El hipopituitarismo generalizado produce síndromes de deficiencia endocrinológica secundarios a una pérdida parcial o total de la función del lóbulo anterior de la hipófisis. Las manifestaciones clínicas pueden variar de acuerdo con las deficiencias hormonales específicas. El diagnóstico se realiza con estudios de diagnóstico por la imagen y medición de las concentraciones de las hormonas hipofisarias en un período basal y después de varios estímulos provocadores. El tratamiento depende de la causa, pero en general consiste en la extirpación de los tumores y la administración de las hormonas deficientes.
La estructura y la función de la hipófisis y las relaciones entre esta y el hipotálamo se analizan en las Generalidades sobre el sistema endocrino.
El hipopituitarismo se divide en
Primario: causado por trastornos que afectan a la glándula hipófisis
Secundario: causado por trastornos del hipotálamo
Las diferentes causas de hipopituitarismo primario y secundario se enumeran en la tabla Causas de hipopituitarismo.
Signos y síntomas del hipopituitarismo generalizado
Los signos y los síntomas dependen de la causa subyacente y de las hormonas hipofisarias específicas deficientes o ausentes. El establecimiento de la enfermedad suele ser insidioso y el paciente puede no advertirlo, aunque en ocasiones el comienzo es súbito o catastrófico.
Con mayor frecuencia, la primera hormona deficiente es la hormona de crecimiento (GH), a la que siguen las gonadotropinas y, por último, la hormona tiroideoestimulante (TSH) y la ACTH. La deficiencia de vasopresina (que causa la deficiencia de arginina vasopressina) es poco frecuente en los trastornos hipofisarios primarios, pero es más común en pacientes con lesiones del tallo hipofisario y el hipotálamo. La función de todas las glándulas sobre las que actúan estas hormonas deficientes disminuye (panhipopituitarismo).
La deficiencia de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en los niños retrasa la pubertad. Las mujeres premenopáusicas desarrollan amenorrea, disminución de la libido, regresión de las características sexuales secundarias y esterilidad. Los hombres desarrollan disfunción eréctil, atrofia testicular, reducción de la libido, regresión de las características sexuales secundarias y disminución de la espermatogénesis, con consecuente esterilidad.
La deficiencia de GH puede contribuir a la disminución de la energía, la composición corporal anormal y el desarrollo de dislipidemia, pero suele ser asintomática y clínicamente indetectable en adultos. Los efectos de la deficiencia de GH en niños se comentarán en otro apartado.
La deficiencia de TSH produce hipotiroidismo, con síntomas como edema de los tejidos blandos de la cara, voz ronca, bradicardia e intolerancia al frío.
La deficiencia de ACTH produce hiposuprarrenalismo, que a su vez ocasiona cansancio, hipotensión e intolerancia al estrés y la infección. La deficiencia de ACTH no ocasiona la hipopigmentación característica de la insuficiencia suprarrenal primaria. La deficiencia de ACTH no produce hiponatremia ni hipercalemia, como ocurre en la insuficiencia suprarrenal primaria porque la vía renina-angiotensina-aldosterona permanece intacta.
Las lesiones hipotalámicas, que pueden provocar hipopituitarismo, también pueden afectar a los centros que controlan el apetito, con desarrollo de un síndrome semejante a la anorexia nerviosa, o a veces pueden producir hiperfagia con obesidad mórbida.
El síndrome de Sheehan, que afecta a puérperas, es una necrosis hipofisaria secundaria a hipovolemia y shock que se produce en el período posparto inmediato. Después del parto, la paciente no puede comenzar a amamantar al bebé y puede experimentar cansancio y pérdida del vello pubiano y axilar.
El infarto hipofisario es un complejo de síntomas causado por el infarto hemorrágico de una glandula hipofisaria normal o, con mayor frecuencia, de un tumor hipofisario. Los síntomas agudos incluyen cefalea intensa, rigidez cervical, fiebre, defectos del campo visual y parálisis del nervio oculomotor. El edema resultante puede comprimir el hipotálamo y generar somnolencia o coma. Diversos grados de hipopituitarismo pueden desarrollarse súbitamente, y el paciente puede experimentar un colapso vascular debido a la deficiencia de ACTH y cortisol. El líquido cefalorraquídeo suele contener sangre, y la RM documenta una hemorragia.
