La miastenia grave se caracteriza por debilidad muscular episódica y fatigabilidad fácil causada por la destrucción de los receptores de acetilcolina mediada por autoanticuerpos y células. Es más frecuente entre las mujeres jóvenes y los hombres mayores, pero puede aparecer en hombres y mujeres a cualquier edad. Los síntomas se pierden con la actividad muscular y disminuyen con el reposo. El diagnóstico se realiza mediante la medición de los niveles de anticuerpos séricos del receptor de acetilcolina (AChR), la electromiografía y pruebas en la cabecera del paciente (prueba de la bolsa de hielo, prueba de reposo). El tratamiento incluye los agentes anticolinesterásicos, los inmunosupresores, la plasmaféresis, la inmunoglobulina IV y, posiblemente, la timectomía.
La miastenia grave se desarrolla principalmente en mujeres de 20 a 40 años y en hombres de 50 a 80 años, pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la infancia (1).
La miastenia grave es el resultado de un ataque autoinmunitario contra los receptores de acetilcolina postsinápticos, que interrumpe la transmisión neuromuscular. El desencadenante para la producción de anticuerpos es desconocido, pero el trastorno se asocia con alteraciones del timo, hipertiroidismo autoinmunitario y otros trastornos autoinmunitarios (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia perniciosa).
El papel del timo en la miastenia es poco claro, pero el 65% de los pacientes tiene hiperplasia tímica y el 10% presenta un timoma (2). Alrededor del 50% de los timomas son malignos.
Los factores desencadenantes para la miastenia grave incluyen
Infección
Cirugía
Ciertos fármacos (p. ej., aminoglucósidos, quinina, sulfato de magnesio, procainamida, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors])
Anticuerpos anormales
La mayoría de los pacientes con miastenia grave desarrollan anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AChR); estos anticuerpos se unen a los AChR en la membrana postsináptica en la unión neuromuscular y alteran la transmisión neuromuscular. Alrededor del 85% de los pacientes con miastenia grave generalizada tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AChR) (3); del 30 al 60% de estos pacientes sin anticuerpos contra AChR (y del 5 al 8% de todos los pacientes con miastenia) tienen anticuerpos contra el receptor tirosina cinasa específico del músculo (MuSK, muscle-specific receptor tyrosine kinase), una enzima de la membrana de superficie que ayuda a las moléculas de AChR a agregarse durante el desarrollo de la unión neuromuscular (3).
Los pacientes con anticuerpos anti-MuSK tienen menos probabilidades de presentar hiperplasia tímica o timoma, pueden responder menos a los fármacos anticolinesterásicos, pueden requerir inmunoterapia temprana más agresiva que los pacientes con anticuerpos anti-AChR, y es más probable que se presenten con debilidad bulbar en lugar de ocular.
Formas poco frecuentes
La miastenia grave ocular afecta sólo a los músculos extraoculares. Representa alrededor de 15% de los casos.
La miastenia congénita es un raro trastorno autosómico recesivo que comienza en la infancia. No está mediada por el sistema inmunitario y es el resultado de anomalías presinápticas o postsinápticas, incluyendo las siguientes:
Reducción de la resíntesis de acetilcolina debido a la deficiencia de colina acetiltransferasa
Deficiencia de acetilcolinesterasa en la placa terminal
Alteraciones estructurales en el receptor postsináptico
La oftalmoplejía es común en pacientes con miastenia congénita.
La miastenia neonatal afecta aproximadamente 10-15% de los hijos de mujeres con miastenia grave (4). Se debe a los anticuerpos IgG que atraviesan progresivamente la placenta. Produce debilidad muscular generalizada, que resuelve en días a semanas, a medida que disminuyen los títulos de anticuerpos. Por lo tanto, el tratamiento suele ser sintomático.
Referencias generales
1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systematic review of population based epidemiological studies in myasthenia gravis. JAMA Neurol. 18:10:46, 2010. doi: 10.1186/1471-2377-10-46
2. Estévez DAG, Fernández JP. Myasthenia gravis. Update on diagnosis and therapy. Med Clin (Barc). 161 (3):119–127, 2023. doi: 10.1016/j.medcli.2023.04.006 .
