Muchos factores están involucrados en causar y permitir la proliferación no regulada de células que ocurre en el cáncer.
(Véase también Generalidades sobre el cáncer).
Cinética celular
El tiempo de generación es el período requerido para que una célula complete un ciclo de división celular (véase figura Ciclo celular) y dé origen a 2 células hijas. Las células cancerosas, particularmente aquellas que se originan en la médula ósea o el sistema linfático, pueden tener un tiempo de generación más corto que las no malignas del mismo tejido, y suele haber un porcentaje más pequeño de células en G0 (fase de reposo). El crecimiento tumoral exponencial inicial es seguido de una fase de meseta en la que la muerte celular casi equivale a la velocidad de formación de células hijas. El enlentecimiento de la velocidad de crecimiento puede estar relacionado con el agotamiento del aporte de nutrientes y oxígeno para el tumor en rápida expansión. El porcentaje de células en división activa es más alto en los tumores pequeños que en los grandes.
Una subpoblación de células dentro de un cáncer tiene propiedades de células madre. Por lo tanto, estas células son capaces de entrar en un estado proliferativo. También son menos susceptibles a las lesiones por fármacos o irradiación. Se cree que estas vuelven a poblar los cánceres después de la quimioterapia y/o la radioterapia.
La cinética celular de algunos cánceres es una consideración importante en el diseño de esquemas farmacológicos antineoplásicos y puede influir en los esquemas de tratamiento y en los intervalos de dosificación. Muchos fármacos antineoplásicos, como los antimetabolitos, son más eficaces cuando las células se están dividiendo activamente. Algunos fármacos sólo actúan durante una fase específica del ciclo celular, por lo que requieren una administración prolongada para alcanzar a las células en división durante la fase de máxima sensibilidad.
Ciclo celular
G0 = fase de reposo (ausencia de proliferación celular); G1 = fase variable presíntesis de DNA (de 12 h a unos pocos días); S = síntesis de DNA (en general, de 2 a 4 h); G2 = postsíntesis de DNA (de 2 a 4 h): se encuentra una cantidad tetraploide de DNA dentro de las células; M1 = mitosis (de 1 a 2 h). |
Crecimiento del cáncer y metástasis
A medida que el cáncer crece, los nutrientes son proporcionados por difusión directa desde la circulación. El crecimiento local se ve favorecido por enzimas (p. ej., proteasas) que destruyen los tejidos adyacentes. A medida que aumenta el volumen del cáncer, este puede liberar factores de angiogénesis, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para el crecimiento.
Un cáncer puede liberar células a la circulación en una etapa muy temprana de su desarrollo. A partir de modelos en animales, se estima que un tumor de 1 cm desprende > 1 millón de células/24 h hacia la circulación venosa. Las células cancerosas circulantes están presentes en muchos pacientes con cáncer avanzado e incluso en algunos con enfermedad localizada. Aunque la mayoría de las células cancerosas circulantes muere, una célula ocasional puede penetrar en los tejidos, lo que genera una metástasis en un sitio distante. Las metástasis proliferan de la misma manera que el cáncer primario y, posteriormente, pueden dar lugar a otras metástasis. La mayoría de los pacientes con cáncer muere por metástasis más que por el cáncer primario.
Los experimentos sugieren que las capacidades de invadir, migrar e implantar y estimular con éxito el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos son propiedades importantes de las células que causan metástasis, que probablemente sean una subpoblación del cáncer primario.
Sistema inmunitario y cáncer
Las células cancerosas a menudo presentan neoantígenos en su superficie celular que pueden ser detectados como "no propios" por el sistema inmunitario, lo que resulta en un ataque del sistema inmunitario. Si este ataque inmunitario es eficaz, podría nunca desarrollarse un cáncer. La destrucción de las células cancerosas puede ser completa, en cuyo caso el cáncer nunca aparece. Sin embargo, algunos cánceres tienen o adquieren la capacidad de evitar la detección y/o la destrucción por parte del sistema inmunitario, lo que les permite proliferar.
No está claro por qué las personas con inmunodeficiencia congénita o adquirida solo tienen mayor riesgo de algunos cánceres infrecuentes como melanoma, carcinoma de células renales y linfomas y no de cánceres más comunes de pulmón, mama, próstata y colon. La mayoría de los cánceres en los que el sistema inmunitario es ineficaz son causados por virus.