Diagnóstico del hipopituitarismo generalizado
RM o TC
Niveles de hormonas hipofisarias: TSH, prolactina, LH, FSH,
Niveles de hormonas de los órganos diana: niveles de tiroxina libre (T4), testosterona (en hombres) o estradiol (en mujeres), y cortisol más pruebas de provocación del eje hipotálamoo-suprarrenal
En ocasiones, otras pruebas de provocación
Las características clínicas suelen ser inespecíficas, y el diagnóstico debe confirmarse antes de indicar una terapia de reposición hormonal de por vida. La disfunción hipofisaria debe distinguirse de la anorexia nerviosa, la hepatopatía crónica, la distrofia miotónica, la enfermedad autoinmunitaria poliglandular y enfermedades de las otras glándulas endocrinas (véase tabla Diferenciación entre el hipopituitarismo generalizado y otras enfermedades). El cuadro clínico puede resultar confuso, en particular cuando se compromete la función de varias hormonas en forma simultánea. Debe buscarse evidencia de anomalías estructurales hipofisarias y de deficiencias hormonales con estudios de diagnóstico por la imagen y pruebas de laboratorio.
Estudios de diagnóstico por imágenes
Se debe realizar una TC o RM de alta resolución, con agentes de contraste si se considera necesario (para excluir trastornos estructurales, como adenomas hipofisarios). La tomografía por emisión de positrones (PET) es una herramienta de investigación que se utiliza en unos pocos centros especializados y rara vez está indicada en la práctica clínica. Cuando no se cuenta con equipos neurorradiológicos modernos, una radiografía simple de silla turca en proyección lateral cone-down puede identificar macroadenomas hipofisarios de > 10 mm de diámetro. La angiografía cerebral sólo está indicada cuando las demás pruebas de diagnóstico por la imagen sugieren alteraciones vasculares periselares o aneurismas.
Pruebas de laboratorio
La evaluación inicial debe incluir la búsqueda de deficiencias de TSH y ACTH, porque ambos trastornos pueden poner en peligro la vida del paciente. La búsqueda de deficiencias de otras hormonas se describe en otro apartado. Rara vez se realizan pruebas dinámicas o provocadoras de la función hipofisaria, excepto en la evaluación de la insuficiencia suprarrenal con la prueba corta de estimulación con ACTH y con pruebas para diagnosticar la deficiencia de GH. No se dispone de los fármacos utilizados en muchas pruebas, como hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de hormona de crecimiento, hormona liberadora de corticotropina y hormona liberadora de gonadotropinas, o se cuenta con un suministro limitado. La prueba de tolerancia a la insulina para investigar la deficiencia suprarrenal y de GH se ha utilizado menos debido a las contraindicaciones, los requisitos de una estrecha supervisión y los reemplazos favorables por otros agentes. Las pruebas utilizadas en el pasado se incluyen aquí como referencia.
Deben medirse las concentraciones de T4 libre y TSH. La TSH suele ser inapropiadamente baja o normal en relación con los bajos niveles de T4 circulante. La manifestación más común del hipotiroidismo central es un patrón de concentración normal de TSH con T4 libre baja. En cambio, el aumento de la concentración de TSH con T4 libre baja indica un trastorno primario de la glándula tiroides.
La administración de entre 200 y 500 mcg de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sintética por vía intravenosa durante 15 a 30 segundos puede ayudar a identificar a los pacientes con disfunción hipotalámica y distinguirlos de los que tienen una disfunción hipofisaria, aunque no se pide con frecuencia debido a la falta de disponibilidad en el comercio. Las concentraciones séricas de TSH suelen medirse al inicio del estudio, a los 20 y a los 60 minutos de la inyección. Si la función hipofisaria está indemne, la concentración de TSH debe aumentar > 5 mUI/L, con valores máximos a los 30 minutos de la inyección. La elevación tardía de la concentración sérica de TSH puede deberse a una enfermedad hipotalámica. No obstante, algunos pacientes con enfermedad hipofisaria primaria también experimentan una elevación tardía.
Las concentraciones séricas de ACTH no son útiles para el diagnóstico de la deficiencia de ACTH. De manera similar, los niveles séricos aislados de cortisol no son indicadores fiables de la función del eje ACTH-suprarrenal, aunque una concentración sérica muy baja de cortisol en la mañana (< 3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L] entre las 7:30 y las 9:00 AM) sugiere con intensidad una deficiencia de cortisol Se debe realizar una de varias pruebas de provocación a menos que un nivel matutino > 18 mcg/dL [500 nmol/L] mediante radioinmunoensayos policlonales o un nivel matutino > 15 mcg/dL (415 nmol/L) con anticuerpos monoclonales o una cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem descarten la insuficiencia suprarrenal.