3. Punga AR, Maddison P, Heckmann JM, Guptill JT, Evoli A. Epidemiology, diagnostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022;21(2):176-188. doi:10.1016/S1474-4422(21)00297-0
4. Lindroos JLV, Bjørk MH, Gilhus NE. Transient Neonatal Myasthenia Gravis as a Common Complication of a Rare Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2024;13(4):1136. Published 2024 Feb 17. doi:10.3390/jcm13041136
Síntomas y signos de la miastenia grave
Los síntomas más comunes de la miastenia grave son:
Ptosis
Diplopía
Debilidad muscular después del uso del músculo afectado
La debilidad se resuelve cuando los músculos afectados están en reposo, pero se repite cuando se utilizan nuevamente. La debilidad secundaria debida a miastenia disminuye a temperaturas más frías.
Los pacientes a menudo consultan con síntomas oculares que luego se generalizan; el 50% de los pacientes con miastenia ocular desarrollarán síntomas en miembros o bulbares. Los músculos oculares se ven afectados al principio en el 40% de los pacientes, con el tiempo en el 85%, y son los únicos músculos afectados en el 15% (1). Cuando la miastenia generalizada se desarrolla tras síntomas oculares, ocurre dentro del primer año en aproximadamente el 80% de los pacientes, y dentro de los 3 años en aproximadamente el 90%.
La fuerza de prensión manual puede alternar entre débil y normal. Los músculos cervicales pueden volverse débiles. La debilidad proximal de los miembros es frecuente. Algunos pacientes se presentan con síntomas bulbares (p. ej., alteración de la voz, regurgitación nasal, asfixia, disfagia). La sensibilidad y los reflejos osteotendinosos son normales. Las manifestaciones fluctúan en intensidad en minutos a horas y a días.
Aparece una crisis miasténica, una cuadriparesia generalizada grave o una debilidad muscular respiratoria potencialmente fatal en alrededor del 15 al 20% de los pacientes al menos una vez en la vida (2). Muchas veces se debe a una infección sobreagregada que reactiva el sistema inmunitario. Una vez que comienza la insuficiencia respiratoria, la falla respiratoria puede aparecer rápidamente.
La crisis colinérgica es la debilidad muscular que puede resultar cuando la dosis de agentes anticolinesterásicos (p. ej., neostigmina, piridostigmina) es demasiado alta. Una crisis leve puede ser difícil de diferenciar del empeoramiento de la miastenia. Por lo general, la crisis colinérgica grave puede diferenciarse porque, a diferencia de la miastenia grave, produce fasciculaciones musculares, un aumento del lagrimeo y de la salivación, taquicardia y diarrea.
Referencias de los signos y síntomas
1. Kerty E, Elsais A, Argov Z, et al. EFNS/ENS [European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society]. Guidelines for the treatment of ocular myasthenia. Eur J Neurol. 21 (5):687–693, 2014. doi: 10.1111/ene.12359
2. Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ. 345:e8497, 2012. doi: 10.1136/bmj.e8497
Diagnóstico de la miastenia grave
Evaluación clínica
Pruebas en la cabecera del paciente (prueba de la bolsa de hielo, prueba de reposo)
Pruebas de anticuerpos séricos (anticuerpos AChR, anticuerpos MuSK, anticuerpos LRP4, ensayo basado en células)
Electromiografía, o ambos
El diagnóstico de la miastenia grave es sugerido por los signos y los síntomas y es confirmado por las pruebas.
Pruebas junto a la cama del paciente
Dado que la debilidad debida a la miastenia disminuye en la temperatura más fría, los pacientes con ptosis pueden ser evaluados mediante la prueba de la bolsa de hielo. Para esta prueba, una bolsa de hielo se aplica a los ojos cerrados de un paciente durante 2 minutos, luego se retira. Un resultado positivo es la resolución completa o parcial de la ptosis. La sensibilidad puede ser de alrededor del 80% (1). La prueba de bolsa de hielo por lo general no funciona si los pacientes tienen oftalmoparesia.
Los pacientes con oftalmoparesia pueden ser evaluados mediante la prueba del reposo. Para esta prueba, se les indica a los pacientes que se recuesten en silencio en una habitación oscura durante 5 minutos con los ojos cerrados. Si la oftalmoparesia resuelve después de este descanso, el resultado es positivo.
La prueba con una anticolinesterasa de acción corta (edrofonio) era una prueba tradicional, pero ya no se realiza de rutina; el edrofonio ya no está disponible en los Estados Unidos.
