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Drepanocitosis

(Enfermedad de la Hb S)

Por

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Última modificación del contenido mar. 2019
Información: para pacientes
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La drepanocitosis (una hemoglobinopatía) causa una anemia hemolítica crónica que afecta casi exclusivamente a individuos de raza negra. Es causado por herencia homocigota de genes para la hemoglobina (Hb) S. Los eritrocitos en forma de hoz ocluyen el vaso y son propensos a la hemólisis, lo que provoca crisis de dolor intenso, isquemia orgánica y otras complicaciones sistémicas. Las exacerbaciones agudas (crisis) pueden ser frecuentes. A veces aparece una infección, una aplasia de la médula ósea o el compromiso agudo pulmonar (síndrome torácico agudo), que pueden ser fatales. Ocurre anemia, y las células falciformes suelen ser evidentes en el frotis periférico. El diagnóstico requiere electroforesis de la hemoglobina. Las crisis dolorosas se tratan con analgésicos y otras medidas de apoyo. A veces se requieren transfusiones. Las vacunas contra infecciones bacterianas, la profilaxis antibiótica y el tratamiento intensivo de las infecciones prolongan la supervivencia. La hidroxiurea puede reducir la frecuencia de las crisis y del síndrome torácico agudo.

Las hemoglobinopatías son trastornos genéticos que afectan la molécula de hemoglobina. La hemoglobina S fue la primera hemoglobina anormal que se identificó. Los homocigotos (alrededor del 0,3% de la población negra de los Estados Unidos) tienen anemia drepanocítica; por lo general, los heterocigotos (8-13% de los individuos de raza negra) no presentan anemia pero tienen mayor riesgo de experimentar otras complicaciones.

Fisiopatología

Las moléculas de hemoglobina (Hb) están formadas por cadenas polipeptídicas cuya estructura química está controlada genéticamente. La molécula de hemoglobina normal del adulto (Hb A) consiste en 2 pares de cadenas denominadas alfa y beta. La sangre normal de adultos también contiene 2,5% de Hb A2 (compuesto de cadenas alfa y delta) y < 2% de hemoglobina F (hemoglobina fetal), que tiene cadenas gamma en lugar de cadenas beta (véase también Hemoglobinopatías en el embarazo). La hemoglobina F predomina durante la gestación y disminuye gradualmente, particularmente en los primeros meses de vida; su concentración aumenta en ciertos trastornos de la síntesis de hemoglobina y en la anemia aplásica y las neoplasias mieloproliferativas.

Algunas hemoglobinopatías causan anemias graves en pacientes homocigotos pero leves en los heterocigotos. Algunos pacientes son heterocigotos compuestos para 2 hemoglobinopatías diferentes y tienen anemia de gravedad variable.

Las diferentes hemoglobinas, distinguidas por su movilidad elecroforética, se designan alfabéticamente en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), aunque la primera hemoglobina anormal, la hemoglobina de los drepanocitos, se designó Hb S (por Sickle cell, célula falciforme). Las hemoglobinas estructuralmente distintas con la misma movilidad electroforética se denominan según la ciudad o localidad donde fueron descubiertas (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). La descripción convencional de la composición de hemoglobina de un paciente ubica en primer lugar la hemoglobina de mayor concentración (p. ej., AS en el rasgo drepanocítico).

En los Estados Unidos, anemias importantes son causadas por mutaciones genéticas que producen enfermedad por Hb C o por Hb S y por las talasemias. La inmigración de personas procedentes del sudeste asiático ha hecho que la enfermedad de Hb E sea común.

En la hemoglobina S, el ácido glutámico es sustituido por valina en el 6.° sitio aminoácido de la cadena beta. La Hb S oxigenada es mucho menos soluble que la Hb A oxigenada; forma un gel semisólido que hace que los eritrocitos sufran una deformación falciforme (drepanocitos) en lugares de baja PO2. Los eritrocitos distorsionados, poco flexibles, se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y los capilares, con el consiguiente infarto. La vasooclusión también causa lesión endotelial, lo que resulta en inflamación y puede conducir a trombosis. Como los drepanocitos son frágiles, el traumatismo mecánico de la circulación causa hemólisis (véase Generalidades sobre la anemia hemolítica). La hiperactividad medular crónica compensatoria deforma los huesos.

