La glomerulonefritis de progresión rápida es un síndrome nefrítico agudo que se asocia con la formación de medialunas glomerulares microscópicas con progresión a insuficiencia renal en semanas o meses. El diagnóstico se basa en la anamnesis, el análisis de orina, las pruebas serológicas y la biopsia renal. El tratamiento se realiza con corticoides, con o sin ciclofosfamidao rituximab, y a veces, plasmaféresis.
La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), un tipo de síndrome nefrítico, es un diagnóstico anatomopatológico que se acompaña de la formación diseminada de medialunas glomerulares (es decir, > 50% de los glomérulos biopsiados contienen medialunas, que pueden observarse en la biopsia); si no se trata, la GNRP progresa a una enfermedad renal terminal en semanas o meses. Es de relativa infrecuencia, afecta al 10 a 15% de los pacientes con glomerulonefritis y se produce principalmente en pacientes de 20 a 50 años. Los tipos y causas se clasifican según los hallazgos en la microscopia de inmunfluorescencia y las pruebas serológicas (p. ej., anticuerpo anti-MBG, anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo [ANCA], véase tabla Clasificación de la glomerulonefritis de progresión rápida según la microscopia de fluorescencia).
Enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular
La enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular (MBG) es una glomerulonefritis autoinmunitaria que representa hasta el 10% de los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva. Puede aparecer cuando una exposición respiratoria (p. ej., el humo de cigarrillo, una infección de las vías respiratorias superiores.) o algún otro estímulo expone el colágeno de los capilares alveolares, lo que desencadena la formación de anticuerpos anticolágeno. Estos anticuerpos reaccionan en forma cruzada con la MBG, fijan el complemento y desencadenan una respuesta inflamatoria mediada por células en los riñones y, en general, en los pulmones.
El término síndrome de Goopasture se aplica a una combinación de glomerulonefritis con hemorragia alveolar en presencia de anticuerpos anti-MBG. La glomerulonefritis sin hemorragia alveolar en presencia de anticuerpos anti-MBG se llama glomerulonefritis anti-MBG. La tinción inmunofluorescente de las biopsias de tejido renal demuestra depósitos lineales de IgG.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva por complejos inmunes
La glomerulonefritis rápidamente progresiva por inmunocomplejos complica numerosas infecciones y enfermedades reumáticas sistémicas, y también se produce con otras glomerulopatías primarias.
La tinción por inmunofluorescencia muestra depósitos inmunitarios granulares no específicos. Este cuadro representa el 40% de los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva. En general, la patogenia se desconoce.
Glomerulonefritis rápidamente progresivapauciinmunitaria
La glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmunitaria se distingue por la ausencia de complejos inmunitarios o de depósitos de complemento en la tinción inmunofluorescente. Representa hasta el 50% de todos los casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva. Casi todos los pacientes tienen una concentración aumentada de anticuerpos anticitoplasmas de neutrófilos (ANCA, generalmente ANCA-antiproteinasa 3 o ANCA-mieloperoxidasa) y vasculitis sistémica.
Enfermedad por anticuerpos dobles
La enfermedad por anticuerpos dobles ocurre con anticuerpos anti-MBG y ANCA. Es rara.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva idiopática
Los casos idiopáticos son infrecuentes. Incluyen a los pacientes con alguna de las siguientes características:
Complejos inmunitarios pero sin una causa evidente como infección, trastornos reumáticos sistémicos o trastornos glomerulares
Características pauciinmunitarias, pero ausencia de anticuerpos ANCA
Signos y síntomas de la glomerulonefritis rápidamente progresiva
En general, las manifestaciones son insidiosas, con debilidad, fatiga, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, artralgia y dolor abdominal. Algunos pacientes presentan cuadros similares a los de la glomerulonefritis postinfecciosa, con hematuria de aparición abrupta. Aproximadamente el 50% de los pacientes tiene edema y antecedentes de una enfermedad aguda similar a la influenza en las 4 semanas anteriores a la aparición de la insuficiencia renal, por lo general seguida por una oliguria grave. El síndrome nefrótico se presenta en un 10 a 30% de los casos. La hipertensión es poco común y rara vez, grave. Los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MBG pueden tener hemorragia pulmonar, que puede manifestarse con hemoptisis o detectarse solo frente a hallazgos sugestivos de infiltrados alveolares difusos en las imágenes del pulmón (síndrome pulmonar-renal o síndrome hemorrágico alveolar difuso).
Diagnóstico de la glomerulonefritis rápidamente progresiva
Insuficiencia renal progresiva a lo largo de semanas o meses
Sedimento urinario nefrítico
Pruebas serológicas
Niveles de complemento en el suero
Biopsia renal
El diagnóstico se sospecha en presencia de una lesión renal aguda en pacientes con hematuria y hematíes dismórficos o cilindros hemáticos. Las pruebas por realizar son la determinación de creatinina sérica, el análisis de orina, el hemograma completo, las pruebas serológicas y la biopsia renal. En general, el diagnóstico se establece a partir de las pruebas serológicas y la biopsia.
