Los fármacos para el tratamiento antimicótico sistemico incluyen los siguientes ( ver Algunos fármacos para las micosis sistémicas):
Anfotericina B (y sus formulaciones lipídicas)
Varios derivados azólicos (fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol)
Las equinocandinas son la anidulafungina, la caspofungina y la micafungina.
Flucitosina
La anfotericina B, un medicamento eficaz pero relativamente tóxico, es desde hace tiempo el pilar del tratamiento de las micosis invasoras y graves. No obstante, en la actualidad se cuenta con nuevos triazoles y equinocandinas menos tóxicos y potentes que se recomiendan como terapia de primera elección para muchas micosis invasoras. Estos fármacos modificaron significativamente el abordaje terapéutico antimicótico y a veces incluso permiten tratar las micosis crónicas por vía oral.
(Véase también Generalidades sobre las micosis).
Anfotericina B
La anfotericina B es considerada la principal terapia antimicótica para las micosis invasoras graves, pero en la actualidad se cuenta con otros antimicóticos (p. ej., fluconazol, voriconazol, posaconazol, equinocandinas), que constituyen la terapia de primera elección en muchas de estas infecciones. Aunque la anfotericina B no tiene buena penetración en el líquido cefalorraquídeo, es aún eficaz para ciertas micosis, como la meningitis criptocócica.
En las micosis crónicas, suele iniciarse la terapia con anfotericina B desoxicolato en dosis ≥ 0,3 mg/kg por vía intravenosa 1 vez al día, que se incrementa según tolerancia hasta la dosis buscada (entre 0,4 y 1,0 mg/kg; en general, no > 50 mg/día); muchos pacientes toleran la dosis que se desea administrar desde el primer día.
En presencia de micosis agudas peligrosas para la vida, puede administrarse anfotericina B desoxicolato entre 0,6 y 1,0 mg/kg por vía intravenosa 1 vez al día.
Fórmulas
Hay 2 fórmulas de anfotericina:
Desoxicolato (estándar)
Lipídica
La fórmula convencional, el desoxicolato de anfotericina B, debe administrarse en dextrosa al 5% porque las sales pueden precipitar el fármaco. Suele administrarse en 2 a 3 horas, aunque pueden indicarse infusiones más rápidas durante 20 a 60 minutos en pacientes seleccionados. No obstante, las infusiones más rápidas no suelen ofrecer beneficiosos. Muchos pacientes presentan escalofríos, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, cefalea y a veces hipotensión arterial durante la infusión y varias horas después de ella. Este fármaco también puede causar tromboflebitis química cuando se administra a través de venas periféricas; puede ser preferible un catéter venoso central. Suele indicarse pretratamiento con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides; si estos fármacos no son eficaces, a menudo se agregan 25 a 50 mg de hidrocortisona o 25 mg de difenhidramina a la infusión o se indican a través de un bolo intravenoso separado. Luego, suele poder reducirse la dosis de hidrocortisona, para suspenderla más adelante, durante los tratamientos prolongados. Los escalofríos intensos y la rigidez pueden disminuirse o prevenirse con 50 a 75 mg de meperidina por vía intravenosa.
