La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo lentamente progresivo caracterizado por temblor en reposo, rigidez, lentitud y disminución de los movimientos (bradicinesia) y, a la larga, posible inestabilidad en la marcha/postural. El diagnóstico se basa en la anamesis y el examen físico. El tratamiento tiene como objetivo restaurar la función dopaminérgica en el cerebro con levodopa más carbidopa u otros fármacos (p. ej., agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B [MAO-B], amantadina). Para los síntomas refractarios en pacientes sin demencia, la estimulación cerebral profunda estereotáctica o la cirugía lesional pueden ayudar.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos del movimiento y cerebelosos).
La prevalencia de la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos es de aproximadamente 0,6% en adultos ≥ 45 años; la prevalencia aumenta con la edad (1).
La edad promedio de inicio es alrededor de 60 años. Los pacientes con enfermedad en la que predomina el temblor pueden desarrollar síntomas motores antes que aquellos con enfermedad acinético-rígida (2).
La enfermedad de Parkinson por lo general es idiopática.
El parkinsonismo juvenil, que es raro, comienza durante la infancia o la adolescencia hasta los 20 años. El inicio entre los 21 y los 40 años a veces se llama enfermedad de Parkinson de inicio temprano o juvenil. Las causas genéticas son más probables en la enfermedad de Parkinson de inicio juvenil y temprano; estas formas pueden diferir de las de la enfermedad de Parkinson de inicio tardío porque
Progresan más lentamente.
Son muy sensibles a los tratamientos dopaminérgicos.
La mayoría de las discapacidades son el resultado de síntomas no motores como la depresión, la ansiedad y el dolor.
El parkinsonismo secundario es una disfunción cerebral que se caracteriza por el bloqueo dopaminérgico de los ganglios basales y que es similar a la enfermedad de Parkinson, pero es causado por algo distinto a ella (p. ej., fármacos, enfermedad cerebrovascular, trauma, cambios posencefalíticos).
El parkinsonismo atípico se refiere a un grupo de trastornos neurodegenerativos que tienen algunas características similares a las de la enfermedad de Parkinson, pero tienen algunas características clínicas diferentes, un peor pronóstico, una respuesta escasa o nula a la levodopa y una anatomía patológica distinta (p. ej., enfermedades neurodegenerativas tales como la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal).
Referencias generales
1. Willis AW, Roberts E , Beck JC, et al. Incidence of Parkinson disease in North America. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):170. doi: 10.1038/s41531-022-00410-y
2. Rajput AH, Voll A, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A. Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study. Neurology. 2009;73(3):206-212. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ae7af1
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
La sinucleína es principalmente una proteína celular neuronal que puede agregarse en fibrillas insolubles y formar cuerpos de Lewy.
La característica anatomopatológica distintiva de la enfermedad de Parkinson esporádica o idiopática es
Cuerpos de Lewy llenos de sinucleína en el sistema nigroestriatal
Sin embargo, la sinucleina puede acumularse en muchas otras partes del sistema nervioso, que incluyen el núcleo motor dorsal del nervio vago, el núcleo basal de Meynert, el hipotálamo, la neocorteza, el bulbo olfatorio, los ganglios simpáticos y el plexo mientérico del tracto digestivo. Los cuerpos de Lewy aparecen en una secuencia temporal y mucho expertos creen que la enfermedad de Parkinson es un desarrollo relativamente tardío en una sinucleinopatía sistémica. Otros sinucleinopatías (trastornos de depósito de sinucleína) incluyen la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. La enfermedad de Parkinson puede compartir rasgos de otras sinucleinopatías, como disfunción autonómica y demencia.
En raras ocasiones, la enfermedad de Parkinson se produce sin cuerpos de Lewy (p. ej., en una forma secundaria a una mutación en el gen PARK 2).
En la enfermedad de Parkinson, degeneran las neuronas pigmentadas de la sustancia nigra, el locus ceruleus y otros grupos dopaminérgicos del tronco encefálico. La pérdida de las neuronas de la sustancia nigra produce el agotamiento de la dopamina en la cara dorsal del putamen (parte de los ) y causa muchas de las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson (véase figura Ganglios basales).
Ganglios basales
Etiología de la enfermedad de Parkinson
Aunque la enfermedad de Parkinson se consideró inicialmente esporádica, la evidencia acumulada sugiere que la enfermedad de Parkinson tiene un componente genético significativo, con estimaciones de que aproximadamente entre el 10 y el 25% del riesgo de la enfermedad se debe a la variación genética (1, 2). La frecuencia de las mutaciones genéticas varía según la etnia.
En todo el mundo, las mutaciones en LRRK2 (que codifica la proteína cinasa 2 rica en repeticiones de leucina) y GBA (que codifica la glucocerebrosidasa) son los 2 determinantes genéticos más comunes de la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones, duplicaciones o triplicaciones en el gen de la alfa-sinucleína son causas familiares muy raras de enfermedad de Parkinson.
Los factores de riesgo ambientales incluyen la exposición al monóxido de carbono, el uso de pesticidas y el consumo crónico de agua de pozo. La ingesta de cafeína, el tabaquismo y la actividad física predicen un menor riesgo (2).