Exacerbaciones agudas

Las exacerbaciones agudas (crisis) son intermitentes y, a menudo, se producen sin ninguna razón conocida. En algunos casos, la crisis parece precipitarse por

  • Fiebre

  • Infección viral

  • Traumatismo local

La crisis vasoclusiva (crisis dolorosa) es el tipo más común; es causada por isquemia, hipoxia e infarto tisular, en general óseo, pero también esplénico, pulmonar o renal.

Las crisis aplásicas aparecen cuando la eritropoyesis medular se enlentece en caso de infección aguda secundaria a parvovirus humano, durante la cual puede haber eritroblastopenia aguda.

El síndrome torácico agudo se debe a la oclusión microvascular pulmonar y es una causa de muerte frecuente, con tasas de mortalidad de hasta el 10%. Se observa en todos los grupos etarios, pero es más frecuente en la infancia. Los episodios reiterados predisponen a hipertensión pulmonar crónica.

En los niños, puede haber secuestro agudo de drepanocitos en el bazo (crisis de secuestro), lo que exacerba la anemia.

En los hombres jóvenes, es muy frecuente el priapismo, una complicación grave que puede causar disfunción eréctil.

Puede producirse un secuestro hepático con agrandamiento rápido del hígado.

Complicaciones

El daño esplénico crónico puede generar un autoinfarto y aumenta la susceptibilidad a la infección, en particular infecciones neumocócicas y por Salmonella (incluida osteomielitis por Salmonella). Estas infecciones son especialmente frecuentes en la primera infancia y pueden provocar la muerte.

La isquemia recurrente y el infarto pueden causar disfunción crónica de múltiples sistemas orgánicos diferentes. Las complicaciones incluyen accidente cerebrovascular isquémico, convulsiones, necrosis avascular de las caderas, defectos de concentración renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y retinopatía.

Heterocigotos

Los pacientes que son heterocigotos (Hb AS) no experimentan hemólisis ni crisis dolorosas. Sin embargo, sí tienen un mayor riesgo de enfermedad renal crónica y embolia pulmonar. Además, puede ocurrir rabdomiólisis y muerte súbita durante el ejercicio agotador sostenido. Es frecuente la menor capacidad de concentración de la orina (hipostenuria). Puede haber hematuria unilateral (por mecanismos desconocidos y, en general, del riñón izquierdo), pero es autolimitada. Es posible observar necrosis papilar renal típica, pero es menos frecuente que en los pacientes homocigotos y existe una asociación con el extremadamente raro carcinoma medular de riñón.

Signos y síntomas

La mayoría de los síntomas afectan solo a pacientes homocigotos y se deben a

  • Anemia

  • Eventos vasooclusivos que provocan isquemia e infarto

Por lo general, la anemia es grave, pero varía mucho entre los pacientes y suele ser compensada; son comunes la ictericia leve y la palidez.

La hepatoesplenomegalia es frecuente en los niños pero, dados los infartos reiterados y la consiguiente fibrosis (autoesplenectomía), el bazo suele estar atrofiado en los adultos. Es común la cardiomegalia y los soplos eyectivos sistólicos (flujo). Son frecuentes la colelitiasis y las úlceras crónicas en sacabocados alrededor de los tobillos.

Las crisis vasoclusivas dolorosas causan dolor intenso en los huesos largos, las manos y los pies, la espalda y las articulaciones. El dolor en la cadera puede deberse a necrosis avascular de la cabeza femoral. El dolor abdominal intenso puede acompañarse o no de vómitos, y suele asociarse con dorsalgia y artralgias.

El síndrome torácico agudo se caracteriza por fiebre, dolor torácico e infiltrados pulmonares de comienzo súbito. neumonía bacteriana. La hipoxemia puede manifestarse rápidamente y causar disnea.

