El síndrome hipereosinofílico es una enfermedad caracterizada por eosinofilia en sangre periférica, con manifestaciones de compromiso o disfunción orgánica directamente relacionada con la eosinofilia sin parasitosis, alergias u otras causas secundarias de eosinofilia. Los síntomas pueden ser innumerables, lo que depende del órgano afectado. El diagnóstico implica descartar otras causas de eosinofilia, y estudios de médula ósea y citogenéticos. El tratamiento puede incluir glucocorticoides y a veces imatinib (u otros inhibidores de la tirosina cinasa), pero depende del subtipo específico del síndrome hipereosinofílico.
Tradicionalmente, el síndrome hipereosinofílico se define como eosinofilia en sangre periférica > 1.500/mcL (> 1,5 × 109/L) que persiste ≥ 6 meses con evidencia de disfunción orgánica. (Véase también Producción y función de los eosinófilos). Una definición alternativa es un recuento de eosinófilos > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) en 2 o más ocasiones con al menos 2 semanas de diferencia.
El síndrome hipereosinofílico se había considerado antiguamente idiopático, pero los estudios moleculares han demostrado que muchos casos son causados por trastornos clonales específicos (1). Una limitación importante de la definición tradicional es que excluye a los pacientes con anomalías conocidas relacionadas con la enfermedad (p. ej., defectos cromosómicos) que no cumplen con umbrales estrictos para el grado o la duración de la eosinofilia. Otra limitación es que algunos pacientes con eosinofilia y lesiones orgánicas que caracterizan al síndrome hipereosinofílico necesitan tratamiento antes de los 6 meses requeridos para confirmar los criterios diagnósticos tradicionales.
La eosinofilia de cualquier etiología puede causar los mismos tipos de daño tisular. Además, algunos pacientes pueden tener recuentos de eosinófilos muy altos sin compromiso tisular, y a la inversa, algunos con daño tisular pueden tener elevaciones menores de eosinófilos, por lo que evaluar el daño tisular siempre es importante.
Síndromes hipereosinofílicos clonales
Hay dos subtipos amplios de síndrome hipereosinofílico clonal (véase tabla ):
Variante mieloprofilerativa
Variante linfoproliferativa
La variante mieloproliferativa se asocia a menudo con una pequeña deleción intersticial en el cromosoma 4 en el sitio CHIC2 que causa el gen de fusión FIP1L1::PDGFRA (que tiene actividad de tirosina cinasa capaz de transformar las células hematopoyéticas). Los pacientes a menudo presentan algunos de los elementos siguientes:
Anemia
Niveles elevados de triptasa sérica
Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12
Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados
Mielofibrosis
Esplenomegalia
Trombocitopenia
A menudo, los pacientes con el subtipo mieloproliferativo tienen fibrosis endomiocárdica y rara vez pueden presentar leucemia mieloide agudo o leucemia linfoblástica aguda. Los pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA suelen ser de sexo masculino y pueden responder al imatinib en dosis bajas (un inhibidor de la tirosina cinasa).
Una pequeña proporción de pacientes con la variante mieloproliferativa del síndrome hipereosinofílico tiene cambios citogenéticos que afectan al receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) y también puede ser sensible a los inhibidores de la tirosina cinasa como el imatinib (2). Otras anomalías citogenéticas incluyen el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) o de la Janus cinasa 2 (PCM1-JAK2). ETV6-ABL1 y varias fusiones FLT3 también son reordenamientos génicos asociados con hipereosinofilia.
Algunos pacientes tienen leucemia eosinófila crónica, en la que las células blásticas aumentan en el examen de la médula ósea, pero no más del 20%.
La variante linfoproliferativa se asocia con una población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante. La PCR (polymerasechain reaction) muestra una reorganización del receptor de células T clonal. Los pacientes presentan con mayor frecuencia:
Angioedema o anomalías cutáneas
Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero)
Hipergammaglobulinemia (especialmente IgE altas)
Los pacientes con la variante linfoproliferativa también responden favorablemente con mayor frecuencia a los glucocorticoides y en ocasiones presentan linfoma de linfocitos T.
