Componentes celulares del sistema inmunitario

Alrededor del 5 al 15% de los linfocitos de la sangre son linfocitos B; también están en la médula ósea, el bazo, los gánglios linfáticos y las amígdalas.

Las células B pueden presentar antígenos a las células T y liberar citocinas, pero su función principal es convertirse en células plasmáticas, que fabrican y secretan anticuerpos.

Los pacientes con inmunodeficiencias de células B (p. ej., agammaglobulinemia ligada a X) son especialmente susceptibles a las infecciones bacterianas recurrentes.

Después del reordenamiento aleatorio de los genes que codifican las inmunoglobulinas (Ig), las células B en forma conjunta tienen el potencial de reconocer un número casi ilimitado de antígenos singulares. El reordenamiento génico tiene lugar en pasos programados en la médula ósea durante el desarrollo del linfocito B. El proceso comienza con una célula madre comprometida, sigue a través de los estadios de célula pro-B y pre-B y da lugar a un linfocito B inmaduro. En este punto, las células que interactúan con el antígeno propio (células autoinmunes) se eliminan de la población de células B inmaduras a través de la inactivación (anergia) o la apoptosis. La eliminación de estas células asegura que es menos probable que el sistema inmunitario reconozca estos antígenos como extraños (tolerancia inmunitaria). Las células que no se eliminan (es decir, aquellas que reconocne antígeno no propios) pueden continuar desarrollándose para dar linfocitos B maduros y vírgenes, dejar la médula y entrar en los órganos linfáticos periféricos, donde pueden encontrar el antígeno.

Sus respuestas hacia el antígeno tiene 2 etapas:

• Respuesta inmunitaria primaria: cuando los linfocitos B maduros vírgenes se encuentran con el antígeno por primera vez, estas células se convierten en linfoblastos, sufren una proliferación clonal y se diferencian en linfocitos de memoria, que pueden responder al mismo antígeno en el futuro, o en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Después de la primera exposición, existe un período latente de días antes de que se produzca el anticuerpo. Luego, sólo se produce IgM. Después de esto, con la ayuda de las linfocitos T, los linfocitos B pueden reordenar sus genes de Ig y cambiar a la producción de IgG, IgA o IgE. De este modo, ante la primera exposición, la respuesta es lenta e inicialmente proporciona una inmunidad protectora limitada.

• Respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de refuerzo): cuando los linfocitos B de memoria y los Th se vuelven a exponer al antígeno, los linfocitos B de memoria proliferan rápidamente, se diferencian en células plasmáticas maduras y pronto producen grandes cantidades de anticuerpos (sobre todo, IgG debido a un cambio de isotipo inducido por un linfocito T). El anticuerpo se libera en la sangre y otros tejidos, donde puede reaccionar con el antígeno. De este modo, tras la reexposición, la respuesta inmunitaria es más rápida y eficaz.

Los linfocitos T se desarrollan a partir de células progenitoras de la médula ósea que viajan hasta el timo, donde sufren una selección rigurosa. Existen 3 tipos principales de linfocitos T:

• Helper

• Reguladoras (supresoras)

• Citotóxicas

En la selección, los linfocitos T que reaccionan contra un antígeno propio presentado por moléculas de CMH propias (o que reaccionan en forma intensa con moléculas del CMH propias en forma independiente del antígeno presentado) son eliminados por apoptosis, lo que limita la probabilidad de autoinmunidad. Sólo los linfocitos T que pueden reconocer al antígeno ajeno forman complejo con las moléculas del MHC propio; dejan el timo y van a la sangre periférica y los tejidos linfáticos.

La mayoría de los linfocitos T maduros expresan CD4 o CD8 y tienen receptores de tipo Ig que se unen al antígeno en la superficie, llamados receptores del linfocito T (TCR, T Cell Receptors). Hay dos tipos de TCR:

• TCR alfa-beta: compuesto de cadenas alfa y beta de TCR; presente en la mayoría de las células T

• TCR gamma-delta: compuesto de cadenas TCR gamma y delta de TCR; presente en una pequeña población de células T

Los genes que codifican los TCR se reordenan, como los genes Ig, lo que da lugar a una especificidad y afinidad definidas por el antígeno. La mayoría de las células T (aquellas con un TCR alfa-beta) reconocen el péptido derivado del antígeno que se muestra en la molécula del CMH de una célula presentadora de antígeno. Las células T gamma-delta reconocen la proteína antígeno directamente o reconocen el lípido antígeno exhibido por una molécula similar al CMH llamada CD1. Al igual que para los linfocitos B, el número de especificidades del linfocito T es casi ilimitado.

