Inmunoterapia del cáncer

En la inmunoterapia celular pasiva se infunden directamente células efectoras específicas, que no son inducidas en el interior del paciente.

Los linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK) se producen a partir de linfocitos T del paciente, que se extraen del tumor y se hacen crecer en un sistema de cultivo celular exponiéndolos a la linfocina interleucina-2 (IL-2). Las células LAK producidas son devueltas al torrente sanguíneo del paciente. Estudios en animales han mostrado que los linfocitos LAK son más eficaces contra las células cancerosas que los linfocitos T endógenos originales, presumiblemente por su mayor número. Se realizan en la actualidad ensayos clínicos de células LAK en humanos, pero este enfoque no se emplea en forma generalizada y en general se considera menos eficaz que otras terapias celulares.

Los linfocitos intrilrantes de tumores (LIT) pueden tener mayor actividad tumoricida que los linfocitos LAK. Estas células crecen en cultivo de manera similar a los linfocitos LAK. Sin embargo, las células progenitoras son linfocitos T aislados de tejido tumoral resecado. En teoría, este proceso aporta una línea de linfocitos T con mayor especificidad tumoral que los obtenidos de la sangre. Ensayos clínicos han mostrado resultados promisorios (1).

Las células T modificadas genéticamente pueden expresar

• Receptores de células T (TCR) que reconocen antígenos asociados a tumores (TAA) con alta especificidad contra las células tumorales. Este enfoque generalmente ha dado paso a las células CAR-T (véase más adelante)

• Los receptores de antígenos quiméricos (Chimeric antigen receptors [CAR]) reconocen proteínas específicas en la superficie de las células tumorales. Las células T CAR se utilizan en pacientes con linfomas de células B, leucemia linfoblástica aguda, y plasmocitoma (2, 3).

A diferencia de las células TCR T, las células T CAR reconocen solo proteínas relativamente grandes en la superficie de las células tumorales. Por lo tanto las células T CAR y TCR positivas pueden representar blancos complementarios de la terapia del cáncer.

El uso concomitante de interferón aumenta la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y AAT en las células tumorales, lo que incrementa la destrucción de células tumorales por las células efectoras infundidas.

La administración de anticuerpos exógenos representa inmunoterapia humoral pasiva. Aunque el suero antilinfocítico se usó en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y en linfomas de linfocitos T y B, lo que ha determinado disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o el tamaño de los ganglios linfáticos, se han desarrollado nuevas modalidades de inmunoterapia humoral.

Los recolectores de células T son anticuerpos biespecíficos que reclutan células T citotóxicas para destruir las células tumorales. Los anticuerpos recolectores más utilizados son los anticuerpos dirigidos contra un antígeno tumoral y una molécula en las células T (principalmente CD3). Se están probando anticuerpos contra dos antígenos tumorales y CD3. Los activadores de células T son eficaces en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B y algunos otros cánceres hematológicos. Se está evaluando su eficacia en tumores sólidos (1).

Pueden usarse conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC). Los anticuerpos monoclonales antitumorales también pueden conjugarse con diferentes fármacos tóxicos para las células o con radioisótopos para que los anticuerpos administren estos fármacos tóxicos en forma selectiva a las células tumorales. Por ejemplo, una ensayo de fase III del anticuerpo dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2; ERB2B) conjugado con el inhibidor de la topoisomerasa I demostró beneficios clínicos en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (2). Otros conjugados anticuerpo-fármaco incluyen gemtuzumab ozogamicina (leucemia mieloide aguda), brentuximab vedotin (enfermedad de Hodgkin), inotuzumab ozogamicina (leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica) y polatuzumab vedotin (linfoma)3, 4).