Referencias de la etiología
1. Ye H, Robak LA, Yu M, Cykowski M, Shulman JM. Genetics and Pathogenesis of Parkinson's Syndrome. Annu Rev Pathol. 2023;18:95-121. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-031521-034145
2. Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024;403(10423):283-292. doi:10.1016/S0140-6736(23)01419-8
Síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson
En la mayoría de los pacientes, los síntomas de la enfermedad de Parkinson comienzan de forma insidiosa.
Un temblor de reposo en una mano a menudo es el primer síntoma. El temblor se caracteriza porque:
Es lento y grueso
Es máximo en reposo, disminuye durante el movimiento y está ausente durante el sueño
La amplitud aumenta con la tensión emocional o la fatiga
A menudo afecta la muñeca y los dedos, a veces con el pulgar que se mueve contra el dedo índice (rodadura de píldora), como cuando las personas hacen rodar una píldora en sus manos o manipulan un objeto pequeño
Por lo general, las manos o los pies se afectan primero, más a menudo de forma asimétrica. También pueden afectarse la mandíbula y la lengua, pero no la voz. Sin embargo, el habla puede volverse hipofónica, con una disartria característica monótona y a veces tartamuda. El temblor puede volverse menos prominente a medida que la rigidez progresa. En las formas de enfermedad de Parkinson con predominio de rigidez-acinecia, el temblor en reposo es sutil o está ausente.
La rigidez se presenta independientemente del temblor en muchos pacientes. Cuando un médico mueve una articulación rígida, se producen sacudidas semirrítmicas porque la intensidad de la rigidez varía, causando un efecto de trinquete (rigidez en rueda dentada).
Los movimientos lentos (bradicinesia) son típicos en la enfermedad de Parkinson. La actividad motora repetitiva produce una disminución progresiva o sostenida de la amplitud del movimiento (hipocinesia), y el movimiento se vuelve difícil de iniciar (acinesia).
La rigidez y la hipocinesia pueden contribuir con los dolores musculares y las sensaciones de cansancio. El rostro se vuelve similar a una máscara (hipomímico), con la boca abierta y una disminución del parpadeo. La salivación excesiva (sialorrea) puede contribuir a la discapacidad.
La hipocinesia y el deterioro del control de los músculos distales producen micrografía (escritura en letras muy pequeñas) y dificultan cada vez más las actividades de la vida diaria.
La inestabilidad postural puede desarrollarse más adelante en la enfermedad de Parkinson; si está presente al inicio de la enfermedad, deben sospecharse diagnósticos alternativos. Los pacientes tienen dificultad para comenzar a caminar, girar y detenerse. Ellos arrastran los pies, con pasos cortos, sosteniendo sus brazos flexionados a la cintura, y moviendo sus brazos poco o nada con cada zancada. Los pasos pueden inadvertidamente acelerarse, mientras que la longitud de zancada se acorta progresivamente; esta anormalidad de la marcha, llamada festinación, es a menudo un precursor de la congelación de la marcha (cuando, sin advertencia, la deambulación y otros movimientos voluntarios pueden detenerse en forma súbita). Una tendencia a caerse hacia adelante (propulsión) o hacia atrás (retropulsión) cuando se desplaza el centro de gravedad es el resultado de la pérdida de reflejos posturales. La postura se torna inclinada.
La demencia se desarrolla en aproximadamente un tercio de los pacientes, por lo general en una fase tardía (1) de la enfermedad de Parkinson. Los primeros predictores de su desarrollo son el deterioro visuoespacial (p. ej., perderse durante la conducción de vehículos) y la disminución de la fluidez verbal.
Son frecuentes los trastornos del sueño. El insomnio puede ser el resultado de la nocturia o de la incapacidad para girar en la cama. La privación del sueño puede exacerbar la depresión y el deterioro cognitivo, y contribuye a una somnolencia diurna excesiva. Se puede desarrollar un trastorno de conducta del sueño de movimientos oculares rápidos (REM); en este trastorno, la verbalización y los movimientos incontrolables y posiblemente violentos de los miembros ocurren durante el sueño REM porque la parálisis que normalmente ocurre durante el sueño REM está ausente. El trastorno del comportamiento del sueño REM a menudo se presenta con signos neurodegenerativos tempranos que se producen principalmente en pacientes con alfa-sinucleinopatías, que pueden preceder y/o aumentar el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, o demencia con cuerpos de Lewy.
Los síntomas neurológicos no relacionados con el parkinsonismo aparecen habitualmente porque la sinucleinopatía ocurre en otras áreas del sistema nervioso central, periférico y autónomo. A continuación se mencionan algunos ejemplos:
La denervación simpática del corazón, que contribuye a la hipotensión ortostática en casi todos los pacientes
Una dismotilidad del esófago, que contribuye a la disfagia y al aumento de riesgo de aspiración
Una dismotilidad del intestino grueso, que contribuye a la estreñimiento
Estrangurria o urgencia miccional, que potencialmente conducen a la incontinencia (frecuente)
Anosmia (frecuente)
En algunos pacientes, algunos de estos síntomas aparecen antes de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y con frecuencia empeoran con el tiempo.
La dermatitis seborreica también es frecuente (2).