Para que los linfocitos T alfa-beta se activen, el TCR debe unirse al antígeno-CMH (véase figura ). También deben interactuar con moléculas accesorias coestimuladoras (p. ej., CD28 en la célula T interactúa con CD80 y CD86 en la célula presentadora de antígenos); de otro modo, los linfocitos T se tornan anérgicos o mueren por apoptosis. Algunas moléculas accesorias (p. ej., CTLA-4 [Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico] en la célula T, que también interactúa con CD80 y CD86 en la célula presentadora de antígeno, PD-1 [proteína 1 de la muerte celular programada] en la célula T, que interactúa con PD-L1 [ligando 1 de la proteína de la muerte celular programada] en la célula presentadora de antígeno) inhiben células T previamente activadas y por lo tanto amortiguan la respuesta inmunitaria. Las moléculas como CTLA-4 y PD-1 y sus ligandos se denominan moléculas de punto de control porque señalizan la limitación de la activación de las células T para que no continúen con su actividad. Por lo tanto, las células cancerosas que expresan moléculas del punto de control pueden protegerse del sistema inmune restringiendo la actividad de las células T específicas contra el tumor.

Se utilizan anticuerpos monoclonales que se dirigen contra moléculas del punto de control sobre las células T o las células tumorales (denominados inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors], véase tabla Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico) para prevenir la regulación negativa de las respuestas antitumorales y tratar eficazmente algunos cánceres resistentes hasta ahora y aumentar la respuesta antitumoral. Sin embargo, debido a que las moléculas del punto de control también están involucradas en la prevención de otros tipos de respuesta inmunitaria (como reacciones autoinmunitarias dirigidas a antígenos propios), los inhibidores del punto de control pueden permitir que se produzcan reacciones inflamatorias y autoinmunitarias graves relacionadas con el sistema inmunitario (tanto sistémicas como específicas de órganos) o exacerbar trastornos autoinmunitarios.

Los polimorfismos en el gen CTLA-4 están asociados con ciertos trastornos autoinmunitarios, incluyendo la enfermedad de Graves y la diabetes de tipo I.

Modelo de dos señales para la activación de linfocitos T

Las cadenas alfa (α) y beta (β) del receptor de las células T (TCR) se unen al antígeno (Ag)–complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en una célula presentadora del antígeno (CPA), y el CD4 o el CD8 interactúan con el CMH. Ambas acciones estimulan al linfocito (primera señal) a través de las cadenas accesorias CD3. Sin embargo, sin la segunda señal (coactivación), la célula T es anérgica o tolerante. El TCR es estructuralmente homólogo al receptor del linfocito B; las cadenas α y β (o gamma [γ] y delta [δ]) tienen regiones constantes (C) y variables (V). (1) = primera señal; (2) = segunda señal.

Linfocitos T helper o colaboradores (Th): suelen ser CD4, pero pueden ser CD8. Se diferencian a partir de los Th0 en una de las siguientes células:

• Linfocitos Th1: en general, los Th1 estimulan la inmunidad mediada por célula a través de los linfocitos T citotóxicos y los macrófagos y por lo tanto están involucrados en la defensa contra patógenos intracelulares (p. ej., virus). También pueden estimular la producción de algunos serotipos de anticuerpos.

• Células Th2: las células Th2 son particularmente adeptos a promover la producción de anticuerpos por las células B (inmunidad humoral) y por lo tanto están particularmente involucrados en dirigir respuestas hacia patógenos extracelulares (p. ej., bacterias, parásitos).

• Linfocitos Th17: Th17 estimulan la inflamación del tejido.

Cada tipo celular secreta diversas citocinas (véase tabla Funciones de las células T). Diferentes patrones de producción de citocinas identifican otros fenotipos funcionales del linfocito Th. Dependiendo del patógeno estimulante, las células Th1 y Th2 pueden, hasta cierto punto, regular negativamente la actividad entre ellas, lo que lleva a la dominación de una respuesta de Th1 o una Th2.

La distinción entre los linfocitos Th tiene importancia clínica. Por ejemplo, en la lepra tuberculoide domina una respuesta Th1 y en la lepra lepromatosa, una respuesta Th2. Una respuesta TH1 es característica de ciertas enfermedades autoinmunitarias (p. ej., diabetes tipo 1, esclerosis múltiple), y una respuesta Th2 estimula la producción de IgE y el desarrollo de trastornos alérgicos, como así también contribuye a que las células B produzcan autoanticuerpos en algunos trastornos autoinmunitarios (p. ej., enfermedad de Graves, miastenia grave). Los linfocitos Th17, mediante su papel en la inflamación, también pueden contribuir a los trastornos autoinmunitarios como la psoriasis y la artritis reumatoide. Los pacientes con inmunodeficiencias que se caracterizan por células Th17 defectuosas (p. ej., síndrome de la hiper-IgE [de trabajo]) son especialmente susceptibles a la infección por Candida albicans y Staphylococcus aureus.