Las variantes del síndrome hipereosinofílico incluyen el síndrome de Gleich (angioedema episódico con eosinofilia), síndrome hipereosinofílico familiar mapeado en 5q 31-33 y otros síndromes específicos de órganos. En los síndromes eosinofílicos específicos de órganos, la infiltración eosinofílica se limita a un solo órgano (p. ej., enfermedad gastrointestinal eosinofílica, neumonía eosinofílica crónica) (3).
Puede haber hiperleucocitosis en pacientes con leucemia eosinófila y recuentos muy altos de eosinófilos (p. ej., > 100.000 células/mcL [> 100 × 109/L]). Los eosinófilos pueden formar agregados que ocluyen pequeños vasos sanguíneos, lo que causa isquemia tisular y microinfartos. Las manifestaciones comunes incluyen hipoxia cerebral o pulmonar (p. ej., encefalopatía, disnea o insuficiencia respiratoria) (4). También pueden ocurrir otras manifestaciones trombóticas (p. ej., trombos murales cardíacos).
El síndrome hipereosinofílico idiopático (también denominado hipereosinofilia de significado incierto [HE-US]) es raro, tiene una prevalencia desconocida y la mayoría de las veces afecta a individuos de 20 a 50 años de edad. Sólo algunos pacientes con eosinofilia prolongada presentan la disfunción orgánica que caracteriza al síndrome hipereosinofílico. Si bien puede haber compromiso de cualquier órgano, en general afecta el corazón, los pulmones, la piel y el sistema nervioso. El compromiso cardíaco puede causar morbimortalidad significativa.
Síndromes hipereosinofílicos clonales
Característica | Variante mieloproliferativa | Variante linfoproliferativa |
|---|---|---|
Genética | Reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2, o ETV6-ABL1 | Población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante |
Manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio | Anemia Niveles elevados de triptasa sérica Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12 Fibrosis endomiocárdica Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados Mielofibrosis Esplenomegalia Trombocitopenia | Angioedema Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero) Hipergammaglobulinemia (en especial IgE) Anomalías de la piel |
Mayor riesgo de trastorno futuro | Linfoma de linfocitos T | |
Respuesta a fármacos | Imatinib y otros inhibidores de tirosina cinasa | Glucocorticoides |
Referencias generales
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al. The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2023;98(8):1286-1306. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med. 2002;347:481-487. doi:10.1056/NEJMoa020150
3. Shomali W, Gotlib J . World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97:129-148. doi:10.1002/ajh.26352
4. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Signos y síntomas del síndrome hipereosinofílico
Los síntomas son diversos y dependen del órgano disfuncional (véase tabla ).
Anormalidades en pacientes con síndrome hipereosinofílico
Aparato o sistema | Prevalencia | Manifestaciones |
|---|---|---|
General | ≈ 50% | Anorexia Cansancio Fiebre Mialgias Debilidad Pérdida de peso |
Cardiopulmonar | > 70% | Trombos murales y émbolos Miocardiopatía restrictiva o infiltrativa o insuficiencia mitral o tricuspídea con tos, disnea, insuficiencia cardíaca, arritmias, enfermedad endomiocárdica. Infiltrados pulmonares, derrames pleurales; fibrosis con disnea, tos y broncoespasmo |
Dermatológica | > 50% | Angioedema Dermatografismo Prurito Erupciones (incluidos eccema y urticaria) |
Hematológico | > 50% | Anemia Linfadenopatía Esplenomegalia Fenómenos tromboembólicos Trombocitopenia |
Neurológico | > 50% | Embolias cerebrales con déficits focales Encefalopatía difusa con alteración de la conducta y la función cognitiva, y espasticidad Neuropatía periférica |
Gastrointestinal | > 40% | Cólicos abdominales Diarrea Náuseas |
Inmunitarias | ≈ 40% | Inmunocomplejos circulantes con enfermedad del suero Concentraciones elevadas de inmunoglobulinas (en especial, IgE) |
Diagnóstico del síndrome hipereosinofílico
Exclusión de eosinofilia secundaria
Pruebas para detectar daño de órganos
Examen de la médula ósea con pruebas citogenéticas si no se identifican causas secundarias de eosinofilia
Hay que considerar la evaluación de un síndrome hipereosinofílico en pacientes con eosinofilia periférica > 1.500/mcL (> 1,5 × 109/L) presente en más de una ocasión, sin causa reconocida, en particular cuando hay manifestaciones de lesión orgánica.