Referencias de los signos y síntomas
1. Aarsland D, Creese B, Politis M, et al. Cognitive decline in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2017;13(4):217-231. doi:10.1038/nrneurol.2017.27
2. Tomic S, Kuric I, Kuric TG, et al. Seborrheic Dermatitis Is Related to Motor Symptoms in Parkinson's Disease. J Clin Neurol. 2022;18(6):628-634. doi:10.3988/jcn.2022.18.6.628
Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
Anamnesis y examen físico, principalmente basados en los síntomas motores
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se basa en los hallazgos de la anamnesis y el examen físico. Se sospecha una enfermedad de Parkinson en los pacientes que presentan un temblor de reposo unilateral característico, disminución del movimiento o rigidez. Durante la prueba de coordinación dedo-nariz, el temblor desaparece (o se atenúa) en el miembro que se está evaluando.
Durante el examen neurológico, los pacientes no pueden realizar bien los movimientos rápidamente alternantes o sucesivos rápidos. La sensibilidad y la fuerza suelen ser normales. Los reflejos son normales, pero puede ser difícil obtenerlos a causa del temblor pronunciado o la rigidez.
El movimiento lento y reducido debido a la enfermedad de Parkinson debe diferenciarse del movimiento y la espasticidad disminuidos secundarios a las lesiones de los tractos corticoespinales. A diferencia de la enfermedad de Parkinson, las lesiones del tracto corticoespinal causan
Paresia (debilidad o parálisis), preferentemente en los músculos antigravitacionales distales
Hiperreflexia
Respuestas plantares extensoras (signo de Babinski)
Espasticidad que aumenta el tono muscular en proporción a la velocidad y la profundidad del estiramiento que se impone al músculo hasta que la resistencia cede bruscamente (fenómeno de la navaja)
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es apoyado por la presencia de otros signos tales como el parpadeo infrecuente, la falta de expresión facial y las alteraciones de la marcha. La inestabilidad postural también está presente, pero si ocurre temprano en la enfermedad, los médicos deben considerar otros posibles diagnósticos.
En los adultos mayores, deben excluirse otras posibles causas de la disminución de los movimientos espontáneos o de una marcha a pasos cortos antes de poder diagnosticar la enfermedad de Parkinson; entre ellas se incluyen la depresión grave, el hipotiroidismo o el uso de antipsicóticos o ciertos antieméticos.
La enfermedad de Parkinson también debe distinguirse del parkinsonismo secundario (más comúnmente debido a medicamentos o toxinas exógenas). Para ayudar a distinguir la enfermedad de Parkinson del parkinsonismo secundario o atípico, los médicos a menudo ponen a prueba la capacidad de respuesta a la levodopa. Una respuesta amplia, sostenida apoya firmemente la enfermedad de Parkinson. Una respuesta modesta o ausente a la levodopa en dosis de al menos 1.200 mg/día sugiere otra forma de parkinsonismo. Los estudios de diagnóstico por imágenes con ligando de dopamina pueden ayudar a distinguir entre la enfermedad de Parkinson (hallazgos anormales en estos estudios) y el parkinsonismo inducido por fármacos (hallazgos en los estudios de diagnóstico por imágenes normales) o el temblor esencial (hallazgos en los estudios de diagnóstico por imágenes normales). Sin embargo, estas imágenes no pueden discriminar entre los diferentes tipos de parkinsonismo degenerativo, como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy.
Las causas de parkinsonismo secundario o atípico pueden ser identificadas por
Una anamnesis cuidadosa, que incluye los antecedentes laborales, medicamentosos y familiares
La evaluación de los déficits neurológicos característicos de trastornos distintos de la enfermedad de Parkinson
Las neuroimágenes cuando los pacientes tienen características atípicas (p. ej., caídas tempranas, deterioro cognitivo temprano, apraxia ideomotora [incapacidad para imitar gestos con las manos], hiperreflexia)
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Carbidopa/levodopa (base del tratamiento)
Amantadina, inhibidores de la MAO tipo B (MAO-B) o, en algunos pacientes, fármacos anticolinérgicos
Agonistas dopaminérgicos
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), utilizados junto con levodopa, sobre todo cuando la respuesta a la levodopa se agota
Cirugía si los medicamentos no controlan suficientemente los síntomas o tienen efectos adversos intolerables
Ejercicio y medidas adaptativas
Se utiliza una variedad de medicamentos orales para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson ([1, 2]; véase tabla ).
La levodopa es el tratamiento más eficaz. Cuando la enfermedad de Parkinson se agrava, a veces poco después del diagnóstico, la respuesta a la levodopa puede agotarse debido a la progresión de la enfermedad, lo que causa fluctuaciones en los síntomas motores y discinesias. Sin embargo, el uso temprano de levodopa no acelera su ineficacia (3), y el inicio rápido de levodopa a menudo produce una mejora notable en la calidad de vida.
Los medicamentos orales alternativos incluyen
Inhibidores de la MAO-B (selegilina, rasagilina)
Agonistas de la dopamina (pramipexol, ropinirol, rotigotina)
Amantadina (la mejor opción cuando se trata de reducir las discinesias de pico de dosis [inducidas por levodopa])
Anticolinérgicos (trihexifenidilo, benzotropina)
Las dosis muchas veces se reducen en los ancianos. Deben evitarse los fármacos que producen o agravan los síntomas, sobre todo los antipsicóticos.