La creatinina sérica casi siempre está elevada.
El análisis de orina muestra que la hematuria está siempre presente, y pueden detectarse cilindros hemáticos. Es frecuente el sedimento "telescópico" (es decir, un sedimento con múltiples elementos, entre ellos, leucocitos, hematíes dismórficos, y cilindros leucocitarios, hemáticos, granulares, céreos y anchos).
En el hemograma completo a menudo se observa anemia, y es común la leucocitosis.
Las pruebas serológicas deben incluir determinaciones de los títulos de anticuerpos anti-MBG (enfermedad por anticuerpos anti-MBG), antiestreptolisina O, anticuerpos anti-DNA o crioglobulinas (glomerulonefritis rápidamente progresiva por inmunocomplejos) y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmunitaria).
Las determinaciones del complemento (C3 y C4 en el suero) pueden ser útiles si se sospecha glomerulonefritis rápidamente progresiva por inmunocomplejos, porque es usual su disminución en la sangre.
La biopsia renal temprana es esencial. La característica común a todos los tipos de glomerulonefritis rápidamente progresiva es la proliferación focal de células epiteliales glomerulares, a veces intercaladas con numerosos neutrófilos que forman una masa celular en medialuna y que llena el espacio de Bowman en > 50% del glomérulo. Por lo general, el ovillo glomerular aparece hipocelular y se colapsa. Puede producirse una necrosis dentro del ovillo o afectar la semiluna, que puede ser la anomalía más prominente. En estos pacientes, deben buscarse evidencias histológicas de vasculitis.
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, y el American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Imagen proporcionada por Agnes Fogo, MD, y el American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (véase www.ajkd.org).
Los hallazgos en la microscopia de inmunofluorescencia difieren en cada tipo:
En la enfermedad por anticuerpos anti-MBG, es más prominente el depósito lineal o en cinta de IgG a lo largo de la MBG, a menudo acompañado de depósito lineal, y a veces granular, de C3.
En la glomerulonefritis rápidamente progresiva por inmunocomplejos, la inmunofluorescencia revela depósitos difusos e irregulares de IgG y C3 en el mesangio.
En la glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmunitaria, no se detectan tinciones inmunológicas ni depósitos. Sin embargo, aparece fibrina dentro de las semilunas, independientemente del patrón de fluorescencia.
En la glomerulonefritis rápidamente progresiva por anticuerpos dobles, se presenta tinción lineal de la MBG.
En la glomerulonefritis rápidamente progresiva idiopática, algunos pacientes presentan inmunocomplejos y otros tienen ausencia de inmunotinción y depósitos.
Tratamiento de la glomerulonefritis rápidamente progresiva
Corticosteroides
Ciclofosfamida
Rituximab
Plasmaféresis
El tratamiento varía de acuerdo con el tipo de enfermedad, aunque ningún régimen se ha estudiado en forma rigurosa. La terapia debe iniciarse en forma temprana, idealmente cuando la creatinina sérica se encuentra por debajo de los 5 mg/dL (442 micromol/L) y antes de que la biopsia muestre compromiso en semiluna de todos los glomérulos, o semilunas con intersticio fibrótico y túbulos atróficos. Incluso los pacientes con compromiso renal y niveles de creatinina más altos deben ser tratados agresivamente si no requieren tratamiento inmediato con terapia de reemplazo renal. El tratamiento se hace menos eficaz a medida que estas características se tornan más prominentes y puede causar daño a algunos pacientes (p. ej., los ancianos o aquellos con infecciones).
En general se administran corticoesteroides y ciclofosfamida o rituximab. Para la GNPR por inmunocomplejos y la pauciinmunitaria, los corticoides (1 g de metilprednisolona IV por día, durante 30 minutos, 3 a 5 días, seguidos por 1 mg/kg de prednisona por vía oral 1 vez al día) pueden reducir la concentración sérica de creatinina o retrasar la diálisis durante > 3 años en el 50% de los pacientes (1, 2).
La ciclofosfamida suele administrarse y puede beneficiar especialmente a los pacientes con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)-positivos; los regímenes por pulsos mensuales pueden causar menos efectos adversos (p. ej., leucopenia, infección) que la terapia oral debido a una menor acumulación de las dosis. Típicamente, se administran en forma continua prednisona y ciclofosfamida junto con plasmaféresis para la enfermedad por anticuerpos anti-MBG (membrana basal glomerular), para reducir al mínimo la formación de nuevos anticuerpos. En general, los pacientes con cuadros idiopáticos se tratan con corticoides y ciclofosfamida, pero son escasos los datos sobre su eficacia.
