El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno genético en el que aparecen tumores (en general, hamartomas) en múltiples órganos. El diagnóstico requiere criterios clínicos específicos y estudios de diagnóstico por imágenes del órgano afectado. El tratamiento generalmente es sintomático, y se añaden inhibidores de mTOR (sirolimús o everolimús) para ciertas manifestaciones de la enfermedad. Debe controlarse con regularidad a los pacientes para detectar complicaciones.
El complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés) es un síndrome neurocutáneo que se estima que ocurre en 1 de cada 6.000 a 10.000 nacidos vivos (1). Aproximadamente el 85% de los casos involucra mutaciones en el gen TSC1 (9q34), que controla la producción de hamartina, o en el gen TSC2 (16p13.3), que controla la producción de tuberina. En un tercio de todos los casos, el TSC se hereda de manera autosómica dominante (es decir, si alguno de los progenitores presenta el trastorno, los hijos corren un riesgo del 50% de padecerlo) (2). Sin embargo, dos tercios de los casos se deben a mutaciones de novo.
La tuberina y la hamartina forman un complejo que se sabe que inhibe la vía de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), que es un regulador central del crecimiento y la proliferación celular (3). La pérdida de función en el gen TSC1 o TSC2 conduce a la activación constitutiva de mTOR, lo que resulta en crecimiento, diferenciación y migración celular anormales, así como defectos en la síntesis de proteínas y lípidos (4). Finalmente, esta cascada de eventos resulta en la formación de tumores benignos (hamartomas) en múltiples órganos a diferentes edades (5):
Encéfalo
Corazón
Ojos
Riñones
Pulmones
Piel
Los tubérculos del sistema nervioso central interrumpen los circuitos neuronales, y producen retraso en el desarrollo y deterioro cognitivo y pueden causar convulsiones, incluidos los espasmos infantiles. A veces los tubérculos crecen y obstruyen el flujo del líquido cefalorraquídeo desde los ventrículos laterales, lo que provoca hidrocefalia unilateral. A veces, los tubérculos sufren transformación maligna en gliomas, particularmente astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA).
Se pueden desarrollar rabdomiomas cardíacos antes del nacimiento, que a veces causan insuficiencia cardíaca en los recién nacidos. Estos rabdomiomas suelen desaparecer con el tiempo y por lo general no causan síntomas en la niñez o en la edad adulta.
Se pueden desarrollar tumores renales (angiolipomas) en los adultos, y la enfermedad poliquística del riñón pueden desarrollarse a cualquier edad. La enfermedad renal puede causar hipertensión.
Se pueden desarrollar lesiones pulmonares, como las linfangioleiomiomatosis, sobre todo en las adolescentes.
Referencias generales
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Signos y síntomas del complejo de esclerosis tuberosa
Las manifestaciones varían mucho en gravedad. Por lo general se presentan lesiones cutáneas.
Los lactantes con lesiones del sistema nervioso central pueden presentar un tipo de convulsión denominado espasmos de la lactancia. Los niños afectados también pueden tener otros tipos de convulsiones, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, trastornos de aprendizaje o problemas conductuales.
Los parches acrómicos en la retina, así como los hamartomas retinianos, son comunes.
Son frecuentes las picaduras de esmalte en los dientes permanentes.
Los hallazgos cutáneos son:
Inicialmente pálidas, máculas en forma de hoja de fresno: Presentes en > 90% de los pacientes y se desarrollan durante la lactancia o la primera infancia (1)
Lesiones cutáneas "en confeti o papel picado": áreas de la piel que contienen muchas máculas hipopigmentadas diminutas, son menos comunes que las máculas en hoja de fresno.
Angiofibromas de la cara (adenoma sebáceo): se desarrollan durante etapas más tardías de la infancia
Placas cefálicas fibrosas en el cuero cabelludo, cabeza, cara y cuello: en aproximadamente el 30% de los pacientes (2).
Manchas de shagreen (chagrén) congénitas (lesiones elevadas con una textura similar a la piel de naranja, generalmente en la espalda)
Nódulos subcutáneos
Manchas café con leche
Fibromas subungueales y periungueales (tumores de Koenen): pueden aparecer en cualquier momento durante la infancia o en etapas tempranas de la adultez
Las máculas en hoja de fresno son áreas despigmentadas que son muy comunes en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa. Las máculas tienen entre 1 y 3 cm de largo y se observan mejor con la lámpara de Wood.