Levodopa
La levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica en los ganglios basales, donde es descarboxilada para formar dopamina. La administración simultánea del inhibidor de la descarboxilasa periférica carbidopa impide la descarboxilación de la levodopa en dopamina fuera del cerebro (en la periferia), y reduce así los requerimientos de dosificación de levodopa para producir concentraciones terapéuticas en el cerebro, con disminución de los efectos adversos secundarios a la dopamina en la circulación periférica.
La levodopa es más eficaz para aliviar la bradicinesia y la rigidez, aunque a menudo reduce en forma sustancial el temblor (2).
Los efectos negativos a corto plazo frecuentes de la levodopa son
Náuseas
Vómitos
Mareo leve o aturdimiento ligero
Los efectos negativos a largo plazo frecuentes incluyen
Anomalías mentales y psiquiátricas (p. ej., delirio con confusión, psicosis, paranoia, alucinaciones visuales, "punding" [conductas complejas, repetitivas, estereotipadas])
Disfunción motora (p. ej., discinesias, fluctuaciones motoras)
Las alucinaciones y la paranoia se producen con más frecuencia en los ancianos y en los pacientes con deterioro cognitivo o demencia.
La dosis que produce discinesias suele disminuir a medida que la enfermedad progresa. Con el tiempo, la dosis que se necesita para el beneficio terapéutico y la que provoca discinesia convergen.
Para iniciar el tratamiento, la dosis de carbidopa/levodopa se aumenta cada 4 a 7 días según la tolerancia hasta alcanzar el beneficio máximo o hasta que aparezcan efectos adversos. El riesgo de efectos adversos puede minimizarse comenzando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Sobre la base de la tolerancia y la respuesta del paciente, los médicos pueden aumentar la dosis cada semana hasta 2 o 3 comprimidos 4 o 5 veces al día. Se recomienda una dosificación frecuente (4 a 5 dosis por día) para disminuir el efecto de las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de levodopa que pueden causar fluctuaciones motoras y discinesias.
La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson requieren de 400 a 1200 mg/día de levodopa en dosis divididas cada 2 a 5 horas. Preferiblemente, la levodopa no debe administrarse con alimentos porque las proteínas pueden reducir la absorción del medicamento.
Cuando predominan los efectos adversos periféricos de la levodopa (p. ej., náuseas, vómitos, mareos posturales), puede ayudar un incremento de la cantidad de carbidopa. Las dosis de hasta 150 mg de carbidopa son seguras y no disminuyen la eficacia de la levodopa (3).
Hay diversas presentaciones de carbidopa/levodopa disponibles para usos específicos, pero ninguna es superior a la carbidopa/levodopa de liberación inmediata de 25/100 mg (1).
Una formulación oral disoluble de liberación inmediata de carbidopa/levodopa puede tomarse sin agua y es útil en los pacientes que tienen dificultad para tragar. Las dosis son las mismas que para la carbidopa/levodopa de liberación inmediata insoluble.
Se suele utilizar una preparación de liberación controlada de carbidopa/levodopa solo para tratar los síntomas nocturnos. Cuando se toma con alimentos, la absorción puede ser errática y permanece más tiempo en el estómago que las formas de liberación inmediata.
Una formulación de gel intestinal de levodopa/carbidopa se puede administrar utilizando una bomba conectada a un tubo de alimentación insertado en el intestino delgado proximal. Esta formulación se está estudiando como tratamiento para pacientes con fluctuaciones motoras o discinesias graves que no pueden ser aliviadas por los fármacos y/o que no son candidatos para la estimulación cerebral profunda.
En ocasiones, debe utilizarse la levodopa para mantener la función motora a pesar de las alucinaciones o el delirio inducido por levodopa. En estos casos, las alucinaciones y el delírium pueden tratarse con fármacos antipsicóticos (quetiapina oral, pimavanserina o clozapina). Estos fármacos, a diferencia de otros antipsicóticos (p. ej., risperidona, olanzapina, todos los antipsicóticos típicos), no agravan los síntomas parkinsonianos. Aunque la clozapina es la más eficaz, su uso es limitado porque la agranulocitosis es un riesgo (se estima que ocurre en el 1% de los pacientes) y se debe controlar de cerca el hemograma completo: semanalmente durante 6 meses, cada 2 semanas durante otros 6 meses y cada 4 semanas a partir de entonces. Sin embargo, la frecuencia puede variar dependiendo del recuento de leucocitos.
La evidencia sugiere que el antipsicótico atípico pimavanserina es eficaz para los síntomas psicóticos y no agrava los síntomas parkinsonianos; asimismo, la monitorización del fármaco no parece necesaria (4, 5).
Después de 2 a 5 años de tratamiento, la mayoría de los pacientes experimentan fluctuaciones en su respuesta a la levodopa, y el control de los síntomas puede fluctuar de manera impredecible entre eficaz e ineficaz (fluctuaciones "on-off"), a medida que la respuesta a la levodopa empieza a desaparecer. Los síntomas pueden ocurrir antes de la siguiente dosis programada (efectos "off"). Las discinesias y los efectos "off" (de inactivación) son el resultado de una combinación de las propiedades farmacocinéticas de la levodopa, en particular su corta vida media (en particular, su corta semivida como fármaco por vía oral), y la progresión de la enfermedad.