El rituximab puede administrarse en dosis de 375 mg/m2 IV por semana durante 4 semanas como se utiliza en el ensayo RAVE (título formal: Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis; [2]). Un régimen alternativo es una dosis inicial de 1 g seguida de otra dosis de 1 g 2 semanas más tarde. El rituximab no se ha utilizado para el tratamiento de la enfermedad anti-MBG.
La plasmaféresis (intercambios diarios de 3 a 4 L durante 14 días) se recomienda para la enfermedad por anticuerpos anti-MBG. También puede considerarse la plasmaféresis para la glomerulonefritis rápidamente progresiva por complejos inmunitarios y pauciinmunitaria asociada con ANCA con hemorragia pulmonar o disfunción renal grave en el momento de la presentación (creatinina sérica > 5 a 7 mg/dL [442 a 618,8 micromol/L] o dependencia de diálisis) pero su uso sigue siendo controvertido. Se cree que la plasmaféresis elimina rápidamente los anticuerpos libres, los inmunocomplejos intactos y los mediadores de la inflamación (p. ej., fibrinógeno, complemento). Si bien algunas evidencias sugirieron que la plasmaféresis mejoró los resultados renales a corto plazo, un ensayo clínico aleatorizado posterior no mostró que redujera la incidencia de muerte o enfermedad renal terminal (3).
La terapia inmunosupresora agresiva también puede ser beneficiosa en pacientes que presentan niveles de creatinina más altos. La plasmaféresis combinada con prednisona y ciclofosfamida benefició a pacientes con afectación renal que no requirieron terapia inmediata de reemplazo renal, incluso si los niveles de creatinina estaban elevados por encima de 5 a 7 mg/dL (442 a 618,8 micromol/L: [4]).
El trasplante renal es eficaz en todos los tipos, pero la enfermedad puede reaparecer en el órgano injertado; el riesgo disminuye con el tiempo. En la enfermedad por anticuerpos anti-MBG, los títulos de anticuerpos deben ser indetectables al menos durante 12 meses antes del trasplante. Para los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmune, la actividad de la enfermedad debe mantenerse quiescente durante al menos 6 meses antes del trasplante; no es necesario que los títulos de ANCA sean suprimidos.
Referencias del tratamiento
1. Ponticelli C, Altieri P, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
2. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211-220, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909169
3. Walsh M, Merkel PA, Peh C-A, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):621-631, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1803537
4. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001. doi: 10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
Pronóstico de la glomerulonefritis rápidamente progresiva
La remisión espontánea es rara, y el 80 a 90% de los pacientes no tratados progresa a una enfermedad renal terminal dentro de los 6 meses. El pronóstico mejora con el tratamiento temprano.
Los factores pronósticos favorables incluyen la glomerulonefritis rápidamente progresiva de las siguientes causas:
Enfermedad anti-MBG si se la trata en forma temprana, en especial antes de que aparezca oliguria y cuando la concentración de creatinina es < 7 mg/dL (618,8 micromol/L)
Los factores pronósticos desfavorables incluyen los siguientes:
Edad > 60 años
Insuficiencia renal oligúrica
Concentración de creatinina en suero más alta
Semilunas circunferenciales en > 75% del glomérulo
Glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmunitaria
Aproximadamente el 30% de los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmunitaria no mejora con el tratamiento; en este grupo, un 40% requiere diálisis, y un 33% muere dentro de los 4 años. Por el contrario, entre los pacientes que mejoran con el tratamiento, < 20% requiere diálisis, y alrededor de un 3% fallece.
Los pacientes con enfermedad por anticuerpos dobles parecen tener un pronóstico renal un poco mejor que el de aquellos con solo enfermedad por anticuerpos anti-MBG, y peor que el de los pacientes con enfermedad pauciinmunitaria.
Los pacientes que recuperan la función renal después de la glomerulonefritis rápidamente progresiva muestran cambios histopatológicos residuales, en especial en el glomérulo, que consisten principalmente en hipercelularidad, con poca o ninguna esclerosis dentro del ovillo glomerular o en las células epiteliales y mínima fibrosis en el intersticio.
Por lo general, la muerte se debe a causas infecciosas o cardíacas, siempre que el deceso por uremia se evite con la diálisis.
Conceptos clave
Considerar una glomerulonefritis rápidamente progresiva si los pacientes tienen una lesión renal aguda con hematuria y hematíes dismórficos o cilindros hemáticos, especialmente con síntomas generales subagudos o inespecíficos (p. ej., fatiga, fiebre, anorexia, artralgias, dolor abdominal).
Evaluar con pruebas serológicas y biopsia renal temprana.
Iniciar el tratamiento temprano, con corticosteroides, ciclofosfamida y, en algunos casos, plasmaféresis.
Considerar el trasplante renal después de controlada la actividad de la enfermedad.
