La respuesta inmunitaria a los antígenos extraños, incluidos los antígenos asociados o específicos del cáncer, consiste en
Mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos)
Mecanismos celulares
(Véase también Antígenos tumorales).
La respuesta inmunitaria contra el cáncer también puede dividirse en inmunidad innata y adaptativa, que tienen componentes humorales y celulares. La inmunidad innata es la respuesta inicial, general e inespecífica a los patógenos o las células cancerosas mediada por anticuerpos y elementos celulares, como células dendríticas, macrófagos, células natural killer (NK) y células T natural killer (NKT). A partir de entonces, los mecanismos inmunitarios adaptativos, en gran medida mediados por linfocitos T citotóxicos, facilitan el reconocimiento de antígenos tumorales específicos como extraños y la destrucción de las células tumorales.
La mayoría de las respuestas humorales no pueden prevenir el crecimiento tumoral. Sin embargo, las células efectoras, como linfocitos T, macrófagos y linfocitos citolíticos naturales, tienen capacidades tumoricidas relativamente eficaces. La actividad de las células efectoras es inducida por otras células que presentan antígenos específicos de tumor (AET) o antígenos asociados a tumor (AAT) en su superficie (estas células se denominan células presentadoras de antígeno) y es apoyada por citocinas (p. ej., interleucinas, interferones). Pese a la actividad de las células efectoras, la inmunorreactividad del huésped puede fracasar en el control de la aparición y el crecimiento del tumor.
Inmunidad celular
El linfocito T es la célula principal responsable del reconocimiento directo y la destrucción de células tumorales. Los linfocitos T llevan a cabo la vigilancia inmunitaria, después proliferan y destruyen células tumorales recién transformadas tras el reconocimiento de los AAT. La respuesta de linfocitos T a los tumores es modulada por otras células del sistema inmunitario; algunos linfocitos requieren la presencia de anticuerpos humorales dirigidos contra las células tumorales (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) para iniciar las interacciones que inducen la muerte de las células tumorales. En cambio, los linfocitos T supresores inhiben la respuesta inmunitaria contra los tumores.
Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígenos de las células diana y las lisan. Estos antígenos pueden ser proteínas de la superficie celular o proteínas intracelulares (p. ej., AAT), que se expresan en la superficie en combinación con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I. Se han encontrado linfocitos T citotóxicos tumorales específicos en
Sarcomas
Los linfocitos natural killer (NK) son otra población de células efectoras T con actividad tumoricida. A diferencia de los CTL (por las siglas en inglés de Linfocitos T citotóxicos), los linfocitos NK (por las siglas en inglés de "Natural Killer" o "asesinos naturales") carecen de receptores de antígenos, pero pueden reconocer células normales infectadas por virus y células cancerosas. Su actividad tumoricida se denomina natural porque no es inducida por un antígeno específico. Está estudiándose el mecanismo por el que los linfocitos NK discriminan células normales de anormales. La evidencia indica que las moléculas MHC clase I de la superficie de las células normales inhiben los linfocitos NK e impiden la lisis (1). Por lo tanto, el menor nivel de expresión de moléculas clase I, característicos de muchas células tumorales, puede permitir la activación de linfocitos NK y la consiguiente lisis del tumor.
Las células T natural killer (NKT) son linfocitos T especializados con restricción de CD1d que reconocen los antígenos lipídicos. CD1d es un miembro del grupo CD1 (cluster [grupo] de diferenciación 1) de glucoproteínas presentes en la superficie de las células presentadoras de antígeno humano. Después de la estimulación, las células NKT conducen a la activación de células inmunitarias innatas y adaptativas en el microambiente tumoral. Las células NKT son células T semejantes a las de la inmunidad innata que responden rápidamente a la estimulación antigénica y producen grandes cantidades de citocinas y quimiocinas en forma rápida.
Los macrófagos pueden destruir células tumorales específicas cuando son activados por una combinación de factores, como linfocinas (factores solubles producidos por linfocitos T) e interferón. Son menos eficaces que los mecanismos citotóxicos mediados por linfocitos T. En determinadas circunstancias, los macrófagos pueden presentar AAT a los linfocitos T y estimular la respuesta inmunitaria específica frente al tumor. Hay 2 estados polarizados de macrófagos asociados a tumores (TAM):
Las células TAM-1 (M1) facilitan la eliminación de los tumores por las células T
Las células TAM-2 (M2) promueven la tolerancia tumoral
Se considera que M1 y M2 constituyen variedades de un mismo grupo hasta que se diferencian (polarizan) al máximo en M1 y M2. La polarización puede variar con el tiempo y depende de su ubicación dentro del tumor (áreas más o menos hipóxicas), el estadio y el tipo de cáncer, además del tratamiento previo
Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos especializadas presentes en tejidos de barrera (p. ej., piel, ganglios linfáticos). Desempeñan un papel central en la iniciación de la respuesta inmunitaria específica frente al tumor. Estas células captan proteínas asociadas al tumor, las procesan y presentan los AAT a los linfocitos T para estimular la respuesta de linfocitos T citotóxicos contra el tumor. Varias clases de células dendríticas pueden mediar la promoción o la supresión de tumores.