La inducción de inmunidad celular (que involucra a linfocitos T citotóxicos) en un huésped que no ha desarrollado en forma espontánea una respuesta eficaz suele implicar métodos para aumentar la presentación de antígenos tumorales a las células efectoras. Puede inducirse inmunidad celular contra antígenos específicos muy bien definidos. Es posible recurrir a varias técnicas para estimular una respuesta del huésped; estas técnicas pueden consistir en la administración de péptidos, DNA o células tumorales (del huésped o de otro paciente). Los péptidos y el DNA pueden administrarse directamente a las células mieloides o dendríticas, por vía transcutánea usando electroporación o inyección con adyuvantes, o indirectamente usando células presentadoras de antígeno (células dendríticas). Estas células dendríticas también pueden modificarse genéticamente para que secreten estimuladores de la respuesta inmunitaria adicionales (p. ej., factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]).

Las vacunas basadas en péptidos utilizan péptidos de AAT definidos. Se ha identificado una serie cada vez mayor de AAT como objetivos de los linfocitos T en pacientes con cáncer, y se los está investigando en ensayos clínicos. Datos recientes indican que las respuestas son más potentes si los AAT se administran por medio de células dendríticas. Estas células se obtienen del paciente, se cargan con el AAT deseado y se reintroducen por vía intradérmica; estimulan la respuesta al AAT de los linfocitos T endógenos. Los péptidos también pueden administrar junto con adyuvantes inmunógenos (1).

Las vacunas de DNA usan DNA recombinante que codifica una proteína antigénica (definida) específica. El DNA se administra directamente a través de electroporación transcutánea, se incorpora en virus que son inyectados directamente en los pacientes o, más a menudo, son introducidos en células dendríticas obtenidas de los pacientes, que luego se les vuelven a inyectar. El DNA expresa el antígeno diana, que desencadena o aumenta la repuesta inmunitaria de los pacientes. Los ensayos clínicos sobre vacunas de DNA han mostrado resultados prometedores (2).

Se han usado células tumorales alogénicas (células obtenidas de otros pacientes) en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda. Se induce la remisión mediante quimioterapia y radioterapia intensivas. Luego, se le inyectan al paciente células tumorales alogénicas que han sido modificadas genética o químicamente para aumentar su potencial inmunógeno. En ocasiones, los pacientes también reciben vacuna de bacilos Calmette-Guérin (BCG) u otros adyuvantes (abordaje terapéutico llamado inmunoterapia inespecífica) para aumentar la respuesta inmunitaria contra el tumor. Se han informado remisiones prolongadas o mejores tasas de reinducción en algunas series, pero no en la mayoría (3).

Las vacunas de RNA mensajero (mRNA) fueron utilizadas con éxito durante la pandemia de SARS-CoV-2, lo que ha despertado interés en su desarrollo como tratamiento inmunoterapéutico para el cáncer (3).

Los bloqueantes de puntos de control inmunitarios son anticuerpos que se dirigen contra moléculas que participan en la inhibición natural de las respuestas inmunitarias. Estas moléculas blanco incluyen las siguientes:

• Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4)

• Proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y ligandos de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2)

• Otros

La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) puede regular negativamente la activación de las células T CD4+ y CD8+ que se desencadena por las células presentadoras de antígeno (CPA). El mecanismo puede ser la mayor afinidad de CTL4 por CD80 y CD86 (receptores coestimuladores) que el receptor CD28 coestimulador en la CPA. CTLA-4 es regulado positivamente por la activación del receptor de células T y por citocinas tales como interferón-gamma e interleucina-12. El inhibidor de CTLA-4 ipilimumab prolonga la supervivencia en el melanoma metastásico y puede usarse como una alternativa al interferón como tratamiento adyuvante en el melanoma de alto riesgo (1). Tremelimumab, otro inhibidor de CTLA-4, está disponible para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y otros tumores (2).

Los inhibidores de PD-1 y del ligando de PD 1 y 2 pueden contrarrestar ciertos efectos inhibidores inmunes desencadenados por la interacción de PD-1 y PD-L1 o PD-L2. PD-1 està expresada en células T, células B, células natural killer (NK) y algunas otras (p. ej., monocitos, células dendríticas). Se une a PD-L1 (expresada en muchas células tumorales, células hematopoyéticas y algunas otras células) y PD-L2 (expresada principalmente en células hematopoyéticas). Esta unión inhibe la apoptosis de las células tumorales y facilita el agotamiento de las células T y la conversión de las células T citotóxicas y helper en células T reguladoras. PD-1 y PD-L1/2 son regulados positivamente por citocinas como interleucina-12 e interferón-gamma en el microambiente tumoral y evitan la activación de células T y el reconocimiento de las células tumorales.