Bajo presión selectiva (p. ej., evolutiva), las células cancerosas pueden expresar proteínas del punto de control (checkpoint proteins). Las proteínas de punto del control son moléculas de la superficie celular que les indican a las células T que la célula que las porta es normal y no debe ser atacada. Un ejemplo es la proteína del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), que es reconocida por la molécula PD-1 en las células T; cuando PD-L1 se une a PD-1 en una célula T, se evita el ataque inmunitario. El tratamiento del cáncer con anticuerpos monoclonales denominados inhibidores del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitors), que bloquean a PD-L1 o a PD-1, permite que el sistema inmunitario ataque las células cancerosas protegidas. CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) es otra proteína del punto de control que previene el ataque del sistema inmunitario y que puede ser bloqueada de manera similar por un anticuerpo específico. Debido a que las proteínas del punto de control pueden estar presentes en las células normales, la terapia con inhibidores del punto de control también puede inducir una respuesta autoinmunitaria.
Los linfocitos T genéticamente modificados (denominados terapia de linfocitos T del receptor de antígeno quimérico [CAR-T]) también pueden utilizarse en la terapia inmunitaria. En este proceso, se eliminan las células T de un paciente y se modifican genéticamente para expresar receptores que contengan un dominio de reconocimiento para un antígeno específico acoplado a dominios de señalización intracelular que activan la célula T. Cuando se infunden células T modificadas, pueden atacar a las células que portan el antígeno diana. Por lo general, el antígeno diana es específico del linaje, no específico del cáncer. La terapia con células CAR-T es más eficaz contra cánceres de células B como leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, linfomas de células B, y mieloma de células plasmáticas (mieloma múltiple). La eficacia de la terapia con células CAR-T contra cánceres sólidos comunes aún no se ha establecido.
Alteraciones moleculares
Las mutaciones genéticas son responsables de generar células cancerosas y, por lo tanto, están presentes en todos los cánceres. Estas mutaciones alteran la cantidad o la función de productos proteicos que regulan el crecimiento y la división celular, y la reparación del DNA. Dos categorías principales de genes mutados son
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Oncogenes
Los oncogenes son formas anormales de genes normales (protooncogenes) que regulan diversos aspectos del crecimiento y la diferenciación celular. La mutación de estos genes puede causar estimulación directa y continua de las vías (p. ej., receptores del factor de crecimiento de la superficie celular, vías de transducción de señales intracelulares, factores de transcripción, factores de crecimiento secretados) que controlan el crecimiento y la división celulares, el metabolismo celular, la reparación del DNA, la angiogénesis y otros procesos fisiológicos.
Hay > 100 oncogenes conocidos que pueden contribuir a la transformación neoplásica en células humanas. Por ejemplo, el gen RAS codifica la proteína ras, que lleva las señales de los receptores unidos a la membrana por la vía RAS-MAPKinase al núcleo de la célula, y por lo tanto regula la división celular. Las mutaciones pueden causar activación inapropiada de la proteína Ras, que determina el crecimiento celular descontrolado. La proteína ras es anormal en alrededor del 25% de los cánceres humanos.
Otros oncogenes se han implicado en cánceres específicos. Estas incluyen
HER2 (amplificado en cáncer de mama y gástrico y menos frecuentemente en cáncer de pulmón)
BCR-ABL1 (un gen quimérico presente en la leucemia mieloide crónica y algunas leucemias linfocíticas agudas de linfocitos B)
CMYC (linfoma de Burkitt)
NMYC (cáncer microcítico de pulmón, neuroblastoma)
EGFR (adenocarcinoma de pulmón)
EML4ALK (un gen quimérico presente en el adenocarcinoma de pulmón)
KRAS (cáncer de páncreas, cáncer de pulmón)
Algunos oncogenes específicos pueden tener implicaciones importantes para el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico (véase análisis individuales en cada tipo de cáncer específico).
Los oncogenes son el resultado típico de
Mutaciones puntuales en células somáticas adquiridas (p. ej., debido a carcinógenos químicos)
Amplificación de genes (p. ej., aumento en el número de copias de un gen normal)
Traslocaciones (en las que se unen piezas de diferentes genes para formar una secuencia única)
Estos cambios pueden o bien incrementar la actividad del producto génico (proteína) o cambiar su función. Ocasionalmente, la mutación de genes en células germinales da lugar a la herencia de una predisposición al cáncer.
Genes supresores de tumores
Los genes como TP53, BRCA1 y BRCA2 desempeñan un papel en la división celular normal y la reparación del DNA, y son cruciales para detectar señales de crecimiento inapropiadas o daño del DNA en las células. Si estos genes, como consecuencia de mutaciones hereditarias o adquiridas, dejan de funcionar, el sistema para controlar la integración del DNA se vuelve ineficiente, las células con mutaciones genéticas espontáneas persisten y proliferan, y aparecen tumores.
Al igual que en la mayoría de los genes, hay 2 alelos presentes que codifican cada gen supresor de tumores. Puede heredarse una copia defectuosa de un gen, lo que deja sólo un alelo funcional para ese gen supresor de tumores. Si el alelo muta, se pierden los mecanismos protectores normales del segundo gen supresor tumoral normal.