Las máculas en hoja de fresno son áreas despigmentadas que son muy comunes en pacientes con complejo de esclerosis tube
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Publicado por M Markman y R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Los tumores de Koenen son los fibromas subungueales y periungueal (pápulas rojizas de color carne que surgen de un pliegue ungueal) en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa.
Los tumores de Koenen son los fibromas subungueales y periungueal (pápulas rojizas de color carne que surgen de un pli
© Springer Science+Business Media
Las máculas en hoja de fresno son áreas despigmentadas que son muy comunes en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa. Las máculas tienen entre 1 y 3 cm de largo y se observan mejor con la lámpara de Wood.
Las máculas en hoja de fresno son áreas despigmentadas que son muy comunes en pacientes con complejo de esclerosis tube
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Publicado por M Markman y R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto muestra angiofibromas (adenoma sebáceo) en la cara de un paciente con complejo de esclerosis tuberosa.
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Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Los tumores de Koenen son los fibromas subungueales y periungueal (pápulas rojizas de color carne que surgen de un pliegue ungueal) en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa.
Los tumores de Koenen son los fibromas subungueales y periungueal (pápulas rojizas de color carne que surgen de un pli
© Springer Science+Business Media
Referencia de los signos y los síntomas
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Diagnóstico del complejo de esclerosis tuberosa
Criterios clínicos
Identificación de las lesiones cutáneas
Estudios por imagen de los órganos afectados
Evaluación genética molecular
El International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group definió los criterios mayores y menores para realizar un diagnóstico definitivo o posible de complejo de esclerosis tuberosa (1) (véase tabla ).
Un diagnóstico definitivo de complejo de esclerosis tuberosa con estos criterios requiere alguno de los siguientes:
Identificación de una variante TSC1 o TSC2 patógena (o probablemente patógena) mediante pruebas genéticas moleculares
Dos características mayores o 1 característica mayor con 2 características menores
Un diagnóstico posible de complejo de esclerosis tuberosa con estos criterios requiere los siguientes elementos:
1 característica mayor o ≥ 2 características menores
Criterios diagnósticos internacionales del Complejo de Esclerosis Tuberosa
Criterio | Comentarios |
|---|---|
Características mayores* | |
Máculas hipomelanóticas (máculas en hoja de fresno o lesiones "en confeti o papel picado"). | ≥ 3, al menos 5 mm de diámetro |
Angiofibromas (adenoma sebáceo) o placa cefálica fibrosa | ≥ 3 angiofibromas o ≥ 1 placa cefálica fibrosa |
Fibromas subungueales/periungueales | ≥ 2 |
Parches de piel de zapa (chagrén) | — |
Múltiples hamartomas retinianos | — |
Múltiples túberes corticales y/o líneas de migración radial | — |
Nódulos subependimarios | ≥ 2 |
— | |
Rabdomioma cardíaco | — |
— | |
Angiomiolipomas† | ≥ 2 |
Características menores* | |
Lesiones cutáneas en forma de "papel picado" | Áreas de hipopigmentación punteada, típicamente en las extremidades |
Picaduras del esmalte dental | ≥ 3 |
Fibromas intraorales | ≥ 2 |
Parche acrómico de la retina | — |
Quistes renales múltiples | — |
Hamartomas no renales | — |
Lesiones escleróticas óseas | — |
*Un diagnóstico definitivo de complejo de esclerosis tuberosa equiere alguno de los siguientes:
Un diagnóstico posible de complejo de esclerosis tuberosa requiere los siguientes elementos:
| |
† Una combinación de las 2 características clínicas principales, linfangioleiomiomatosis y angiomiolipomas, sin otras características no cumple los criterios para un diagnóstico definitivo. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
Se realiza un examen físico para detectar lesiones cutáneas típicas. Se debe realizar un examen retiniano mediante oftalmoscopia para verificar manchas acrómicas retinianas y hamartomas.
El complejo de esclerosis tuberosa se puede sospechar cuando la ecografía fetal detecta rabdomiomas cardíacos o cuando se producen los espasmos infantiles.
Las manifestaciones cardíacas o craneales pueden ser visibles en la ecografía prenatal de rutina. Se requiere RM o ecografía de los órganos afectados para confirmar el diagnóstico. Se necesita un EEG basal (en vigilia y sueño) para excluir espasmos del lactante y se puede identificar hipsarritmia interictal.