Las linfocinas producidas por las células inmunitarias estimulan el crecimiento o inducen la actividad de otras células inmunitarias. Estas linfocinas comprenden interleucina-2 (IL-2), conocida también como factor de crecimiento de linfocitos T, y los interferones. La IL-12 es producida por las células dendríticas e induce específicamente los linfocitos T citotóxicos, con el consiguiente aumento de las respuestas inmunitarias antitumorales.
Normalmente, el cuerpo cuenta con linfocitos T reguladores que ayudan a prevenir las reacciones autoinmunitarias. Son producidos durante la fase activa de las respuestas inmunitarias a patógenos y limitan la respuesta inmunitaria intensa que podría dañar al huésped. En los cánceres, la acumulación de estos linfocitos inhibe las respuestas inmunitarias antitumorales.
Las células supresoras de origen mielógeno son células mielógenas inmaduras y sus precursores. Estas células aumentan en número en el cáncer, en la inflamación y la infección. Las células tienen una potente actividad inmunosupresora. Se reconocen dos poblaciones de estas células:
Granulocítico
Monocítica
Las células supresoras de origen mieloide se acumulan en gran cantidad en los cánceres y predicen los resultados clínicos desfavorables en varios tipos de cáncer.
Referencias sobre inmunidad celular
1. Paul S, Lal G: The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol 8:1124, 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.01124
Inmunidad humoral
A diferencia de la inmunidad mediada por linfocitos T citotóxicos, los anticuerpos humorales no parecen conferir protección significativa contra el cáncer. La mayoría de los anticuerpos no pueden reconocer AAT. De todos modos, se han detectado anticuerpos humorales que reaccionan con células tumorales in vitro en el suero de pacientes con diversos tumores, como
Carcinomas del tubo digestivo
Los anticuerpos citotóxicos se dirigen contra antígenos de superficie de las células tumorales. Estos anticuerpos pueden ejercer efectos antitumorales a través de la fijación de complemento o actuando como una señal para la destrucción de las células tumorales por linfocitos T (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). Otra población de anticuerpos humorales, denominados anticuerpos potenciadores (anticuerpos bloqueadores), en realidad pueden favorecer el crecimiento tumoral en lugar de inhibirlo. No se conocen bien los mecanismos ni la importancia relativa de esta potenciación inmunitaria. Se están probando anticuerpos que liberan toxinas conjugadas a las células tumorales para dirigirse selectivamente a las células tumorales (1, 2).
Referencias sobre la inmunidad humoral
1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A: Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22(8):641–661, 2023. doi:10.1038/s41573-023-00709-2
2. Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM: Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21(3):203–223, 2024. doi:10.1038/s41571-023-00850-2
Fracaso de las defensas del huésped
Si bien algunos tumores son eliminados por el sistema inmunitario (y, por consiguiente, nunca se detectan), otros siguen creciendo a pesar de la vigilancia inmunitaria. Se han postulado varios mecanismos para explicar esta deficiente respuesta del huésped al cáncer, como las siguientes:
Tolerancia inmunitaria específica a los AAT en un proceso que involucra a células presentadoras de antígenos y linfocitos T supresores, posiblemente secundaria a exposición prenatal al antígeno
Supresión de la respuesta inmunitaria por agentes químicos, físicos o virales (p. ej., destrucción de linfocitos T cooperadores por HIV [human immunodeficiency virus])
Supresión de la respuesta inmunitaria por fármacos citotóxicos o radiación
Supresión de la respuesta inmunitaria por el propio tumor mediante diversos mecanismos complejos y que causan distintos problemas, como disminución de la función de linfocitos T, B y células presentadoras de antígeno, disminución de la producción de IL-2, de la generación de células T "agotadas" (exhausted) y aumento de receptores de IL-2 solubles (que se unen y inactivan a IL-2)
Presencia y actividad de células polarizadas TAM-2 (M2), células supresoras derivadas de mieloides y células T reguladoras que promueven la tolerancia