La proteína reguladora importante, la p53, evita la replicación de DNA dañado en las células normales y promueve la muerte celular (apoptosis) en las células con DNA anormal. La p53 inactiva o alterada permite la supervivencia y la división de células con DNA anormal. Las mutaciones TP53 se transmiten a las células hijas y les confieren una alta probabilidad de replicar DNA propenso a errores, por lo que ocurre la transformación neoplásica. TP53 es defectuoso en muchos cánceres humanos.
Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 que disminuyen la función aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario.
Otro ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la proteína Rb, que regula el ciclo celular deteniendo la replicación del DNA. En muchos cánceres humanos se detectan mutaciones de la familia del gen RB, que permiten que las células afectadas se dividan continuamente.
Al igual que en el caso de los oncogenes, la mutación de genes supresores de tumores, como TP53 o RB en líneas de células germinativas puede determinar transmisión vertical y una incidencia más alta de cáncer en la descendencia.
Anomalías cromosómicas
Anomalías cromosómicas puede ocurrir por deleción, translocación, duplicación u otros mecanismos. Si estas alteraciones activan o desactivan genes que determinan una ventaja proliferativa respecto de las células normales, puede aparecer un cáncer. Las anomalías cromosómicas se producen en muchos cánceres humanos. En algunas enfermedades congénitas (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Down), los procesos de reparación del DNA son defectuosos y son frecuentes las roturas de cromosomas, lo que expone a los niños a un riesgo muy elevado de presentar leucemia aguda y linfomas.
Otras influencias
Es probable que en la mayoría de los cánceres epiteliales sean el resultado de una secuencia de mutaciones que conducen a la transformación neoplásica. Por ejemplo, la aparición de un cáncer de colon en la poliposis familiar sigue una secuencia de eventos genéticos: hiperproliferación epitelial (pérdida de un gen supresor del cromosoma 5), adenoma temprano (modificación de la metilación del DNA), adenoma intermedio (hiperactividad del oncogén RAS), adenoma tardío (pérdida de un gen supresor del cromosoma 18) y, finalmente, cáncer (pérdida de un gen del cromosoma 17). Pueden requerirse más cambios genéticos para la aparición de metástasis.
Los telómeros son complejos nucleoproteicos que recubren los extremos de los cromosomas y mantienen su integridad. En el tejido normal, el acortamiento de los telómeros (que se produce con el envejecimiento) determina un límite finito de la división celular. La enzima telomerasa, si se activa en las células tumorales, se ocupa de la nueva síntesis de los telómeros y permite la proliferación continua de células cancerosas. Las anomalías hereditarias en los genes responsables de la regeneración de los telómeros producen acortamiento de los telómeros y un mayor riesgo de cánceres de piel, gastrointestinales y de médula ósea.
Factores ambientales
Infecciones
Los virus contribuyen a la patogenia de los cánceres humanos (véase tabla Virus asociados con cáncer). La patogenia puede consistir en la integración de elementos genéticos virales en el DNA del huésped. El huésped expresa estos nuevos genes, que pueden afectar el crecimiento o la división celular o alterar los genes normales del huésped requeridos para el crecimiento y la división celular. Alternativamente, la infección viral puede causar disfunción inmunitaria, que disminuye la vigilancia inmunitaria frente a tumores tempranos. La infección por HIV aumenta el riesgo de varios cánceres (véase Neoplasias frecuentes en pacientes infectados por HIV).
Las bacterias también pueden causar cáncer. La infección por Helicobacter pylori aumenta el riesgo de varias clases de cáncer (adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas [MALT]).
Los parásitos de algunos tipos pueden causar cáncer. Schistosoma haematobium provoca inflamación crónica y fibrosis de la vejiga, lo que puede inducir cáncer. Se ha vinculado Opisthorchis sinensis con carcinoma de páncreas y vías biliares.
Radiación
La radiación ultravioleta puede inducir cáncer de piel (p. ej., carcinoma basocelular y espinocelular, melanoma) al dañar el DNA. Este daño del DNA consiste en la formación de dímeros de timidina, que pueden escapar a la escisión y nueva síntesis de una cadena de DNA normal. Los pacientes con defectos intrínsecos en la reparación del DNA (p. ej., xerodermia pigmentosa) o con supresión inmunitaria por fármacos o una enfermedad subyacente son particularmente propensos al desarrollo de cánceres de piel debido a la exposición a los rayos ultravioleta.