La prueba de estimulación breve con ACTH es una técnica más segura y menos compleja para identificar la deficiencia de cortisol cuando se compara con la prueba de tolerancia a la insulina. La prueba de estimulación breve con ACTH consiste en la administración de 250 mcg de ACTH sintética por vía intravenosa o intramuscular (prueba con dosis convencional) o 1 mcg por vía intravenosa (prueba con dosis baja), para luego medir la concentración sanguínea de cortisol inmediatamente antes y 30 y 60 minutos después de la administración de ACTH sintética. El nivel de cortisol debe aumentar significativamente; un pico < 18 mcg/dL (500 nmol/L) en ensayos policlonales o < 15 mcg/dL (414 nmol/L) con anticuerpos monoclonales o LC-MS/MS es anormal. No obstante, la prueba de estimulación breve con ACTH es anormal sólo en la deficiencia secundaria de cortisol cuando esta prueba se realiza al menos entre 2 y 4 semanas después del establecimiento de la deficiencia, dado que antes de esa fecha las glándulas suprarrenales aún no se han atrofiado y conservan su capacidad de respuesta al ACTH exógeno.
La prueba de tolerancia a la insulina se considera el método más exacto para evaluar la reserva de ACTH (y también de GH), aunque a causa de sus demandas, es probable que se reserve para los pacientes en los cuales el cortisol no aumenta en forma significativa durante la prueba corta de estimulación con ACTH (si se requiere confirmación) o cuando debe realizarse la prueba dentro de las primeras 2 a 4 semanas de la posible lesión hipofisaria. La prueba consiste en la administración de 0,1 unidades/kg de peso corporal de insulina regular por vía intravenosa durante 15 a 30 segundos y la toma de muestras de sangre venosa para medir la concentración de GH, cortisol y glucemia en el momento basal (antes de la administración de la insulina) y a los 20, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración. Si la glucemia desciende hasta < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) o se desarrollan síntomas de hipoglucemia, la concentración de cortisol debe aumentar > 7 mcg/dL (> 193 nmol/L) o > 18 mcg/dL (> 500 nmol/L). ADVERTENCIA: Esta prueba es riesgosa en pacientes con panhipopituitarismo grave documentado o diabetes mellitus y en adultos mayores, y está contraindicada en pacientes con enfermedad coronaria o epilepsia. Un profesional de la salud debe estar presente durante la prueba. Por lo general, solo se produce perspiración, taquicardia y nerviosismo. Si el paciente se queja de palpitaciones, pierde la consciencia o tiene una convulsión, la prueba debe suspenderse de inmediato y la presunta hipoglucemia debe tratarse mediante la administración de glucosa por vía intravenosa.
Ni la prueba de estimulación breve con ACTH ni la prueba de tolerancia a la insulina permiten diferenciar la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) de la secundaria (hipopituitarismo) si se piden como único estudio. Las pruebas que permiten esta diferenciación y la evaluación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal se describirán en la sección Enfermedad de Addison.
La prueba con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) se hace para distinguir entre insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria (pituitaria), y terciaria (hipotalámica). Se administr CRH 1 mcg/kg IV mediante inyección rápida. Luego se miden las concentraciones séricas de ACTH y cortisol 15 minutos antes, justo antes de la inyección (basal), y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos de la inyección. Los efectos adversos que pueden observarse son sofocos transitorios, sabor metálico en la boca e hipotensión arterial leve y transitoria. El uso de esta prueba está limitado por el costo y la disponibilidad de CRH. La facilidad de administración de la estimulación breve con ACTH ha reemplazado en gran medida esta prueba.
Las concentraciones de prolactina se miden en forma sistemática. Estos valores suelen aumentar hasta 5 veces respecto de los normales en presencia de un tumor hipofisario grande, incluso aunque no sintetice prolactina. El tumor comprime el tallo hipofisario, lo que evita que la dopamina, que inhibe la producción y la secreción hipofisaria de prolactina, alcance la hipófisis. Los pacientes con este tipo de hiperprolactinemia suelen presentar hipogonadotropismo e hipogonadismo secundario.