Varios vehículos lipídicos reducen la toxicidad de la anfotericina B (en particular, nefrotoxicidad y síntomas relacionados con la infusión). Hay 2 preparados:
Complejo lipídico de anfotericina B
Anfotericina B liposómica
Las fórmulas lipídicas se prefieren sobre la anfotericina B convencional porque causan menos síntomas relacionados con la infusión y menos nefrotoxicidad.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la anfotericina B son
Nefrotoxicidad (más frecuente)
Hipopotasemia
Hipomagnesemia
Supresión de la médula ósea
El compromiso renal es el principal riesgo del tratamiento con anfotericina B. Es importante controlar las concentraciones séricas de creatinina y el nitrógeno ureico en sangre antes del tratamiento y a intervalos regulares durante la terapia: varias veces a la semana durante las primeras 2 o 3 semanas, luego 1 a 4 veces al mes, según se considere necesario de acuerdo con la evaluación clínica. La anfotericina B tiene la característica única entre los antibióticos nefrotóxicos de no ser eliminada significativamente por vía renal y no acumularse si la insuficiencia renal empeora. No obstante, las dosis deben disminuirse o debe usarse una formulación con lípidos si la creatininemia aumenta a > 2,0 a 2,5 mg/dL (> 177 a 221 micromoles/L) o el nitrógeno ureico en sangre se eleva > 50 mg/dL (> 18 millimoles/L). La nefrotoxicidad aguda puede reducirse con hidratación intravenosa intensiva mediante la administración de al menos 1 L de solución fisiológica antes de la infusión de anfotericina B. El compromiso leve a moderado de la función renal inducido por la anfotericina B se resuelve gradualmente una vez finalizado el tratamiento. La lesión permanente se observa principalmente tras el tratamiento prolongado; después de la administración de > 4 g de dosis total, alrededor del 75% de los pacientes persenta una insuficiencia renal persistente.
Con frecuencia, la anfotericina B también inhibe la función de la médula ósea, lo que se manifiesta principalmente con anemia. La hepatotoxicidad u otros efectos no deseados son infrecuentes.
Azoles antimicóticos
Los azoles bloquean la síntesis del ergosterol, un componente importante de la membrana de las células micóticas. Estos fármacos pueden administrarse por vía oral para tratar micosis crónicas. El primer fármaco por vía oral de esta clase, el ketoconazol, se sustituyó por otros derivados triazoles menos tóxicos y más eficaces, como fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol.
Todos los azoles pueden interactuar con otros fármacos, aunque estas reacciones son menos frecuentes con el fluconazol. Las interacciones medicamentosas mencionadas a continuación no pretenden ser un listado completo; los médicos deben consultar referencias específicas de la interacción farmacológica antes de utilizar medicamentos antimicóticos azoles.
Perlas y errores
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Fluconazol
Este fármaco hidrosoluble se absorbe casi completamente después de una dosis por vía oral. El fluconazol se excreta principalmente por la orina; su vida media es > 24 horas, lo que permite su administración 1 vez al día. Su penetración en el líquido cefalorraquídeo es elevada (≥ 70% de las concentraciones séricas) y resultó útil en particular para el tratamiento de las meningitis criptocócicas y por coccidios. También se considera uno de los fármacos de primera elección para el tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos.
Las dosis oscilan entre 200 y 400 mg por vía oral 1 vez al día hasta 800 mg 1 vez al día en algunos pacientes graves y en los infectados por Candida glabrata u otras especies de Candida (no C. albicans o C. krusei); en estos individuos, se administraron dosis diarias de ≥ 1.000 mg, con niveles de toxicidad aceptables.
Los efectos adversos más frecuentes con fluconazol son malestar gastrointestinal y exantema. La toxicidad más grave es inusual, aunque se informaron las siguientes reacciones: necrosis hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, alopecia y, cuando se consumen por largos períodos durante el primer trimestre del embarazo, malformaciones fetales congénitas.
Las interacciones farmacológicas son menos frecuentes con fluconazol que con otros azoles. No obstante, a veces el fluconazol aumenta las concentraciones séricas de los bloqueantes de canales de calcio, ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimús, anticoagulantes orales dicumarínicos, sulfonilureas (p. ej., tolbutamida) y zidovudina. La rifampicina puede disminuir las concentraciones sanguíneas de fluconazol.
Isavuconazol
Isavuconazol es un triazol de amplio espectro para el tratamiento de aspergilosis y mucormicosis. Está disponible como una formulación intravenosa y como una cápsula oral. No se requiere monitorización del nivel del fármaco.
Los efectos adversos del isavuconazol incluyen malestar gastrointestinal y hepatitis; el intervalo QT puede disminuir.
Las interacciones farmacológicas ocurren con muchos fármacos.
Itraconazol
El itraconazol se incorporó como tratamiento estándar de la esporotricosis linfocutánea y de la histoplasmosis, la blastomicosis y la paracoccidioidomicosis leve o moderada. También puede ser eficaz para el tratamiento de la aspergilosis invasora leve, algunos casos de coccidioidomicosis y ciertos tipos de cromoblastomicosis. A pesar de la baja penetración en el sistema nervioso central, el itraconazol puede usarse para tratar algunos tipos de meningitis micóticas, aunque no se considera de elección. Dada su elevada liposolubilidad y unión a proteínas, las concentraciones sanguíneas de itraconazol tienden a permanecer bajas, pero las concentraciones tisulares típicas son elevadas. Los niveles del fármaco son casi nulos en la orina y el líquido cefalorraquídeo. El uso del itraconazol ha disminuido a medida que aumentó el uso del voriconazol y el posaconazol.
Los efectos adversos del itraconazol observados con dosis de hasta 400 mg/día son sobre todo gastrointestinales, aunque se informaron algunos casos de disfunción eréctil en hombres. Las dosis más elevadas pueden causar hipopotasemia, hipertensión arterial y edema. Otros efectos adversos informados incluyen exantema alérgico, hepatitis y alucinaciones. Un recuadro de advertencia de la U.S. Food and Drug Administration de los Estados Unidos en relación con la insuficiencia cardíaca, en particular con una dosis diaria total de 400 mg.
Las interacciones farmacológicas y alimentarias pueden ser significativas. Cuando se usa una formulación en cápsulas, las bebidas ácidas (p. ej., cola, zumos de fruta ácidos) o algunos alimentos (en especial los que contienen alto contenido de grasas) mejoran la absorción gastrointestinal de itraconazol. Sin embargo, la absorción puede reducirse si el itraconazol se combina con fármacos que disminuyen la acidez gástrica, tanto los que se venden bajo receta como los de venta libre. Varios medicamentos, como rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína y carbamazepina, pueden disminuir las concentraciones séricas de itraconazol. A su vez el itraconazol inhibe la degradación metabólica de otros fármacos, con incremento de sus concentraciones sanguíneas y potencial generación de consecuencias graves. Pueden aparecer arritmias cardíacas graves, incluso fatales, si se administra itraconazol junto con cisaprida (no disponible en los Estados Unidos) o con algunos antihistamínicos (p. ej., terfenadina, astemizol, tal vez loratadina). Se informaron casos de rabdomiólisis asociada con elevaciones de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina o estatinas inducidas por el itraconazol. Las concentraciones sanguíneas de algunos medicamentos (p. ej., digoxina, tacrolimús, anticoagulantes orales, sulfonilureas) pueden elevarse cuando se administran junto con itraconazol.
Una nueva formulación de itraconazol (SUBA-itraconazol, por la SUper Biodisponibilidad) ha mejorado su biodisponibilidad sin la necesidad de un ambiente ácido en el estómago. SUBA-itraconazol se toma con alimentos y está aprobado para histoplasmosis, blastomicosis y aspergilosis. Su dosificación es diferente de otras formas de itraconazol ( ver Algunos fármacos para las micosis sistémicas).
Posaconazol
El posaconazol triazol está disponible en forma de suspensión oral, de tabletas y de fórmula IV. El fármaco es muy activo contra levaduras y mohos y es eficaz para el tratamiento de varias infecciones oportunistas por mohos, como por hongos dematiáceos (de pared oscura) (p. ej., especies de Cladophialophora). Es eficaz contra muchas de las especies que causan mucormicosis. El posaconazol también puede utilizarse como profilaxis antimicótica en los pacientes neutropénicos con varios cánceres y en receptores de trasplantes de médula ósea.
Al igual que otros triazoles, los efectos adversos del posaconazol son la prolongación del intervalo QT y la hepatitis.
Se produce interación farmacológica con muchos medicamentos, entre ellos rifabutina, rifampicina, estatinas, varios inmunosupresores, y barbitúricos.
Voriconazol
Este triazol de amplio espectro se encuentra disponible en forma de tabletas y en una formulación intravenosa. Se considera el tratamiento de elección para las infecciones por Aspergillus (aspergilosis) tanto en huéspedes inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. El voriconazol también puede indicarse para el tratamiento de las infecciones por Scedosporium apiospermum y Fusarium. Asimismo, el fármaco es eficaz en la esofagitis candidiásica y las candidiasis invasivas, aunque no se lo considera un tratamiento de primera línea; es activo contra un espectro más amplio de especies de Candida en comparación con el fluconazol.
Los efectos adversos que deben controlarse son la hepatotoxicidad, los trastornos visuales (comunes), las alucinaciones y las reacciones cutáneas. El voriconazol puede prolongar el intervalo QT.
Las interacciones farmacológicas son numerosas, sobre todo con algunos inmunosupresores administrados después del trasplante de órganos.
Equinocandinas
Las equinocandinas son lipopéptidos hidrosolubles que inhiben a la glucano sintetasa. Solo están disponibles en una formulación intravenosa. Su mecanismo de acción es exclusivo entre los fármacos antimicóticos, dado que actúa sobre la pared de la célula micótica, lo que hace a esta clase farmacológica interesante por la falta de resistencia cruzada con otros fármacos y porque su blanco sólo se encuentra en las células micóticas y no en las de los mamíferos. Las concentraciones de fármaco en la orina y el líquido cefalorraquídeo no son significativas.
Las equinocandinas disponibles en los Estados Unidos son la anidulafungina, la caspofungina y la micafungina. Hay poca evidencia que sugiera que un fármaco es mejor que otro, pero la anidulafungina parece interactuar con menos fármacos que los otros dos.
Estos medicamentos son potentes fungicidas frente a la mayoría de las especies de Candida de importancia clínica (véase tratamiento de la candidasis invasora) pero se consideran fungistáticos contra Aspergillus.
Los efectos adversos de las equinocandinas incluyen hepatitis y exantema.
Flucitosina
La flucitosina, un análogo de los ácidos nucleicos, es hidrosoluble y se absorbe adecuadamente tras la administración por vía oral. La resistencia preexistente o nueva es habitual, de manera que casi siempre se indica con otro antimicótico, en general anfotericina B. La flucitosina con anfotericina B se administra principalmente para el tratamiento de la criptococosis, pero también es útil en algunos casos de candidiasis generalizada (incluso en la endocarditis), otras infecciones por levaduras y en aspergilosis invasoras graves. La flucitosina asociada con los azoles antimicóticos puede ser beneficiosa para el tratamiento de la meningitis por criptococos y algunas otras micosis.
La dosis habitual (entre 12,5 y 37,5 mg/kg por vía oral 4 veces al día) produce concentraciones elevadas del fármaco en el suero, la orina y el líquido cefalorraquídeo.
Los efectos adversos principales de la flucitosina son la inhibición de la médula ósea (trombocitopenia y leucopenia), la hepatotoxicidad y la enterocolitis, pero la magnitud de la inhibición de la médula ósea es proporcional a las concentraciones séricas.
Dado que la flucitosina se elimina sobre todo por vía renal, las concentraciones sanguíneas aumentan si se produce una nefropatía mientras se usa de anfotericina B, en particular cuando se administran dosis > 0,4 mg/kg/día. Las concentraciones séricas de flucitosina deben controlarse y la dosis debe ajustarse para mantener niveles sanguíneos entre 40 y 90 mcg/mL. También deben solicitarse un hemograma completo y pruebas de la función renal y hepática 2 veces a la semana. Si no es posible medir las concentraciones, el tratamiento debe iniciarse con 25 mg/kg 4 veces al día, y la dosis debe reducirse si la función renal se deteriora.