Se dispone de pruebas genéticas específicas (p. ej., análisis de secuencia, análisis de deleción/duplicación dirigido a los genes TSC1 y TSC2) (2).
Referencias del diagnóstico
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa
Tratamiento sintomático
Sirolimús o everolimús para ciertas características de la enfermedad
El tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa es tanto sintomático como específico:
Para las convulsiones: anticonvulsivos (especialmente vigabatrina para los espasmos infantiles) o algunas veces cirugía de la epilepsia
Para las lesiones de piel: dermoabrasión o técnicas láser, sirolimús tópico
Para problemas neuroconductuales: técnicas de intervención conductual o fármacos
Para hipertensión causada por problemas renales: antihipertensivos o cirugía para resecar tumores en crecimiento
Para retrasos del desarrolo: escolaridad especial o terapia ocupacional
Para túberes del SNC, convulsiones refractarias y angiomiolipomas renales: inhibidores de mTOR (everolimús o sirolimús).
Los inhibidores de mTOR como el sirolimús por vía oral y su derivado, el everolimús, pueden usarse para prevenir y tratar los astrocitomas subependimarios de células gigantes y otras manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa, como las convulsiones parciales asociadas al complejo de esclerosis tuberosa, los angiofibromas faciales asociados al complejo de esclerosis tuberosa, los angiomiolipomas renales y la linfangioleiomiomatosis pulmonar (1). El sirolimús tópico puede ser útil para los angiofibromas faciales (2). En la actualidad se realizan estudios que usan estos medicamentos para las complicaciones mencionadas del complejo de esclerosis tuberosa y otras. El efecto adverso principal de estos medicamentos es la estomatitis (3).
Está indicado asesoramiento genético en adolescentes y adultos en edad fértil.
Pruebas de cribado en busca de complicaciones
Todos los pacientes deben ser evaluados de manera regular para detectar complicaciones de esclerosis tuberosa complejo de forma temprana. En general, se realiza una de las siguientes intervenciones:
RM de la cabeza para comprobar si hay complicaciones intracraneales por lo menos cada 3 años (p. ej., astrocitomas subependimarios de células gigantes [SEGA])
Ecografía renal o RM del abdomen para detectar tumores renales cada 3 años en niños en edad escolar y cada 1 a 2 años durante toda la vida en adultos afectados
En mujeres ≥ 18 años, detección sistemática de disnea durante el ejercicio y disnea de reposo anualmente y TC de alta resolución cada 5 a 10 años para detectar linfangioleiomiomatosis
Pruebas neuropsicológicas periódicamente y pruebas de cribado conductuales en los niños para ayudar a planificar el apoyo en la escuela y las intervenciones conductuales
Ecocardiografía al menos cada 3 años en niños y adolescentes asintomáticos con rabdomiomas cardíacos (la monitorización debe continuarse hasta que los rabdomiomas cardíacos hayan remitido)
La monitorización clínica también es importante y a veces exige pruebas más frecuentes. El desarrollo de dolores de cabeza, pérdida de habilidades o nuevos tipos de convulsiones que pueden ser causados por transformación maligna o crecimiento de túberes del SNC se considera una indicación para neuroimagen.
Referencias del tratamiento
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Pronóstico del complejo de esclerosis tuberosa
El pronóstico del complejo de esclerosis tuberosa depende de la gravedad de los síntomas. Los lactantes con síntomas leves suelen evolucionar bien y vivir vidas largas y productivas; los lactantes con síntomas graves a menudo tienen discapacidades graves.
Independientemente de la gravedad, la mayoría de los niños muestran progreso continuado del desarrollo.
Conceptos clave
El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno genético en el que aparecen tumores (en general, hamartomas) en múltiples órganos a diferentes edades.
Las manifestaciones varían mucho; por lo general se presentan lesiones cutáneas (p. ej., manchas café con leche, placas de chagrén, máculas en hoja de fresno).
Se diagnostica sobre la base de los criterios clínicos, la identificación de las lesiones cutáneas características, estudios de diagnóstico por imágenes de los órganos afectados y pruebas de genética molecular.
Se deben tratar los síntomas y las múltiples complicaciones de manera específica.
Se debe considerar el everolimús o el sirolimús para las convulsiones, los tumores malignos y algunos de los tumores benignos.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable del contenido de estos recursos.