La evaluación para daños orgánicos debe incluir pruebas bioquímicas en sangre (que incluyan enzimas hepáticas, creatina cinasa, función renal y troponina); ECG; ecocardiografía; pruebas de función pulmonar; y TC de alta resolución de tórax, abdomen y pelvis. Se realiza un aspirado y biopsia de médula ósea con citometría de flujo, pruebas citogenéticas y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (rtPCR) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para identificar el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA u otros transcritos de fusión comunes y para evaluar la clonalidad del receptor del linfocito T para excluir la variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico y otros posibles estados de inmunodeficiencia o causas sindrómicas de eosinofilia (1).
Referencia del diagnóstico
1. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Tratamiento del síndrome hipereosinofílico
Glucocorticoides para la hipereosinofilia y, a menudo, para el tratamiento continuo de lesiones orgánicas.
Imatinib en pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA u otras fusiones génicas similares.
A veces medicamentos para controlar el recuento de eosinófilos (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa, etopósido, cladribina)
Tratamiento de sostén
Los tratamientos incluyen terapia inmediata, definitivas (dirigidas al trastorno en sí mismo) y de apoyo (1). No se definió un nivel de eosinofilia en el que se produzca el daño de órganos o en el que deba iniciarse el tratamiento, pero la mayoría de los expertos recomiendan comenzar la terapia con un recuento absoluto de eosinófilos de 1.500 a 2.000 eosinófilos/mcL (1,5 a 2 × 109/L).
Tratamiento inmediato
En los pacientes con eosinofilia muy grave, pueden ocurrir complicaciones de la hiperleucocitosis, como disnea o cambios en el estado mental (por lo general en pacientes con leucemia eosinófila). En estos casos, las dosis altas de glucocorticoides (p. ej., que van desde prednisona 1 mg/kg o equivalente, hasta 1 gramo de metilprednisolona) deben iniciarse tan pronto como sea posible. Si el recuento de eosinófilos es más bajo (p. ej., en ≥ un 50%) después de 24 h, puede repetirse la dosis de glucocorticoides en forma diaria; si no, se inicia un tratamiento alternativo (p. ej., hidroxiurea). Una vez que el recuento de eosinófilos comienza a declinar y se encuentra bajo un mejor control, se pueden iniciar fármacos adicionales.
Aunque la leucoféresis puede usarse en el tratamiento inmediato de la hiperleucocitosis en el síndrome hipereosinofílico, la intervención urgente debe priorizar la citorreducción farmacológica en lugar de la leucoféresis debido a la falta de evidencia de mejores resultados (incluyendo la prevención del daño a órganos diana) y a los riesgos potenciales del procedimiento (2).
Es importante considerar la posible infección por Strongyloides antes de la administración de glucocorticoides a dosis altas, ya que los glucocorticoides pueden precipitar una infección diseminada potencialmente letal (síndrome de hiperinfección).
Tratamiento definitivo
Los pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA (o genes de fusión similares que involucran PDGFA o PDGFB) suelen tratarse con imatinib (3) y, sobre todo si se sospecha una lesión cardíaca, también con glucocorticoides. El imatinib iniciado en el momento del diagnóstico puede prevenir el daño de los órganos. La dosis recomendada para la enfermedad en fase crónica es de 100 mg una vez al día por vía oral para pacientes con el reordenamiento FIP1L1::PDGFRA y de 100 a 400 mg una vez al día por vía oral (generalmente 400 mg) para aquellos con el reordenamiento PDGFRB. Si el imatinib es ineficaz o mal tolerado, puede utilizarse otro inhibidor de la tirosina cinasa (p. ej., dasatinib, nilotinib, sorafenib) o emplearse un alotrasplante de células madre hematopoyéticas. Los informes de casos sugieren que el ruxolitinib, un inhibidor de JAK2, puede ser útil en los casos raros que se asocian con la mutación JAK2 (4).
Los pacientes sin el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA, aunque sean asintomáticos, suelen recibir una dosis de prednisona de 60 mg (o 1 mg/kg) por vía oral para determinar la respuesta a los glucocorticoides (es decir, la disminución del recuento de eosinófilos). En pacientes con síntomas o daño orgánico, se continúa con predisona en la misma dosis 1 vez al día durante 2 semanas para después reducirla gradualmente. Los pacientes sin síntomas ni lesiones orgánicas son controlados durante no menos de 6 meses para detectar estas complicaciones. Si no es posible reducir gradualmente los glucocorticoides, puede recurrirse a un fármaco ahorrador de glucocorticoides (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa).
El mepolizumab, un anticuerpo monoclonal IgG completamente humanizado que inhibe la unión de IL-5 a su receptor, puede usarse para el tratamiento de la hipereosinofilia idiopática de seis meses de duración o de mayor duración sin causa secundaria no hematológica en pacientes de 12 años o más (5, 6). Reslizumab (anti-IL-5), benralizumab (anti-receptor IL-5) y dupilumab (anti-receptor IL-4) son otros agentes biológicos que están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome hipereosinofílico. Algunos ya están en uso para otros trastornos eosinofílicos como el asma eosinofílica grave (7).
Se están evaluando nuevos inhibidores del FGFR1 en esta población poco frecuente de pacientes con hipereosinofilia (8).
Tratamiento de sostén
Puede requerirse tratamiento farmacológico de apoyo y cirugía en caso de manifestaciones cardíacas (p. ej., miocardiopatía infiltrativa, lesiones valvulares, insuficiencia cardíaca). Las complicaciones trombóticas pueden exigir la administración de fármacos antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); si hay un trombo mural en el ventrículo izquierdo o si persisten los ataques isquémicos transitorios pese a la medicación con aspirina está indicada la anticoagulación.
Referencias del tratamiento
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1319-1325. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Gwinner W, Menne J, Lonnemann G, Bahlmann F, Koch KM, Haller H. Life-threatening complications of extracorporeal treatment in patients with severe eosinophilia. Int J Artif Organs. 2005;28(12):1224-1227. doi:10.1177/039139880502801205
3. Cortes J, Ault P, Koller C, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101:4714-4716. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
4. Klion AD. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
5. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:1397-1405. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
6. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-1228. doi:10.1056/NEJMoa070812
7. Papaioannou O, Sampsonas F, Tsiri P, et al. Biologic Agents in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(4):543. doi:10.3390/ph18040543
8. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(5):946-968. doi:10.1002/ajh.27287
Pronóstico del síndrome hipereosinofílico
La muerte suele deberse a una disfunción orgánica, sobre todo cardíaca. El grado y la duración de la eosinofilia no predicen el compromiso cardíaco. El pronóstico varía según la respuesta al tratamiento. La respuesta al imatinib mejora el pronóstico en pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1::PDGFRA y otros genes de fusión que responden.
Conceptos clave
El síndrome hipereosinofílico es eosinofilia en sangre periférica (> 1500/mcL [> 1,5 × 109/L]) no causada por causas secundarias parasitarias, alérgicas o de otro tipo de eosinofilia, que ha persistido ≥ 6 meses y causó lesiones o disfunciones orgánicas.
El síndrome hipereosinofílico parece ser una manifestación de una serie de trastornos hematopoyéticos, algunos de los cuales tienen una causa genética.
Puede haber compromiso de cualquier órgano, pero en general afecta el corazón, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso; la afectación cardíaca puede causar una morbimortalidad importante.
Hacer pruebas para afectación de órganos, que incluyen enzimas hepáticas; concentraciones de creatina cinasa, creatinina y troponina; ECG y ecocardiografía; pruebas de funcionalidad pulmonar y TC de tórax, abdomen y pelvis.
Realizar un examen de médula ósea con pruebas citogenéticas para identificar una causa neoplásica mieloide/linfoide.
Administrar glucocorticoides para la eosinofilia grave y/o las lesiones orgánicas. Los inhibidores de la tirosina cinasa tales como bajas dosis de imatinib pueden ser beneficiosos en subtipos asociados con anormalidades cromosómicas características.