Al principio de la enfermedad de Parkinson, hay suficientes neuronas supervivientes para amortiguar cualquier saturación excesiva de los receptores dopaminérgicos en la sustancia negra. Como resultado, las discinesias tienen menos probabilidades de ocurrir, y el efecto terapéutico de la levodopa dura más tiempo debido a la recaptación excesiva de levodopa y a su reutilización. A medida que se agotan las neuronas dopaminérgicas, cada dosis de levodopa satura más y más receptores de dopamina, lo que provoca discinesias y fluctuaciones motoras porque la administración de levodopa en la sustancia negra se vuelve dependiente de la semivida plasmática de la levodopa (1,5 a 2 horas).
Sin embargo, las discinesias son el resultado principalmente de la progresión de la enfermedad y no se relacionan en forma directa con la exposición acumulativa a la levodopa, como se creía. La progresión de la enfermedad se asocia con la administración pulsátil de levodopa oral, que sensibiliza y cambia a los receptores glutamatérgicos, especialmente NMDA (N-metil-daspartato), los receptores. Con el tiempo, el período de mejoría después de cada dosis se acorta y las discinesias inducidas por el fármaco conducen a oscilaciones desde acinesia hasta discinesias. Tradicionalmente, estas oscilaciones se trataban manteniendo la dosis de levodopa tan baja como fuera posible y utilizando intervalos de dosificación de tan sólo 1 o 2 h, los que son poco prácticos. Los métodos alternativos para disminuir los efectos "off" (acinéticos) incluyen el uso adyuvante de agonistas de la dopamina, así como inhibidores de la COMT o de la MAO; la amantadina puede ayudar a manejar de forma fiable las discinesias.
La domperidona bloquea los receptores periféricos de dopamina y no cruza la barrera hematoencefálica, por lo que no afecta el cerebro. Al disminuir la descarboxilación de levodopa a dopamina, la domperidona disminuye los efectos adversos periféricos de la levodopa, lo que reduce las náuseas, los vómitos y la hipotensión ortostática. Sin embargo, la domperidona se ha asociado con riesgos cardíacos graves y no está disponible en los Estados Unidos excepto para uso en investigación.
Amantadina
La amantadina se usa con mayor frecuencia para:
Reducir las discinesias secundarias a la levodopa
Reducir los temblores
La amantadina es útil como monoterapia para el parkinsonismo incipiente y leve, pero a menudo pierde su eficacia después de varios meses. La amantadina también puede utilizarse para potenciar los efectos de la levodopa al incrementar la actividad dopaminérgica, los efectos anticolinérgicos o ambos. La amantadina puede ser útil para controlar las discinesias secundarias a la levodopa.
Agonistas dopaminérgicos
Estos fármacos activan directamente los receptores dopaminérgicos en los ganglios basales. Incluyen
Pramipexol
Ropinirol
Rotigotina
Apomorfina
Los agonistas dopaminérgicos orales pueden usarse como monoterapia pero, como tales, pocas veces son eficaces durante más de algunos años. El uso de estos fármacos al comienzo del tratamiento, con dosis pequeñas de levodopa, puede ser útil en pacientes de alto riesgo de discinesias y los efectos "on-off" (p. ej., en pacientes < 60 años). Los agonistas de dopamina orales pueden ser útiles en todas las etapas de la enfermedad, incluso como terapia adyuvante en las etapas avanzadas, pero los efectos adversos pueden limitar su uso. Casi el 40% de los pacientes que usan agonistas de dopamina desarrollan trastornos del control de los impulsos, como juego compulsivo, compras excesivas, hipersexualidad o ingesta excesiva (6, 7). Estos efectos adversos a menudo requieren reducción de la dosis o la suspensión del fármaco causal y, posiblemente, evitar esa clase de fármacos.
Se pueden indicar pramipexol y ropinirol por vía oral en lugar de levodopa o con ella en la enfermedad de Parkinson temprana o pueden agregarse al tratamiento en la enfermedad avanzada. Estos medicamentos tienen una semivida de 6 a 12 h y se pueden tomar como preparaciones de liberación inmediata 3 veces/día. También se pueden tomar como preparaciones de liberación sostenida 1 vez al día, lo que ayuda a minimizar los picos y los niveles mínimos en los niveles sanguíneos. La somnolencia diurna es un efecto adverso común.
La rotigotina, administrada por vía transdérmica 1 vez al día, proporciona una estimulación dopaminérgica más continua que los agentes que se administran a través de otras vías.
La apomorfina es un agonista de la dopamina utilizado como terapia de rescate cuando las fluctuaciones motoras acinético-rígidas son frecuentes y graves. Puede administrarse por vía sublingual o subcutánea. El inicio de la acción es rápido (5 a 10 min) pero su duración es corta (60 a 90 min). La apomorfina puede administrarse hasta 5 veces al día según sea necesario. Se administra una dosis de prueba de 2 mg para controlar la presencia de hipotensión ortostática. Se controla la tensión arterial en las posiciones supina y de pie antes del tratamiento y 20, 40 y 60 min después. Otros efectos adversos son similares a los de otros agonistas dopaminérgicos. Las náuseas pueden prevenirse comenzando con trimetobenzamida 3 días antes del inicio de la apomorfina y continuando con trimetobenzamida durante los 2 primeros meses del tratamiento.
La apomorfina infundida por bomba subcutánea está disponible en algunos países; puede ser utilizada en lugar de una bomba de levodopa en pacientes con embolia pulmonar avanzada y que no son candidatos para la cirugía funcional.
La bromocriptina puede ser utilizada en algunos países, pero en América del Norte, su uso está limitado en gran medida al tratamiento de adenomas de hipófisis, ya que aumenta el riesgo de fibrosis de las válvulas cardiacas y fibrosis pleural.
Inhibidores de la MAO-B selectivos
Los inhibidores selectivos de la MAO-B incluyen la selegilina y la rasagilina.
La selegilina inhibe una de las 2 enzimas principales que degradan la dopamina en el encéfalo, con lo cual prolonga la acción de cada dosis de levodopa. En algunos pacientes con efectos "off" leves, la selegilina ayuda a prolongar la eficacia de la levodopa. Utilizada al inicio como monoterapia, la selegilina controla los síntomas leves. Los inhibidores de la MAO no selectivos producen metabolitos similares a anfetamina y, en dosis más altas, pueden causar una crisis hipertensiva cuando se consumen alimentos que contienen tiramina (p. ej., algunos quesos); en la dosis terapéutica indicada, la selegilina sigue siendo un inhibidor selectivo de la MAO-B y no se requiere restricción dietética. Aunque está prácticamente libre de efectos adversos directos, la selegilina puede potenciar las discinesias inducidas por levodopa, los efectos adversos mentales y psiquiátricos y las náuseas, lo que requiere una reducción de la dosis de levodopa. La selegilina también se encuentra disponible en una fórmula diseñada para la absorción bucal (zydis-selegilina).
La rasagilina inhibe las mismas enzimas que la selegilina. Es eficaz y bien tolerada en la enfermedad temprana y tardía; los usos de rasagilina 1 mg por vía oral 1 vez al día son similares a los de la selegilina. A diferencia de la selegilina, no tiene metabolitos similares a la anfetamina, lo que en teoría, el riesgo de una crisis hipertensiva cuando los pacientes consumen tiramina es menor con rasagilina.
Fármacos anticolinérgicos
Los anticolinérgicos pueden utilizarse como monoterapia en la enfermedad de Parkinson temprana y, más tarde, para complementar la levodopa. Son más eficaces para el temblor. Las dosis se aumentan muy lentamente. Los efectos adversos pueden incluir deterioro cognitivo y sequedad de boca, que son particularmente problemáticos para los adultos mayores. Por lo tanto, los medicamentos anticolinérgicos se utilizan generalmente solo en pacientes jóvenes con enfermedad de Parkinson con predominio del temblor o con algunos componentes distónicos. En raras ocasiones, se utilizan como tratamiento adyuvante en pacientes de edad avanzada que no tienen deterioro cognitivo o trastornos psiquiátricos.
Algunos estudios que utilizan un modelo de ratón indican que el uso de fármacos anticolinérgicos debe limitarse porque parecen aumentar la patología tau y la neurodegeneración; el grado de aumento se correlaciona con la actividad anticolinérgica central del fármaco (8, 9).
Los anticolinérgicos habitualmente utilizados incluyen
Benztropina
Trihexifenidilo
Los antihistamínicos con efectos anticolinérgicos (p. ej., difenhidramina o feniramina) en ocasiones son útiles para el tratamiento del temblor.
Los antidepresivos tricíclicos anticolinérgicos (p. ej., amitriptilina al acostarse), si se utilizan para la depresión, pueden ser útiles como coadyuvantes de la levodopa.
Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT)
Los fármacos inhibidores de la COMT (p. ej., entacapona, tolcapona) inhiben la degradación de la levodopa y la dopamina y, por lo tanto, pueden ser útiles como coadyuvantes de la levodopa. Se utilizan comúnmente en pacientes que han estado tomando levodopa durante mucho tiempo cuando la respuesta a la levodopa disminuye progresivamente al final de los intervalos de dosificación (lo que se conoce como efecto de fin de dosis).
La entacapona se puede utilizar en combinación con levodopa y carbidopa.
La tolcapona es un inhibidor de la COMT más potente, ya que puede cruzar la barrera hematoencefálica; sin embargo, se usa con menor frecuencia debido a la posible toxicidad hepática. Es una opción adecuada si la entacapona no controla suficientemente los efectos "off". Las enzimas hepáticas deben ser controladas periódicamente. La tolcapona debe interrumpirse si las concentraciones de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) aumentan al doble del límite superior del rango normal o más, o si los síntomas y los signos sugieren que el hígado está dañado.
La opicapona es un inhibidor de la COMT de tercera generación que parece ser eficaz y seguro en pacientes con enfermedad de Parkinson. A diferencia de la tolcapona y la entacapona, la opicapona no requiere control con pruebas de laboratorio periódicas o dosis múltiples por vía oral.