La radiación ionizante es cancerígena. Por ejemplo, los sobrevivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia mayor que la prevista de leucemia y de cánceres sólidos. Del mismo modo, la exposición a la radiación terapéutica puede conducir a la leucemia, el cáncer de mama, sarcomas y otros cánceres sólidos años después de la exposición. Se considera que la utilización de rayos X en estudios de diagnóstico por imágenes aumenta el riesgo de cáncer (véase Riesgos de la radiación médica). La exposición ocupacional (p. ej., al uranio en mineros) está relacionada con el desarrollo de cáncer de pulmón, sobre todo en los fumadores. La exposición a largo plazo a irradiación ocupacional o a dióxido de torio depositado internamente predispone a angiosarcoma y leucemia mieloide aguda.
El radón, un gas radiactivo liberado por la tierra, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, sobre todo en fumadores. Normalmente, el radón se dispersa con rapidez en la atmósfera y no provoca ningún daño. Sin embargo, cuando se construye un edificio sobre suelo con alto contenido de radón, éste se acumula dentro del edificio y, a veces, alcanza concentraciones suficientemente altas en el aire para causar daño.
Fármacos y productos químicos
Los anticonceptivos orales combinados de estrógeno y progestágeno pueden aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de mama, pero este riesgo disminuye con el tiempo. La estrógeno-terapia sola, sin progesterona, aumenta el riesgo de cáncer uterino. Estos riesgos aumentados son escasos.
El dietilestilbestrol (DES) aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres que tomaron el fármaco e incrementa el riesgo de cáncer de vagina en las hijas de estas mujeres expuestas antes del nacimiento.
El uso prolongado de esteroides anabólicos puede aumentar el riesgo de cáncer de hígado y acelerar el cáncer de próstata.
El tratamiento del cáncer con quimioterapia sola o con radioterapia aumenta el riesgo de presentar un segundo cáncer, al igual que los inmunosupresores administrados para el trasplante de órganos. Los cánceres que con mayor frecuencia aumentan debido a los fármacos inmunosupresores son los cánceres de piel (incluido el melanoma), el cáncer de riñón y el neuroblastoma. La hidroxiurea aumenta el riesgo de cáncer de piel debido a la exposición al sol, además de incrementar el riesgo de leucemia aguda en pacientes con trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera, trombocitemia) tratados a largo plazo con hidroxiurea. La hidroxiurea no solo causa deleción de 17p, lo que determina la pérdida de un alelo TP53, sino que también afecta la activación de TP53 en pacientes con trastornos mieloproliferativos.
Los carcinógenos químicos pueden inducir mutaciones génicas y causar crecimiento descontrolado y formación de tumores (véase tabla Carcinógenos químicos frecuentes). Otras sustancias, denominadas cocancerígenas, tienen potencia cancerígena inherente escasa o nula, pero aumentan el efecto cancerígeno de otro agente cuando la exposición es simultánea.
Sustancias dietéticas
Ciertas sustancias consumidas en la dieta pueden aumentar el riesgo de cáncer. Por ejemplo, se ha vinculado una dieta rica en grasas con mayor riesgo de cáncer de colon, mama y, posiblemente, próstata. Las personas que beben grandes cantidades de alcohol tienen un riesgo mucho más alto de presentar varios tipos de cánceres, como cáncer de cabella y cuello, de hígado y de esófago. Una dieta rica en alimentos ahumados y escabechados o en carnes cocidas a altas temperaturas aumenta el riesgo de cáncer gástrico. Las personas con sobrepeso u obesidad tienen un mayor riesgo de cáncer de muchos tipos de cáncer, en particular los cánceres de mama, endometrio, colon, riñón y esófago.
Factores físicos
La inflamación crónica de piel, pulmón, tubo digestivo o tiroides puede predisponer al desarrollo de cáncer. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria de larga data (colitis ulcerosa) tienen un mayor riesgo de carcinoma colorrectal. La luz del sol y la exposición a la luz de bronceado aumenta el riesgo de cáncer de piel y melanoma.
Trastornos inmunitarios
La disfunción del sistema inmunitario como resultado de mutaciones genéticas hereditarias, trastornos adquiridos, envejecimiento o drogas inmunosupresoras interfiere con la vigilancia inmunitaria normal de los tumores tempranos y da por resultado tasas más altas de cáncer. Los trastornos inmunitarios conocidos asociados con cáncer son
Ataxia-telangiectasia (leucemia linfocítica aguda [LLA], tumores cerebrales, cáncer gástrico)
Síndrome de Wiskott-Aldrich (linfoma, leucemia linfoblástica aguda)
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (linfoma, leucemia linfoblástica aguda)
Inmunodeficiencia secundaria a fármacos inmunosupresores o infección por HIV (linfoma, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de Kaposi)
Trastornos autoinmunitarios como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, y síndrome de Sjögren (linfoma de células B)