Determinación de anticuerpos y electromiografía
Incluso cuando una prueba junto a la cama del paciente es inequívocamente positiva, se requieren uno o ambos de los siguientes para confirmar el diagnóstico:
Niveles séricos de anticuerpos
Electromiografía (EMG)
Los anticuerpos contra el AChR están presentes en 80 a 90% de los pacientes con miastenia generalizada, pero sólo en el 50% con la forma ocular. Las concentraciones de anticuerpos no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Entre el 30 y el 60% de los pacientes sin anticuerpos contra el AChR dan positivo en las pruebas de anticuerpos anti-MuSK (1).
La EMG con estímulos repetitivos lentos (2 a 3 Hz) muestra una disminución > 10% en la amplitud de la respuesta del potencial de acción muscular compuesto en el 60% de los pacientes, y el rendimiento es mayor en los músculos clínicamente afectados (2). El EMG de fibra única puede detectar una transmisión neuromuscular anormal en > 95% de los casos (3). Estos hallazgos no son específicos de la miastenia, sino que también pueden observarse en otras patologías de la unión neuromuscular, la enfermedad de la neurona motora y en músculos afectados por un proceso neurogénico.
Pruebas adicionales
Una vez diagnosticada la miastenia, debe realizarse una TC o una RM de tórax para descartar una hiperplasia tímica y un timoma.
Otras pruebas deben llevarse a cabo para evaluar la presencia de trastornos autoinmunitarios asociados con frecuencia a la miastenia grave (p. ej., anemia perniciosa, hipertiroidismo autoinmunitario, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico).
Los pacientes en crisis miasténica deben ser evaluados para buscar un desencadenante infeccioso.
Las pruebas de función pulmonar en la cabecera del paciente (p. ej., capacidad vital forzada) ayudan a detectar una insuficiencia respiratoria inminente.
Referencias del diagnóstico
1. Golnik KC, Pena R, Lee AG, Eggenberger ER. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology. 106 (7):1282–1286. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00709-5
2. Oh SJ, Kim DE, Kuruoglu R, et al. Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 15 (6):720–724, 1992. doi: 10.1002/mus.880150616
3. Padua L, Caliandro P, Di Iasi G, et al.Reliability of SFEMG [single-fibre electromyography] in the diagnosis of myasthenia gravis} in diagnosing myasthenia gravis: sensitivity and specificity calculated on 100 prospective cases. Clin Neurophysiol. 125 (6):1270–1273, 2014. doi: 10.1016/j.clinph.2013.11.005.
Tratamiento de la miastenia grave
Agentes anticolinesterásicos para aliviar los síntomas
Inmunosupresores (p. ej., glucocorticoides)
Inmunoglobulina IV [IVIG] o plasmaféresis para las exacerbaciones agudas (incluida la crisis miasténica)
A veces timectomía
Tratamiento de sostén
En los pacientes que tienen miastenia congénita, los agentes anticolinesterásicos y los tratamientos inmunomoduladores no son beneficiosos y deben evitarse. Los pacientes con insuficiencia respiratoria requieren intubación y ventilación mecánica.
Tratamiento sintomático
Los agentes anticolinesterásicos son el fundamento del tratamiento sintomático pero no alteran el proceso patológico subyacente. Más aún, pocas veces alivian todos los síntomas, y la miastenia puede volverse refractaria a estos fármacos.
La piridostigmina se administra por vía oral, con dosis ajustada según los síntomas. Cuando es necesario el tratamiento parenteral (p. ej., debido a una disfagia), puede administrarse neostigmina en su lugar. Los agentes anticolinesterásicos pueden causar cólicos abdominales y diarrea, que se tratan con atropina oral o propantelina.
Los pacientes que inicialmente responden bien al tratamiento y luego se deterioran requieren asistencia respiratoria, ya que pueden presentar una crisis colinérgica, y los fármacos anticolinesterásicos deben suspenderse durante varios días.
Tratamiento inmunomodulador
Los agentes inmunosupresores (p. ej., glucocorticoides, azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimús) interrumpen la reacción autoinmunitaria y retardan la evolución de la enfermedad, pero no alivian rápidamente los síntomas. Por lo tanto, los pacientes con crisis miasténica requieren tratamiento con IVIG o plasmaféresis. Después de comenzar la administración de 400 mg/kg de IVIG 1 vez al día durante 5 días, el 70% de los pacientes mejora en 1 a 2 semanas (1). Los efectos pueden durar 1 a 2 meses. La plasmaféresis (realizada durante 7 a 14 días) puede tener efectos similares.
Los glucocorticoides son necesarios como tratamiento de mantenimiento para muchos pacientes, pero tienen poco efecto inmediato en las crisis miasténicas. Más de la mitad de los pacientes empeora de forma aguda después de comenzar con dosis altas de glucocorticoides. Al inicio, se administran 10 mg de prednisona por vía oral 1 vez al día; la dosis se aumenta de a 10 mg semanales hasta 60 mg, que luego se administran durante unos 2 meses, y luego se reducen lentamente. La mejoría puede tardar varios meses; luego, la dosis debe reducirse hasta el mínimo necesario para controlar los síntomas.
La azatioprina, de 2,5 a 3,5 mg/kg por vía oral una vez al día, puede ser tan eficaz como los glucocorticoides, aunque es posible que no se observe un beneficio significativo durante muchos meses. La ciclosporina, de 2 a 2,5 mg/kg por vía oral dos veces al día, puede permitir reducir la dosis de prednisona. Estos fármacos requieren las precauciones habituales.
Las terapias dirigidas al receptor Fc neonatal, así como al complemento, se han expandido rápidamente en el tratamiento de la miastenia grave. Varios medicamentos están aprobados para el tratamiento de la miastenia generalizada, incluidos efgartigimod (anticuerpos anti-AChR positivos), rozanolixizumab (anticuerpos anti-AChR o anti-MuSK positivos), nipocalimab (anticuerpos anti-AChR o anti-MuSK positivos), eculizumab (anticuerpos anti-AChR positivos), ravulizumab (anticuerpos anti-AChR positivos) y zilucoplan (anticuerpos anti-AChR positivos). Los inhibidores del complemento requieren vacunación antimeningocócica antes de iniciar el tratamiento, o antibióticos profilácticos si el tratamiento se inicia de manera urgente. Rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 en linfocitos, se usa fuera de indicación en el tratamiento de la miastenia generalizada (2).
La timectomía puede estar indicada en pacientes menores de 65 años con miastenia generalizada (3, 4) y debe realizarse en todos los pacientes con timoma. Tras la timectomía, se produce remisión o disminución de la dosis de mantenimiento requerida en el 80% de los pacientes.
La plasmaféresis o la IVIG (el tratamiento habitual para la crisis miasténica) también puede ser útil si los pacientes no responden a los fármacos antes de la timectomía.
Referencias del tratamiento
1. Barth D, Nouri MN, Ng E, et al. Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology. 76 (23):2017–2023, 2011. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821e5505
2. Ndegwa S, Mierzwinski-Urban M. Emerging Drugs for Generalized Myasthenia Gravis: CADTH Horizon Scan [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2022 Feb.
3. Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P. Practice advisory: Thymectomy for myasthenia gravis (practice parameter update): Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 94 (16):705–709, 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009294
4. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med. 375 (6):511–522, 2016.
Conceptos clave
Considerar la miastenia grave en los pacientes con ptosis, diplopía y debilidad muscular después del uso del músculo afectado.
Para confirmar el diagnóstico, medir los niveles séricos de anticuerpos AChR (generalmente presentes en la miastenia grave), hacer la electromiografía (EMG), o ambos.
Después de que se confirme el diagnóstico, evaluar para la hiperplasia del timo, los timomas, el hipertiroidismo, y los trastornos autoinmunitarios, que comúnmente acompañan a la miastenia grave.
Para la mayoría de los pacientes, utilizar fármacos anticolinesterásicos para aliviar los síntomas y el tratamiento inmunomodulador para frenar la progresión de la enfermedad y ayudar a disminuir los síntomas; no utilizar estos tratamientos en pacientes con miastenia congénita.
Si los pacientes tienen una crisis miasténica, se debe indicar tratamiento con IVIG o plasmaféresis.
Si los pacientes se deterioran súbitamente después de responder bien al tratamiento, aplicar soporte respiratorio y suspender los agentes anticolinesterásicos durante varios días porque pueden experimentar crisis colinérgicas.
