La nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) es el depósito de complejos inmunes de IgA en los glomérulos, y se manifiesta como hematuria de progresión lenta, proteinuria y, con frecuencia, enfermedad renal crónica. El diagnóstico se basa en el análisis de la orina y la biopsia renal. Las opciones terapéuticas incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA), corticosteroides y a veces otros inmunosupresores. El pronóstico en general es bueno.
(Véase también Generalidades sobre el síndrome nefrítico).
La nefropatía por IgA es un síndrome nefrítico, una forma de glomerulonefritis crónica caracterizada por el depósito de inmunocomplejos IgA en los glomérulos. Es la forma más común de glomerulonefritis a nivel mundial y es más común en países asiáticos y ciertos países europeos que en países africanos y sudamericanos (1). Ocurre a cualquier edad, con un pico de inicio en la tercera y la cuarta década de vida, y generalmente afecta más a hombres que a mujeres, aunque la prevalencia varía en todo el mundo (2, 3). Un número significativo de personas sanas tienen depósitos renales de IgA, pero no todas las personas con depósitos de IgA desarrollan enfermedad clínica.
La causa es desconocida, pero la evidencia sugiere que puede haber varios mecanismos, entre ellos:
Incremento de la producción de IgA1
Glucosilación defectuosa de la IgA1 que aumenta la unión a las células mesangiales
Disminución de la eliminación de IgA1
Defecto del sistema inmunitario de la mucosa
Hiperproducción de citocinas que estimulan la proliferación celular mesangial
También se han observado casos de agregación familiar, lo que indica que existen factores genéticos al menos en algunos casos.
En un inicio, la función renal es normal, pero puede desarrollarse una enfermedad renal sintomática. Algunos pocos pacientes se presentan con lesión renal aguda o crónica, hipertensión grave o síndrome nefrótico.
Referencias generales
1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38(5):435-442. doi:10.1016/j.semnephrol.2018.05.013
2. Goto K, Imaizumi T, Hamada R, et al. Renal pathology in adult and paediatric population of Japan: review of the Japan renal biopsy registry database from 2007 to 2017. J Nephrol 2023;36(8):2257-2267. doi:10.1007/s40620-023-01687-9
3. Lee M, Suzuki H, Nihei Y, Matsuzaki K, Suzuki Y. Ethnicity and IgA nephropathy: worldwide differences in epidemiology, timing of diagnosis, clinical manifestations, management and prognosis. Clin Kidney J 2023;16(Suppl 2):ii1-ii8. doi:10.1093/ckj/sfad199
Signos y síntomas de la nefropatía por IgA
Las manifestaciones más frecuentes son la hematuria macroscópica persistente o recurrente o la hematuria microscópica asintomática con proteinuria leve. El dolor en el flanco y la febrícula pueden acompañar los episodios agudos. En general, otros síntomas no son evidentes.
La hematuria visible suele comenzar 1 o 2 días después de una enfermedad febril de las mucosas (tracto respiratorio superior, senos paranasales, intestino), por lo que se asemeja a una glomerulonefritis posinfecciosa, excepto por el hecho de que la hematuria aparece más temprano (coincidiendo o inmediatamente después del cuadro febril). Cuando esto ocurre con una enfermedad de las vías aéreas superiores, a veces se denomina hematuria sinfaringítica.
La glomerulonefritis rápidamente progresiva es la manifestación inicial en aproximadamente el 5% de los pacientes (1).
Referencia de los signos y los síntomas
1. Shimizu A, Takei T, Moriyama T, Itabashi M, Uchida K, Nitta K. Clinical and pathological studies of IgA nephropathy presenting as a rapidly progressive form of glomerulonephritis. Intern Med 2013;52(22):2489-2494. doi:10.2169/internalmedicine.52.0420
Diagnóstico de la nefropatía por IgA
Análisis de orina
Biopsia renal
El diagnóstico queda sugerido por cualquiera de los siguientes elementos:
Hematuria grosera, en especial dentro de los 2 días de una enfermedad febril de las mucosas o con dolor en el flanco
Hallazgos incidentales detectados en un análisis de orina
En ocasiones, glomerulonefritis rápidamente progresiva
Cuando las manifestaciones son moderadas o graves, el diagnóstico se confirma con una biopsia.
El análisis de orina muestra hematuria microscópica, por lo general con eritrocitos dismórficos y en ocasiones cilindros hemáticos. Es típica una proteinuria leve (< 1 g/día), y puede aparecer sin hematuria; aproximadamente el 10% desarrolla síndrome nefrótico (1). La concentración de creatinina en suero suele ser normal.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
La biopsia renal muestra el depósito granular de IgA y complemento (C3) en la tinción por inmunofluorescencia, en un mesangio expandido con focos de lesiones segmentadas proliferativas o con necrosis. Es importante notar que los depósitos de IgA en el mesangio son inespecíficos y aparecen en muchas otras enfermedades, entre ellas la vasculitis por inmunoglobulina A, la cirrosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca, la psoriasis, la infección por VIH, el cáncer pulmonar y varios trastornos reumáticos sistémicos.