Algunos agentes antiparkinsonianos orales de uso frecuente
Medicación | Principales efectos adversos |
|---|---|
Precursores de la dopamina | |
Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100 o 25/250 mg (de liberación inmediata o solubles) | Centrales: somnolencia, confusión, hipotensión ortostática, trastornos psicóticos, pesadillas, discinesia Periféricos: náuseas, anorexia, rubor, cólicos abdominales, estreñimiento, palpitaciones Con la interrupción brusca: síndrome neuroléptico maligno |
Carbidopa/levodopa 25/100 o 50/200 mg (de liberación controlada; se recomienda solo por la noche [no durante el día]) | |
Medicamentos antivirales | |
Amantadina | Confusión, retención urinaria, edema de las piernas, presión intraocular elevada, livedo reticularis En raras ocasiones, con la interrupción o una disminución de la dosis: síndrome neuroléptico maligno |
Agonistas dopaminérgicos | |
Apomorfina | Náuseas, vómitos, mareos (debido a hipotensión ortostática), alucinaciones, trastorno del control de los impulsos (juego, compras, comer en exceso, acumular objetos) Solo con el parche de rotigotina, eritema, prurito y edema de las piernas y en el sitio de la aplicación |
Pramipexol | |
Ropinirol | |
Rotigotina (transdérmica) | |
Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B) | |
Rasagilina | Náuseas, insomnio, somnolencia, edema |
Selegilina* | Posible potenciación de las náuseas, insomnio, confusión y discinesias cuando se administra con levodopa |
Fármacos anticolinérgicos† | |
Benztropina | Sequedad de boca, boca seca, retención urinaria, estreñimiento, visión borrosa Particularmente en los adultos mayores: confusión, delirio, deterioro de la termorregulación debido a una sudoración disminuida |
Trihexifenidilo | |
Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) | |
Entacapona‡ | Debido al aumento de la biodisponibilidad de la levodopa: discinesias, náuseas, confusión, alucinaciones Sin relación con levodopa: dorsalgia, diarrea, cambios en el color de la orina Con tolcapona, riesgo de toxicidad hepática (rara) |
Opicapone | |
Tolcapona | |
* La selegilina también está disponible en una formulación diseñada para la absorción bucal. | |
† Los fármacos anticolinérgicos preferentemente no deben utilizarse en adultos mayores. Debido a que estos medicamentos tienen efectos adversos y a que los hallazgos recientes sugieren que estos fármacos pueden aumentar la patología por tau y la neurodegeneración, su uso debe ser limitado. | |
‡La entacapona también se encuentra disponible en comprimidos de triple combinación (carbidopa, levodopa y entacapona). | |
Cirugía
Si los fármacos son ineficaces o tienen efectos adversos intolerables, puede considerarse la cirugía, que incluye la estimulación cerebral profunda y la cirugía lesional.
A menudo se recomienda la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno para pacientes con discinesias inducidas por levodopa o fluctuaciones motoras significativas; este procedimiento puede modular la hiperactividad en los ganglios basales y así disminuir los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson (10). Para los pacientes que sólo presentan temblor, a veces se recomienda la estimulación del núcleo ventral intermedio del tálamo; sin embargo, como la mayoría de los pacientes tienen también otros síntomas, suele preferirse la estimulación del núcleo subtalámico, que alivia el temblor y también otros síntomas. Cuando el principal problema es el control inadecuado de las discinesias o cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de deterioro cognitivo, el globo pálido interno es un buen blanco.
La cirugía lesional tiene como objetivo detener la hiperactividad dirigida al tálamo desde el globo pálido interno; a veces se lleva a cabo talamotomía para controlar el temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson con predominio de temblor. Sin embargo, la cirugía lesional no es reversible y no puede ser modulada en el tiempo; no se recomienda la cirugía lesional bilateral, ya que puede tener efectos adversos graves, como disfagia y disartria. La cirugía lesional que comprende el núcleo subtalámico está contraindicada porque causa un balismo grave.
La selección del paciente es el factor más importante para la cirugía funcional exitosa en la enfermedad de Parkinson. La cirugía suele considerarse cuando la farmacoterapia de las discinesias y/o las fluctuaciones motoras es ineficaz o la eficacia está muy limitada. El tratamiento farmacológico puede ser inadecuado porque el fármaco tiene efectos adversos que impiden mayores aumentos en la dosis de levodopa.
Otros criterios de selección incluyen
Enfermedad de Parkinson presente durante 5 a 15 años
Edad del paciente < 70 años
Sin deterioro cognitivo significativo, sin trastorno afectivo y sin enfermedad terminal (p. ej., cáncer, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, cardiopatía significativa), ni diabetes mellitus no controlada ni hipertensión no controlada
Los pacientes con deterioro cognitivo, demencia o un trastorno psiquiátrico no son candidatos adecuados para la cirugía porque la neurocirugía puede agravar el deterioro cognitivo y los trastornos psiquiátricos, y el riesgo de deterioro mental adicional es mayor que los beneficios de cualquier mejora en la función motora.
Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU)
El HIFU guiado por RM puede utilizarse para controlar el temblor grave refractario a los fármacos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Con este procedimiento, el núcleo ventral intermedio del tálamo puede ser destruido con un riesgo mínimo de hemorragia e infección, lo que puede ocurrir cuando se utilizan procedimientos neuroquirúrgicos más invasivos.