Diagnóstico

  • Estudios de DNA (diagnóstico prenatal)

  • Frotis de sangre periférica

  • Estudios de solubilidad

  • Electroforesis de hemoglobina (o enfoque isoeléctrico en capa fina)

El tipo de estudio realizado depende de la edad del paciente. Los estudios de DNA pueden utilizarse para el diagnóstico prenatal o para confirmar un diagnóstico del genotipo del drepanocito. La mayoría de los estados de Estados Unidos cuentan con programas de detección en recién nacidos basados en electroforesis de hemoglobina. La detección y el diagnóstico en niños y adultos consiste en examen del frotis periférico, pruebas de solubilidad de la hemoglobina y electroforesis de la hemoglobina.

Detección prenatal

La sensibilidad del diagnóstico prenatal ha mejorado mucho con la tecnología de PCR. Se la recomienda para las familias con riesgo de drepanocitosis (p. ej., parejas con antecedentes personales o familiares o con antecedentes étnicos sugestivos). Pueden obtenerse muestras de DNA por biopsia de vellosidades coriónicas a las 10-12 semanas de gestación. También se puede investigar el líquido amniótico a las 14-16 semanas. El diagnóstico es importante para el asesoramiento genético.

Pruebas de cribado neonatal

En la actualidad, se recomienda el estudio universal que consiste, frecuentemente, en alguna de una serie de pruebas de detección sistemática neonatal. Para distinguir entre las hemoglobina F, S, A y C, las pruebas recomendadas son electroforesis de hemoglobina usando acetato de celulosa o agar citrato ácido, enfoque isoeléctrico en capa fina o fraccionamiento de hemoglobina por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Puede ser necesario repetir las pruebas a los 3-6 meses de edad para confirmar el diagnóstico. Los estudios de solubilidad para Hb S no son fiables durante los primeros meses de vida.

Detección y diagnóstico en niños y adultos

Los pacientes con antecedentes familiares de drepanocitosis o rasgo drepanocítico deben ser estudiados con frotis periférico, pruebas de solubilidad de hemoglobina y electroforesis de hemoglobina.

Los pacientes con signos o síntomas sugestivos del trastorno o sus complicaciones (p. ej., escaso crecimiento, dolor óseo agudo y sin causa reconocida, necrosis aséptica de la cabeza femoral, hematuria sin causa reconocida) y pacientes de raza negra con anemia normocítica (en particular, si hay hemólisis) requieren pruebas de laboratorio para anemia hemolítica, electroforesis de hemoglobina y examen de eritrocitos para detectar deformación falciforme. Si hay drepanocitosis, el recuento de eritrocitos suele ser entre 2 y 3 millones/microL con reducción proporcional de Hb; las células son normocíticas (la microcitosis sugiere una alfa- o beta-talasemia coexistente). En sangre periférica, aparecen eritrocitos nucleados, y es frecuente la reticulocitosis 10%. Los frotis teñidos y secos pueden mostrar drepanocitos (forma semilunar, a menudo con extremos elongados o puntiagudos).

El estado homocigoto se diferencia de otras hemoglobinopatías drepanocíticas por la electroforesis, que muestra sólo Hb S con una cantidad variable de Hb F. El heterocigoso se diferencia por la presencia de más Hb A que Hb S en la electroforesis. Debe distinguirse la Hb S de otras Hb con un patrón electroforético similar que muestre la morfología patognomónica de los eritrocitos.

No se realiza un estudio de médula ósea para el diagnóstico. Si se lo necesita para diferenciar otras anemias, se puede ver hiperplasia, con predominio de normoblastos; la médula ósea puede tornarse aplásica durante la deformación falciforme o las infecciones graves. La eritrosedimentación, si se determina para descartar otros trastornos (p. ej., artritis reumatoide juvenil que causa dolor en manos y pies), es baja.

Los hallazgos incidentales en las radiografías pueden consistir en ensanchamiento de los espacios diploicos del cráneo y un aspecto en rayos de sol de las trabéculas diploicas. A menudo, los huesos largos presentan adelgazamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea dentro del conducto medular.

La hematuria sin causa reconocida, aun en pacientes en quienes no se sospecha drepanocitosis, debe instar a considerar rasgo drepanocítico.