El nivolumab y el pembrolizumab son inhibidores de la IgG4 PD-1 que aumentan la activación de células T y la infiltración de tumores por estas células y prolongan la supervivencia en el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico, el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, y el linfoma de Hodgkin metastásicos (3, 4).

El gen 3 del activador linfocitario (LAG-3) aumenta la actividad del regulador de las células T al interactuar con el CMH en las células tumorales. El bloqueo de LAG3 con un anticuerpo monoclonal ha demostrado un fuerte beneficio clínico en pacientes con melanoma metastásico irresecable (5).

Otros inhibidores señalados en estudio generalmente están en etapas más tempranas de desarrollo clínico. Estos incluyen, por ejemplo,

• Atenuador de linfocitos B y T (BTLA), que disminuye la producción de citocinas y la proliferación de células CD4 (6)

• Inmunoglobulina anti-células T y dominio de mucina 3 (TIM-3), que destruye a las células Th1 helper (7)

• Supresor del dominio V de la Ig durante la activación de las células T (VISTA), cuya inhibición aumenta la actividad de las células T en los tumores (8)

Se han desarrollado anticuerpos biespecíficos que se dirigen a varias de estas moléculas y actualmente se están probando en ensayos clínicos (9).

En la actualidad se investigan combinaciones de bloqueantes del punto de control inmunitario (p. ej., bloqueo de CTLA-4 y PD-1 para el melanoma metastásico o el carcinoma de células renales avanzado). Los ensayos clínicos han demostrado beneficios clínicos significativos, pero las combinaciones de inhibidores del punto de control inmunitario se asocian con mayor toxicidad que la monoterapia (2).

La combinación de inmunoterapia y quimioterapia convencional es un enfoque novedoso para el tratamiento del cáncer. Ha mostrado cierto éxito (frente a controles históricos) en ensayos clínicos fase I y fase II no aleatorizados que involucran diversos cánceres, tipos de vacunas y quimioterapia. La combinación del inhibidor del punto de control pembrolizumab con quimioterapia se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón epidermoide no microcítico metastásico (10). La combinación del inhibidor del punto de control atezolizumab con quimioterapia se puede usar para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (11). El inhibidor del punto de control PD-L1 durvalumab en combinación con quimioterapia ha demostrado ser eficaz en pacientes con cáncer de pulmón microcítico y después de la quimioterapia convencional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (10).

Los interferones (IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma) son glucoproteínas con actividad antitumoral y antiviral. Según la dosis, los interferones pueden aumentar o reducir las funciones inmunitarias celulares y humorales. Los interferones también inhiben la división celular y ciertos procesos de síntesis en una variedad de células, que incluyen las células madre hematopoyéticas.

Los interferones presentan actividad antitumoral en diversos cánceres, como la tricoleucemia, la leucemia mieloide crónica, las neoplasias mieloproliferativas, el sarcoma de Kaposi asociado con sida, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple y el carcinoma de ovario (1). Sin embargo, los interferones pueden causar efectos adversos significativos, como fiebre, malestar general, leucopenia, alopecia, mialgia, trastornos cognitivos y depresivos, arritmias cardíacas e hipotiroidismo.

Ciertos adyuvantes bacterianos (p. ej., acille Calmette–Guérin [BCG] y derivados, suspensiones inactivadas de Corynebacterium parvum) tienen propiedades tumoricidas. Han sido utilizados con antígeno tumoral añadido o sin éste para tratar diversos cánceres, en general junto con quimiopteraia o radioterapia intensiva. Por ejemplo, la inyección directa de BCG en tejidos cancerosos ha determinado la regresión del melanoma y la prolongación de los intervalos sin enfermedad en los carcinomas vesicales superficiales, y puede ayudar a prolongar la remisión inducida por fármacos de la leucemia mieógena aguda, el carcinoma de ovario y el linfoma no Hodgkin (2).