Además del tratamiento del temblor, el HIFU ha mostrado ser prometedor para el tratamiento de los síntomas de bradicinesia y rigidez, a la vez que reduce la tasa de discinesias (11). Aunque el HIFU es menos invasivo que otras intervenciones quirúrgicas, la mayoría de los médicos expertos prefieren la estimulación cerebral profunda.
Medidas físicas y de estilo de vida
Uno de los objetivos es aumentar al máximo la actividad. Los pacientes deben aumentar sus actividades diarias en el máximo grado posible. La fisioterapia o la terapia ocupacional, que pueden incluir un programa de ejercicio regular, pueden ayudar a mejorar la condición física. Los terapeutas pueden enseñar a los pacientes estrategias de adaptación y sugerir adaptaciones apropiadas en el hogar (p. ej., instalar barras de apoyo para reducir el riesgo de caídas).
Para prevenir o aliviar el estreñimiento (que puede ser el resultado de la enfermedad de Parkinson, los agentes antiparkinsonianos y/o la inactividad), los pacientes deben consumir una dieta rica en fibras, realizar ejercicios siempre que sea posible y beber cantidades suficientes de líquidos. Los suplementos dietéticos (p. ej., psilio) y los laxantes estimulantes (p. ej., bisacodilo) pueden ser de ayuda.
Cuidador y cuestiones del final de la vida
Debido a que la enfermedad de Parkinson es progresiva, los pacientes acaban necesitando ayuda para sus actividades cotidianas. Los cuidadores deben ser guiados hacia recursos que puedan ayudarlos a aprender acerca de los efectos físicos y psicológicos de la enfermedad de Parkinson y las formas de ayudar al paciente a desenvolverse lo mejor posible. Puesto que este cuidado es agotador y estresante, se debe animar a los cuidadores a contactar grupos de apoyo con el objetivo de obtener respaldo social y psicológico.
Con el tiempo, la mayoría de los pacientes adquieren una discapacidad grave y quedan paralizados. Pueden ser incapaz de comer, incluso con asistencia. Debido a que la deglución se vuelve cada vez más difícil, aumenta el riesgo de muerte secundaria a neumonía aspirativa. Para algunos pacientes, un hogar de ancianos puede ser el mejor lugar para su cuidado.
Antes de que las personas con enfermedad de Parkinson estén incapacitadas, deben establecer directivas por adelantado, que indican qué tipo de atención médica quieren al final de la vida.
Referencias del tratamiento
1. de Bie RMA, Katzenschlager R, Swinnen BEKS, et al. Update on Treatments for Parkinson's Disease Motor Fluctuations - An International Parkinson and Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review. Mov Disord. 2025;40(5):776-794. doi:10.1002/mds.30162
2. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020;323(6):548-560. doi:10.1001/jama.2019.22360
3. Brod LS, Aldred JL, Nutt JG. Are high doses of carbidopa a concern? A randomized, clinical trial in Parkinson's disease. Mov Disord. 2012;27(6):750-753. doi:10.1002/mds.24998
4. Müller T. Evaluating pimavanserin tartrate as a treatment in Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2024;25(15):1999-2003. doi:10.1080/14656566.2024.2417733
5. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: A randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet. 383 (9916):533–540, 2014. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62106-6
6. Garcia-Ruiz PJ, Martinez Castrillo JC, Alonso-Canovas A, et al. Impulse control disorder in patients with Parkinson's disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(8):840-844. doi:10.1136/jnnp-2013-306787
7. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010;67(5):589-595. doi:10.1001/archneurol.2010.65
8. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K. Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis. 2012;45 (1):329-336. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
9. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al. Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis. 2015;15(3):140-148. doi: 10.1159/000381484
10. Bratsos S, Karponis D, Saleh SN. Efficacy and Safety of Deep Brain Stimulation in the Treatment of Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus. 2018;10(10):e3474. Published 2018 Oct 22. doi:10.7759/cureus.3474
11. Vibhor KV, Paul S. Fishman PS, Eisenberg HM, et al. Trial of globus pallidus focused ultrasound ablation in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2023;388 (8):683-693. doi: 10.1056/NEJMoa2202721
Conceptos clave
La enfermedad de Parkinson es una sinucleinopatía y por lo tanto, sus manifestaciones pueden superponerse con las de otras sinucleinopatías (p. ej., demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica).
Sospechar la enfermedad de Parkinson sobre la base de las características clínicas: temblor de reposo, rigidez muscular, lentitud y disminución de los movimientos e inestabilidad postural y de la marcha.
Distinguir la enfermedad de Parkinson de los trastornos que causan síntomas similares sobre la base principalmente de los resultados de la anamnesis y el examen físico, pero también poner a prueba la capacidad de respuesta a la levodopa; a veces las neuroimágenes son útiles.
Por lo general, utilizar levodopa/carbidopa (la base del tratamiento), pero otros fármacos (amantadina, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la COMT) podrán utilizarse antes de levodopa/carbidopa o con ella.
Considerar la posibilidad de procedimientos quirúrgicos, como la estimulación cerebral profunda, si los pacientes tienen síntomas refractarios a la terapia farmacológica óptima y no tienen deterioro cognitivo o un trastorno psiquiátrico.