El depósito de IgA en el glomérulo es una de las características principales de la vasculitis por inmunoglobulina A y puede ser indistinguible de la nefropatía por IgA en las muestras de biopsia, lo que ha llevado a proponer que la vasculitis por inmunoglobulina A podría ser una forma sistémica de la nefropatía por IgA. Sin embargo, la vasculitis por inmunoglobulina A es clínicamente distinta de la nefropatía por IgA y, por lo general, se manifiesta con hematuria, una erupción purpúrica, artralgias y dolor abdominal.
No suelen ser necesarios otros estudios inmunológicos en el suero. Las concentraciones de complemento suelen ser normales. La concentración de IgA en el plasma puede estar elevada, y hay presentes complejos circulantes de IgA-fibronectina; sin embargo, estos hallazgos no son útiles para el diagnóstico.
Referencia del diagnóstico
1. Kim JK, Kim JH, Lee SC, et al. Clinical features and outcomes of IgA nephropathy with nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):427-436. doi:10.2215/CJN.04820511
Tratamiento de la nefropatía por IgA
En general, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA) para pacientes con hipertensión, creatinina sérica > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L) o macroalbuninuria (proteinuria > 300 mg/día) y en los que se desee alcanzar una proteinuria < 500 mg/día
Para pacientes en riesgo de progresión rápida de la enfermedad, se indica un antagonista dual de los receptores de endotelina y angiotensina (p. ej., sparsentan)
Se puede agregar un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) para la proteinuria persistente a pesar de la inhibición de la angiotensina
Corticosteroides para la enfermedad progresiva, incluyendo el aumento de la proteinuria, especialmente dentro del rango nefrótico (≥ ≥3 g/día), y el aumento de la concentración sérica de creatinina
Corticosteroides y ciclofosfamida para la lesión proliferativa o la glomerulonefritis rápidamente progresiva
Trasplante en la enfermedad avanzada
Los pacientes que son normotensos y tienen función renal intacta (creatinina sérica < 1,2 mg/dL [106,08 micromol/L]) y proteinuria leve (< 0,5 g/día) en general no se tratan más allá de la inhibición de la angiotensina (con un inhibidor de la ECA o BRA) y un inhibidor de SGLT2. Los pacientes con enfermedad renal más grave o con proteinuria y hematuria más graves suelen recibir corticosteroides, que idealmente deben iniciarse antes de que se desarrolle una enfermedad renal significativa.
Inhibición de la angiotensina en la nefropatía por IgA
Los inhibidores de la ECA o los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) se usan a partir de la premisa de que reducen la tensión arterial, la proteinuria y la fibrosis glomerular. Los pacientes con el genotipo DD del gen de la ECA pueden tener un riesgo mayor de progresión de la enfermedad, pero también es más probable que respondan a los inhibidores de la ECA o a los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) . Para los pacientes con hipertensión, los inhibidores de la ECA o los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) cluso para la enfermedad renal crónica relativamente leve.
Antagonistas duales de los receptores de endotelina
Sparsentan, un antagonista doble del receptor de endotelina, se usa para el manejo de la proteinuria en pacientes con nefropatía por IgA que tienen riesgo elevado de progresión rápida de la enfermedad (definida como una relación de proteína a creatinina en orina ≥ 1,5). No debe usarse como tratamiento inicial, sino que es el medicamento de elección cuando falla un inhibidor de la ECA o un ARA. El inhibidor de la ECA o el ARA debe suspenderse antes de iniciar un antagonista doble del receptor de endotelina (1).
Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa
En pacientes con proteinuria secundaria a nefropatía por IgA que no ha mejorado con inhibidores de la ECA o bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) también puede usarse un Inhibidor de SGLT2. En un análisis de subgrupos preespecificados de pacientes con nefropatía por IgA, los inhibidores de SGLT2 (que mejoran los resultados en pacientes con proteinuria debido a nefropatía diabética) redujeron el riesgo de progresión de enfermedad renal crónica (2).
Corticosteroides e inmunosupresores en la nefropatía por IgA
En los pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad (es decir, proteinuria ≥ 1 g/día, una tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] de 20 a 120 mL/min por 1,73 m2 después de al menos 3 meses de terapia de apoyo), se ha demostrado que los corticosteroides disminuyen la velocidad de progresión a insuficiencia renal (3). Los regímenes de corticosteroides en dosis más altas se asocian con eventos adversos más graves (p. ej., infección que requiere hospitalización).