Evaluación de las exacerbaciones

Si los pacientes con diagnóstico de drepanocitosis tienen exacerbaciones agudas, como dolor, fiebre u otros síntomas de infección, se considera una crisis aplásica, y se realizan un hemograma completo y un recuento de reticulocitos. El recuento de reticulocitos < 1% sugiere una crisis aplásica, en particular cuando la hemoglobina desciende por debajo de la concentración habitual del paciente. En una crisis dolorosa sin aplasia, aumenta el recuento de leucocitos, a menudo con una desviación a la izquierda, en particular durante la infección bacteriana. El recuento de plaquetas generalmente aumenta, pero puede disminuir en el síndrome torácico agudo. Si se mide, la bilirrubina sérica suele estar elevada (p. ej., 2-4 mg/dL [34-68 micromol/L]), y la orina puede contener urobilinógeno.

En pacientes con dolor torácico o dificultad respiratoria se deben tener en cuenta el síndrome torácico agudo y la embolia pulmonar; hay que realizar una radiografía de tórax y una oximetría de pulso. Debido a que el síndrome torácico agudo es la principal causa de muerte en la enfermedad de células falciformes, el reconocimiento y el tratamiento temprano son fundamentales. La hipoxemia o los infiltrados parenquimatosos pulmonares en la radiografía de tórax sugieren un síndrome torácico agudo o una neumonía. La hipoxemia sin infiltrados pulmonares sugiere una embolia pulmonar.

En pacientes con fiebre se debe tener en cuenta la infección y el síndrome torácico agudo; se realizan radiografías de tórax y otros estudios diagnósticos apropiados.

Pronóstico

La expectativa de vida de los pacientes homocigotos ha aumentado sostenidamente hasta > 50 años. Las causas frecuentes de muerte son el síndrome torácico agudo, las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares, el infarto de un órgano vital y la enfermedad renal crónica.

Tratamiento

  • Antibióticos de amplio espectro (en caso de infección)

  • Analgésicos e hidratación IV (en crisis dolorosas vasooclusivas)

  • En ocasiones, transfusiones

  • Vacunaciones, suplementos de ácido fólico e hidroxiurea (para el mantenimiento de la salud)

La terapia consiste en medidas habituales de mantenimiento de la salud, así como en el tratamiento específico de las complicaciones a medida que aparecen. El tratamiento de las complicaciones es de sostén. No existe ningún fármaco antidrepanocítico eficaz in vivo. La esplenectomía carece de utilidad.

El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único tratamiento eficaz para la enfermedad drepanocítica. Debido a los riesgos asociados con esta terapia, generalmente se restringe a pacientes con complicaciones avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, este campo está evolucionando rápidamente y el uso de la terapia con células madre puede expandirse en un futuro cercano.

La terapia génica ofrece una esperanza de curación, pero todavía se encuentra en fase de estudio.

Las indicaciones de internación son una presunta infección grave (incluida sistémica), la crisis aplásica, el síndrome torácico agudo y a menudo el dolor resistente al tratamiento o la necesidad de transfusión. La fiebre sola puede no ser un motivo de hospitalización. Sin embargo, debe internarse los pacientes que impresionan comprometidos y tienen una temperatura > 38° C, de manera que puedan obtenerse los cultivos de múltiples zonas y administrarse antibióticos IV.

Antibióticos

Los pacientes con presuntas infecciones bacterianas graves o síndrome torácico agudo requieren de inmediato antibióticos de amplio espectro.

Analgésicos

Las crisis dolorosas se tratan con administración generosa de analgésicos, en general opiáceos. La morfina IV (continua o en bolo) es eficaz y segura; es preferible evitar la meperidina. Durante las crisis, el dolor y la fiebre pueden persistir hasta por 5 días. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides a menudo son útiles para reducir los requerimientos de opioides; sin embargo, deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad renal.

Hidratación intravenosa

Si bien la deshidratación contribuye a la deformación falciforme y puede precipitar una crisis, no se sabe con certeza si la hidratación enérgica es útil durante las crisis. No obstante, mantener una volemia normal ha sido el pilar del tratamiento.

Transfusión

En muchas situaciones se usa la transfusión, aunque no se ha demostrado su eficacia. Sin embargo, la terapia transfusional crónica está indicada para la prevención de trombosis cerebral recurrente, especialmente en niños en un esfuerzo por mantener el porcentaje de HbS menor del 30%.