La medición de las concentraciones basales de LH y FSH es más útil para evaluar el hipopituitarismo en mujeres posmenopáusicas que no reciben estrógenos exógenos y en las cuales, en condiciones normales, las concentraciones de gonadotropinas circulantes son elevadas (> 30 mUI/mL [> 30 UI/L]). En las mujeres premenopáusicas, los antecedentes menstruales son más importantes que la medición de gonadotropinas para determinar la función hipofisaria. Si bien las concentraciones de gonadotropinas tienden a ser bajas en otros pacientes con panhipopituitarismo, se observa cierta superposición con el rango normal. Los niveles de ambas hormonas deben elevarse en respuesta a la administración de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) sintética en dosis de 100 mcg por vía intravenosa, con picos de LH a los 30 minutos y de FSH a los 40 minutos de la administración de GnRH, aunque con mayor fluctuación en los aumentos normales del nivel de LH y FSH en respuesta a la GnRH. Sin embargo, en pacientes con disfunción hipotálamo-hipofisaria pueden identificarse respuestas normales, disminuidas o ausentes. La administración de GnRH exógena no es útil para distinguir los trastornos hipotalámicos primarios de los trastornos hipofisarios primarios. Rara vez se indican pruebas dinámicas para evaluar el eje gonadal en adultos y estas no sueen ser útiles para distinguir las deficiencias del eje gonadal y la pubertad retrasada en la adolescencia. La GnRH tampoco está disponible en forma amplia en el mercado.
No se recomienda la realización de pruebas de cribado para detectar la deficiencia de GH a menos que se sospeche un daño hipofisario debido a un traumatismo, una cirugía o radioterapia y se contemple el tratamiento con GH en los adultos, salvo que se contemple la implementación de un tratamiento con GH (p. ej., debido a una reducción de la energía y de la calidad de vida de causa desconocida en pacientes con hipopituitarismo que reciben reposición completa de las otras hormonas). La deficiencia de GH se sospecha si hay deficiencia de ≥ 2 hormonas hipofisarias adicionales, pero pueden estar presentes en forma aislada en pacientes tratados por masas hipofisarias. La deficiencia de GH es casi una certeza en pacientes con ≥ 3 deficiencias hipofisarias adicionales y una concentración sérica baja de factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1). Como la concentración de GH varía de acuerdo con el momento del día y con otros factores y es difícil de interpretar, se utilizan las concentraciones de factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1), que reflejan las de GH; los niveles bajos sugieren una deficiencia de GH, pero los niveles normales no la excluyen. Puede ser necesaria una prueba de provocación de la liberación de GH.
Tratamiento del hipopituitarismo generalizado
Reposición hormonal
Tratamiento de la causa (p. ej., tumor)
El tratamiento consiste en la reposición de las hormonas de las glándulas hipofuncionantes, como se verá en los capítulos pertinentes de esta sección y en otras secciones del MANUAL.
El tratamiento de los adultos con deficiencia de GH se inicia con una dosis baja 1 vez al día de GH (0,3 mg por vía subcutánea en las mujeres, 0,2 mg en los hombres y 0,1 mg en los pacientes mayores) y se titula para alcanzar un nivel de IGF-I sérico normal. Los beneficios del tratamiento incluyen un aumento de la energía y la calidad de vida, una mejora del perfil lipídico, una reducción de los factores de riesgo cardiovasculares, un incremento de la masa muscular y una disminución de la masa de grasa corporal. En los hombres con panhipopituitarismo tratados con GH, la mortalidad disminuye hasta alcanzar las tasas de los individuos de la misma edad sin hipopituitarismo. En las mujeres con panhipopituitarismo tratados con GH, la mortalidad disminuye pero no alcanza niveles normales.
En el infarto hipofisario se justifica la indicación de cirugía inmediata si se desarrollan trastornos del campo visual o parálisis oculomotoras en forma súbita o si la somnolencia progresa al coma debido a la compresión del hipotálamo. Aunque el tratamiento con dosis elevadas de corticoides y las medidas de sostén pueden ser suficientes en ciertos casos, en general es necesaria la descompresión tumoral transesfenoidal de urgencia.
En pacientes sometidos a una cirugía o a radioterapia para tratar a un tumor hipofisarios, tras el tratamiento pueden perderse las funciones de otras hormonas hipofisarias. Los pacientes tratados con radioterapia pueden perder la función endocrina en forma lenta a través de los años. En consecuencia, debe evaluarse con frecuencia el estado hormonal posterior al tratamiento, de ser posible a los 3 y los 6 meses y una vez al año a partir del primer año por al menos 10 años y preferentemente hasta 15 años después de la radioterapia. Estas pruebas deben incluir al menos evaluar la función tiroidea y suprarrenal. Los pacientes también pueden presentar dificultades visuales generadas por la fibrosis del quiasma óptico. Deben pedirse estudios de diagnóstico por la imagen de la silla turca y evaluaciones del campo visual al menos cada 2 años durante alrededor de 10 años, en particular si quedó tumor residual.