No hay consenso entre los expertos con respecto al régimen óptimo de corticoesteroides que no sea de al menos 6 meses de duración (4).
Dado el riesgo de efectos adversos, los corticosteroides posiblemente deban reservarse para pacientes con alguno de los siguientes factores:
Proteinuria persistente o en aumento (> 1 g/día), especialmente si está en el rango nefrótico a pesar de la terapia máxima con inhibidores de la ECA o BRA
Aumento de la concentración de creatinina en suero
Las combinaciones de corticosteroides y ciclofosfamida intravenosos más prednisona oral se usan para los cuadros graves, como la nefropatía proliferativa o semilunar (de progresión rápida). Los estudios sobre el micofenolato mofetilo no son concluyentes; no se lo debe usar como terapia de primera línea. Sin embargo, ninguno de estos fármacos previene la recurrencia en pacientes con trasplantes. El tratamiento inmunosupresor también debe evitarse en pacientes con enfermedad renal fibrótica avanzada, que no es reversible.
Otros tratamientos
Aunque otras estrategias han tratado de reducir la hiperproducción de IgA e inhibir la proliferación mesangial, los datos que apoyan cualquiera de estos hechos son limitados o nulos, y ninguno puede ser recomendado como tratamiento sistemático. Estas intervenciones incluyen la eliminación de gluten, productos lácteos, huevos y carne de la dieta; amigdalectomía; e inmunoglobulina IV durante 3 meses seguida de inmunoglobulina intramuscular durante 6 meses. Todos teóricamente reducen la producción de IgA. La heparina, el dipiridamol y las estatinas son sólo algunos ejemplos de inhibidores de las células mesangiales in vitro.
Para los pacientes que progresan a insuficiencia renal, se prefiere el trasplante renal a la diálisis debido a la mayor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. La condición se repite en aproximadamente el 30% de los receptores de injertos (5).
Referencias del tratamiento
1. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, et al: Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet 402(10417):2077-2090, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)02302-4
2. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, et al: A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 100(1):215-224, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033
3. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al: Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: The TESTING randomized clinical trial. JAMA 327(19):1888-1898, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.5368
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 100(4S):S1-S276, 2021. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
5. Jäger C, Stampf S, Molyneux K, et al: Recurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation: Experience from the Swiss transplant cohort study. BMC Nephrol 23(1):178, 2022. doi: 10.1186/s12882-022-02802-x
Pronóstico de la nefropatía por IgA
La nefropatía por IgA tiene un curso heterogéneo pero suele progresar lentamente; puede desarrollarse enfermedad renal crónica. Los pacientes que no son hipertensos al momento de la presentación pueden desarrollar hipertensión. La progresión a insuficiencia renal es variable y se produce en el 5 al 60% de los pacientes después de 10 años (1). Cuando se diagnostica la nefropatía por IgA en la niñez, el pronóstico suele ser bueno. Sin embargo, la hematuria persistente invariablemente lleva a hipertensión, proteinuria y enfermedad renal crónica. Los factores de riesgo para el deterioro progresivo de la función renal son los siguientes:
Proteinuria > 1 g/día
Nivel sérico de creatinina elevado
Hipertensión no controlada
Hematuria microscópica persistente
Cambios fibróticos extensos en el glomérulo o en el intersticio
Semilunas en la biopsia
Referencia del pronóstico
1. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, et al. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy [published correction appears in JAMA Intern Med. 2019 Jul 1;179(7):1007. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.2030]. JAMA Intern Med 2019;179(7):942-952. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0600
Conceptos clave
La nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) es la causa más frecuente de glomerulonefritis en todo el mundo y es común entre adultos jóvenes de países asiáticos y europeos.
Considerar este diagnóstico en pacientes con signos de glomerulonefritis no explicables, especialmente si se presentan dentro de los 2 días de una enfermedad febril de las mucosas o con dolor en el flanco.
Tratar a los pacientes que tienen creatinina > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L) o proteinuria > 300 mg/día con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA), y posteriormente con un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) o un antagonista doble de los receptores de endotelina y angiotensina (para pacientes en riesgo de progresión rápida de la enfermedad) si persiste la proteinuria.
Los corticoesteroides deben reservarse para pacientes con empeoramiento de la función renal o proteinuria (> 1 g/día) a pesar del tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueante de los receptores de angiotensina II más un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2, o un antagonista dual del receptor de angiotensina-endotelina.
Tratar a los pacientes con lesión proliferativa o glomerulonefritis rápidamente progresiva con corticosteroides y ciclofosfamida.