En un caso agudo, las indicaciones específicas son el secuestro esplénico agudo, la crisis aplásica, la presencia de signos o síntomas cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardíaca con alto gasto cardíaco, hipoxemia con PO2 < 65 mmHg), el preoperatorio, el priapismo y los eventos potencialmente fatales en los que sería beneficioso un mejor aporte de oxígeno (p. ej., sepsis, infección grave, síndrome torácico agudo, accidente cerebrovascular, isquemia orgánica aguda). La transfusión no es útil durante una crisis dolorosa no complicada. Durante el embarazo, puede requerirse transfusión.

Se puede realizar una transfusión simple cuando el objetivo es corregir la anemia, como durante la crisis aplásica o el secuestro esplénico. La exanguinotransfusión se realiza durante otros eventos agudos como el síndrome torácico agudo para disminuir el porcentaje de Hb S y prevenir la isquemia. múltiples.Se puede realizar con modernos aparatos de aféresis. Si la hemoglobina inicial es baja (< 7 g/dL [70 g/L]), este proceso no puede iniciarse antes de transfundir, primero, eritrocitos. La exanguinotransfusión parcial minimiza la acumulación de hierro y la hiperviscosidad.

Mantenimiento de la salud

Para el tratamiento a largo plazo, las siguientes intervenciones han reducido la mortalidad, en particular durante la infancia:

  • Vacunas contra neumococo, Haemophilus influenzae, gripe (a virus inactivados, no vivos) y meningococo

  • Indentificación y tratamiento tempranos de infecciones bacterianas graves

  • Profilaxis antibiótica, incluida profilaxis continua con penicilina oral de los 4 meses a los 6 años de edad

  • Uso de suplementos de hidroxiurea y ácido fólico

Por lo general, se prescribe ácido fólico suplementario, 1 mg por vía oral 1 vez al día.

La hidroxiurea, al aumentar la Hb F y por consiguiente reducir los drepanocitos, disminuye las crisis dolorosas (en un 50%), así como el síndrome torácicio agudo y los requerimientos de transfusión. Está indicado en pacientes con crisis recurrentes de dolor u otras complicaciones. La dosis de hidroxiurea es variable y se ajusta sobre la base de los recuentos sanguíneos y los efectos adversos. La hidroxiurea es un leucemógeno, y causa neutropenia y trombocitopenia. También es un teratógeno, y no debe administrarse a mujeres en edad fértil.

Los estudios de flujo Doppler transcraneano en los niños pueden ayudar a predecir el riesgo de accidente cerebrovascular, y muchos expertos recomiendan el cribado anual para niños de 2 a 16 años. Los niños con alto riesgo parecen beneficiarse con la exanguinotransfusión crónica profiláctica para mantener la hemoglobina S < 30% del total de la Hb; la sobrecarga de hierro es común y debe ser evaluada y tratada.

Conceptos clave

  • Los pacientes homocigotos para la hemoglobina S tienen una cadena beta anormal, lo que resulta en glóbulos rojos frágiles, relativamente inflexibles que pueden tapar los capilares, y causar un infarto del tejido, que son propensos a la hemólisis y producen anemia.

  • Los pacientes tienen varias exacerbaciones agudas que incluyen crisis dolorosas, crisis de secuestro, crisis aplásticas y el síndrome torácico agudo.

  • Las consecuencias a largo plazo incluyen hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, accidente cerebrovascular, necrosis aséptica, y un mayor riesgo de infección.

  • Diagnóstico con electroforesis de hemoglobina.

  • Para las crisis agudas, administrar analgésicos opiáceos para el dolor, comprobar si hay empeoramiento de la anemia (lo que sugiere una crisis aplásica o de secuestro) y los signos de síndrome torácico agudo o infección, restaurar el volumen intravascular normal utilizando solución salina al 0,9% y luego dar líquidos de mantenimiento.

  • Prevenir la infección mediante el uso de vacunas y antibióticos profilácticos; limitar las crisis dolorosas y el riesgo de síndrome torácico agudo administrando hidroxiurea.

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