Los linfocitos T reguladores (supresores) (Treg) median la supresión de respuestas inmunitarias y suelen expresar el factor de transcripción Foxp3. Comprenden subgrupos funcionales de células T CD4 o CD8 que se desarrollan dentro del timo (Treg natural) o de células T convencionales al encontrarse con el antígeno en la periferia (Treg inducida). Los linfocitos T reguladores secretan citocinas como factor de crecimiento transformante (TGF) -beta e interleucina (IL)-10 con propiedades inmunosupresoras, o suprimen la respuesta inmunitaria por mecanismos que requieren el contacto entre células e involucran moléculas de superficie celular como CTLA- 4 y CD25. Los pacientes con mutaciones funcionales en Foxp3 desarrollan el trastorno autoinmunitario síndrome IPEX (síndrome de immunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X).

Los linfocitos T citotóxicos (Tc) suelen ser CD8, pero pueden ser CD4; son todos vitales para eliminar microorganismos intracelulares, en especial virus. Los linfocitos Tc intervienen en el rechazo de órganos trasplantados.

En el desarrollo de los linfocitos Tc, intervienen 3 fases:

• Una célula precursora, cuando recibe el estímulo adecuado, puede diferenciarse en un linfocito Tc

• Una célula efectora que se ha diferenciado y puede matar a su blanco adecuado

• Una célula memoria quiescente (que no se estimula más) pero está preparada para convertirse en efectora cuando es reestimulada por la combinación original de antígeno-MHC

Los linfocitos Tc totalmente activos, como las células natural killer (NK), pueden matar una célula blanco infectada induciendo apoptosis.

Las células Tc pueden secretar citocinas y, al igual que las células Th, se han dividido en tipos Tc1 y Tc2 en base a sus patrones de producción de citoquinas.

Los linfocitos Tc pueden ser

• Sinérgicos: generados en respuesta a células propias (autólogas) modificadas por una infección vírica y otras proteínas extrañas

• Alogénicos: generados en respuesta a células que expresan productos extraños del MHC (p. ej., en el trasplante de órganos cuando las moléculas del MHC del donante difieren de las del receptor)

Algunos linfocitos Tc pueden reconocer directamente MHC extraños (vía directa); otros pueden reconocer fragmentos del MHC presentados por moléculas del MHC propias del receptor del trasplante (vía indirecta).

Las células T natural killer (NK) son un subgrupo distinto de linfocitos T. Las células NK activadas secretan IL-4 e interferón-gamma y pueden contribuir a regular respuestas inmunitarias. Las células NKT difieren de las células NK en el fenotipo y en ciertas funciones.

Los neutrófilos constituyen el 40 a 70% de todos los leucocitos circulantes; son la primera línea de defensa contra las infecciones. Los neutrófilos maduros tienen una vida media de aproximadamente 2 a 3 días.

Durante las respuestas inflamatorias agudas (p. ej., contra la infección), los neutrófilos, atraídos por factores quimiotácticos y alertados por la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio de los vasos sanguíneos, abandonan la circulación y entran en los tejidos. Su objetivo es fagocitar y digerir los microorganismos patógenos. Los microorganismos mueren cuando la fagocitosis genera enzimas líticas y especies reactivas del oxígeno (p. ej., superóxido, ácido hipocloroso) y desencadena la liberación del contenido de los gránulos (p. ej., defensinas, proteasas, proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad, lactoferrina, lizosima). También se liberan DNA e histonas y, junto con el contenido de los gránulos como la elastasa, se producen estructuras fibrosas llamadas trampas extracelulares de neutrofilos en los tejidos vecinos que pueden facilitar la muerte de las bacterias al atraparlas y enfocar la actividad enzimática.

Los pacientes con inmunodeficiencias que afectan la capacidad de los fagocitos para matar los agentes patógenos (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica) son especialmente susceptibles a las infecciones bacterianas y micóticas crónicas.

Los eosinófilos constituyen hasta el 5% de los leucocitos circulantes.

Su objetivo son los microorganismos que demasiados grandes como para ser engullidos; matan secretando sustancias tóxicas (p. ej., compuestos reactivos del oxígeno similares a los producidos por los neutrófilos), la proteína principal básica (que es tóxica para los parásitos), la proteína catiónica del eosinófilo y varias enzimas.

Los eosinófilos también son una fuente importante de mediadores inflamatorios (p. ej., prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de las plaquetas, muchas citocinas).

Los basófilos constituyen < 5% de los leucocitos circulantes y comparten diversas características con los mastocitos, aunque ambos tipos de células son llinajes diferentes. Ambos tienen receptores de alta afinidad para la IgE llamados Fc-épsilon RI (FcεRI). Cuando estas células encuentran ciertos antígenos, las moléculas de IgE bivalentes unidas a los receptores se entrecruzan y desencadenan la degranulación celular con la liberación de mediadores inflamatorios formados previamente (p. ej., leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos).