La fiebre mediterránea familiar es principalmente un trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre y peritonitis, a veces con pleuritis, eritema similar a la erisipela, artritis y, rara vez, pericarditis. Puede aparecer una amiloidosis, que a veces provoca lesión renal. Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son afectados con mayor frecuencia que otros grupos étnicos. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y las pruebas genéticas. El tratamiento profiláctico con colchicina previene los episodios agudos, así como la amiloidosis, en casi todos los pacientes. Los pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina pueden tratarse con inhibidores de la interleucina-1 (p. ej., anakinra, canakinumab, rilonacept). El pronóstico con tratamiento es excelente.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad de personas que usualmente tienen orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo, predominantemente judíos sefardíes, árabes del norte de África, armenios, turcos, griegos o italianos. La prevalencia de FMF generalmente disminuye con la distancia geográfica creciente desde los países más cercanos a las regiones del Mediterráneo Oriental (p. ej., Turquía) (1). Sin embargo, se han producido casos entre otros grupos (p. ej., personas que tienen ascendencia judía asquenazí, cubana o japonesa), por lo que el diagnóstico no debe ser excluido exclusivamente sobre la base de la ascendencia. En países con poblaciones multiétnicas, la prevalencia de FMF varía según el origen genético ancestral del paciente así como efectos fundadores (p. ej., en Israel, se encuentran tasas más altas entre personas de ascendencia de África del Norte e iraquí que entre aquellas de ascendencia judía asquenazí) (2).
La FMF es el síndrome autoinflamatorio más común (3).
Referencias generales
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Etiología de la fiebre mediterránea familiar
La fiebre mediterránea familiar es causada por:
Mutaciones en el gen MEFV en el brazo corto del cromosoma 16
La FMF se caracteriza por penetrancia incompleta y expresividad altamente variable. Las mutaciones se heredan clásicamente de manera autosómica recesiva (es decir, están presentes mutaciones patogénicas bialélicas) (1). Sin embargo, se han observado síntomas clínicos en pacientes con solo una mutación patogénica identificada (heterocigotos, es decir, forma autosómica dominante con penetrancia parcial). Además, rara vez, los síntomas de la FMF pueden estar presentes en pacientes sin ninguna mutación MEFV patogénica conocida. Por el contrario, se ha descubierto incidentalmente que pacientes asintomáticos portan mutaciones MEFV (patogénicas, no patogénicas o una variante aún no identificada).
Las mutaciones de la fiebre mediterránea familiar producen aumento de función, es decir, confieren actividad nueva o mejorada a una proteína, con un efecto de dosis génica (es decir, más copias del gen anormal transmiten un mayor efecto). El gen MEFV normalmente codifica una proteína llamada pirina (también conocida como marenostrina), que se expresa en los neutrófilos circulantes.
La pirina desempeña un papel en la inmunidad innata. Detecta modificaciones en la actividad de la GTPasa RhoA de molécula pequeña, un interruptor molecular que regula una variedad de vías de transducción de señales, incluida la organización del citoesqueleto. Las toxinas de virulencia de patógenos (como Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, y Vibrio cholera) regulan negativamente la actividad de RhoA y causan un ensamblaje de la pirina junto con otras proteínas en un inflamasoma de pirina, lo que a la larga conduce a la producción de la citocina proinflamatoria interleucina-1 beta (IL-1 beta). Las variantes patogénicas MEFV favorecen el estado activo de la pirina y dan lugar a la rotura de la membrana celular (piroptosis) y a la liberación de citocinas proinflamatorias (2).
Hay evidencias concluyentes que indican que Yersinia pestis, la causa de la peste bubónica, condujo a la selección positiva de las mutaciones MEFV asociadas con la fiebre mediterránea familiar (3). Estas mutaciones pueden haber evolucionado para conferir una ventaja selectiva a ciertas personas expuestas a Y. pestis.
Las alteraciones en el microbioma intestinal se han asociado con interacciones genotípicas y fenotípicas en la FMF (4). En un estudio de casos y controles, se encontró que la microbiota intestinal de los pacientes con FMF tenía un mayor número de bacterias proinflamatorias en comparación con controles sin FMF; la resistencia a colchicina también se asoció con alteraciones específicas de la microbiota.
Referencias de la etiología
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Síntomas y signos de la fiebre mediterránea familiar
Por lo general, la fiebre mediterránea familiar se inicia entre los 5 y 15 años, pero puede presentarse mucho más tarde o mucho antes, aun durante la lactancia.
La manifestación más común es un ataque febril agudo con dolor y síntomas sistémicos asociados (p. ej., dolor abdominal, artritis, erupción cutánea).
Los episodios no muestran ningún patrón regular de recurrencia. Por lo general, persisten de 12 a 72 h pero a veces pueden durar más. La frecuencia varía de 2 episodios/semana a 1 episodio/año (la mayoría de las veces, una vez cada 2-6 semanas). Los factores de estrés físicos y/o emocionales (p. ej., traumatismo físico, infección, menstruación) pueden desencadenar ataques (1). La gravedad y la frecuencia de los ataques no parecen ser influenciadas de manera concluyente por el embarazo (2). Las remisiones espontáneas pueden durar años.
Hasta el 50% de los pacientes experimentan un prodromo característico que anuncia un ataque que puede consistir en disgeusia y alteraciones del estado de ánimo como ansiedad, irritabilidad e inquietud (3). Puede ocurrir fiebre de hasta 40 °C y generalmente se asocia con peritonitis. El dolor abdominal (que suele comenzar en un cuadrante y se propaga a todo el abdomen) afecta a alrededor del 95% de los pacientes y puede variar de gravedad con cada episodio (4). En el momento de máxima intensidad de un episodio, es probable que se observe disminución de los ruidos hidroaéreos, distensión, defensa y dolor a la descompresión, que no pueden ser diferenciados de los causados por perforación de una víscera mediante el examen físico únicamente. En consecuencia, algunos pacientes se someten a una laparotomía urgente antes del establecimiento del diagnóstico correcto. En caso de compromiso pleural, puede producirse disnea debido al dolor pleurítico en el 30% de los pacientes (5).
Otras manifestaciones de la fiebre mediterránea familiar son artritis (en el 75%), que suele comprometer la rodilla, el tobillo y la cadera (4); un exantema/eritema similar a erisipela de la pierna; e hinchazón y dolor escrotal causados por inflamación de la túnica vaginal del testículo. La pericarditis es rara. Las manifestaciones pleurales, sinoviales y cutáneas de fiebre mediterránea familiar varían de frecuencia en diferentes poblaciones (6).
Pese a la gravedad de los síntomas durante los episodios agudos, la mayoría de los pacientes se recuperan rápidamente y permanecen asintomáticos hasta el siguiente episodio.
Trastornos autoinflamatorios de la fiebre periódica
CAPS = síndromes periódicos asociados con criopirina; FMF = fiebre mediterránea familiar; NOMID = enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal; PFAPA = fiebres periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical; TRAPS = síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicaciones de la fiebre mediterránea familiar
La complicación a largo plazo más significativa de la FMF es:
Enfermedad renal crónica provocada por depósito de proteína amiloide en los riñones
La amiloidosis secundaria progresiva (amiloidosis AA) es la complicación principal y más grave de la FMF y contribuye significativamente a la mortalidad. Además de la deposición renal, el amiloide también puede depositarse en el tubo digestivo, el hígado, el bazo, el corazón, los testículos y la tiroides.
La fiebre mediterránea familiar puede causar infertilidad o aborto espontáneo en hasta un tercio de las mujeres no tratadas, porque se forman adherencias peritoneales pélvicas que interfieren con la concepción.
La fiebre mediterránea familiar aumenta el riesgo de otros trastornos inflamatorios, como espondilitis anquilosante, vasculitis asociada a inmunoglobulina A (IgA), poliarteritis nudosa, y enfermedad de Behçet (7).
Referencias de los signos y síntomas
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar
Anamnesis y examen físico
Estudios genéticos
El diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar se basa principalmente en los síntomas clínicos y se apoya en pruebas genéticas, que son particularmente útiles en la evaluación de casos atípicos. Sin embargo, la prueba genética actual no es infalible; algunos pacientes con fiebre mediterránea familiar fenotípicamente inconfundible sólo tienen un solo gen mutado o en ocasiones no hay mutaciones evidentes en el gen MEFV. Alrededor del 10 al 20% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos para la fiebre mediterránea familiar no tienen mutaciones en MEFV, lo que sugieren factores epigenéticos y ambientales que contribuyen a la patogenia de la enfermedad (2). Los criterios de Tel HaShomer (véase la tabla ) son los criterios clínicos utilizados con mayor frecuencia en adultos (1).
Los hallazgos inespecíficos son aumento de los leucocitos con predominio de neutrófilos, eritrosedimentación acelerada, elevación de la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La excreción urinaria de > 0,5 g proteínas/24 h sugiere amiloidosis renal.
Los diagnósticos diferenciales incluyen porfiria intermitente aguda, angioedema hereditaria con crisis abdominales, pancreatitis recurrente y otras fiebres recidivantes hereditarias.
Criterios de Tel HaShomer para el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar*
Criterios mayores |
Crisis† típicas de:
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Crisis abdominales incompletas‡ |
Criterios menores |
Crisis‡ incompletas que involucran el tórax, las articulaciones o ambos |
Dolor en la pierna con el esfuerzo |
Respuesta favorable al tratamiento con colchicina |
*El diagnóstico se basa en ≥ 1 criterio mayor o ≥ 2 criterios menores. |
†Las crisis típicas son recurrentes (al menos 3 episodios del mismo tipo), febriles (temperatura rectal ≥ 38° C) y de corta duración (12-72 horas). |
‡Las crisis incompletas son dolorosas y recurrentes. Se diferencian de los ataques típicos en 1 o 2 características:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Referencias del diagnóstico
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Tratamiento de la fiebre mediterránea familiar
Colchicina diaria
En pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina, inhibidores de la interleucina-1 (IL-1)
Analgesia (p. ej., ibuprofeno)
La colchicina diaria profiláctica debe iniciarse tan pronto como se realice el diagnóstico para prevenir ataques, así como amiloidosis (1). La colchicina causa una mejoría sintomática notable en casi el 95% de los pacientes (2). Con el uso diario de colchicina, el 75% de los pacientes logran remisión casi completa, reduciendo así de manera significativa el riesgo de amiloidosis y lesión renal. Si persisten los ataques o la inflamación subclínica, se debe aumentar la dosis de colchicina. El inicio de la colchicina en el máximo de una crisis no es beneficioso. Los niños requieren ajustar la dosis de colchicina, lo que en condiciones normales se basa en la edad, el peso y la gravedad del fenotipo y el genotipo (3–5). También deben realizarse ajustes de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal. Al iniciar la colchicina, se recomienda un control estrecho durante 3 a 6 meses para evaluar la respuesta clínica, particularmente la frecuencia y la gravedad de los ataques.
La colchicina no se suma al mayor riesgo de infertilidad o aborto espontáneo en las mujeres afectadas; cuando se toma durante el embarazo, no aumenta el riesgo de efectos teratógenos. La falta de respuesta a la colchicina a menudo se debe a la falta de cumplimiento del tratamiento.
Los pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina pueden tratarse con inhibidores de la IL-1: anakinra una vez al día, rilonacept una vez a la semana o canakinumab cada 4 semanas (canakinumab también puede administrarse a demanda [4-6]). Sin embargo, el papel de los inhibidores de la IL-1 en la prevención de la amiloidosis sigue siendo desconocido, y los pacientes que toman inhibidores de la IL deben continuar el tratamiento con colchicina si la toleran.
A veces se necesitan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno) y paracetamol (acetaminofeno) para la analgesia.
Referencias del tratamiento
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FMF: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Conceptos clave
La fiebre mediterránea familiar (FMF) está típicamente causada por una mutación autosómica recesiva en el gen MEFV que codifica la proteína pirina, que ayuda a modular la respuesta inflamatoria en los neutrófilos.
Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son los afectados con mayor frecuencia (pero no en forma exclusiva).
Los pacientes tienen episodios breves de fiebre, dolor abdominal, y a veces otros síntomas como pleuritis, artritis y erupción cutánea.
La amiloidosis renal, que a veces causa enfermedad renal, es la complicación más común, pero la colchicina profiláctica proporciona protección contra la amiloidosis.
El diagnóstico es principalmente clínico; las pruebas genéticas pueden apoyar el diagnóstico.
La colchicina diaria da como resultado una protección significativa contra las crisis en la mayoría de los pacientes, pero los pacientes que son resistentes o intolerantes a la colchicina pueden recibir un inhibidor de la IL-1 (anakinra, rilonacept o canakinumab).
