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Inmunoterapia del cáncer

Por

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

Última modificación del contenido nov. 2020
Información: para pacientes

Inmunoterapia celular pasiva

En la inmunoterapia celular pasiva se infunden directamente células efectoras específicas, que no son inducidas en el interior del paciente.

Los linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK) se producen a partir de linfocitos T endógenos del paciente, que se extraen y se hacen crecer en un sistema de cultivo celular exponiéndolos a la linfocina interleucina-2 (IL-2). Después de la proliferación, se devuelven los linfocitos LAK al torrente sanguíneo del paciente. Estudios en animales han mostrado que los linfocitos LAK son más eficaces contra las células cancerosas que los linfocitos T endógenos originales, presumiblemente por su mayor número. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con linfocitos LAK en .aies humanos.

Los linfocitos intrilrantes de tumores (LIT) pueden tener mayor actividad tumoricida que los linfocitos LAK. Estas células crecen en cultivo de manera similar a los linfocitos LAK. Sin embargo, las células progenitoras son linfocitos T aislados de tejido tumoral resecado. En teoría, este proceso aporta una línea de linfocitos T con mayor especificidad tumoral que los obtenidos del torrente sanguíneo. Ensayos clínicos recientes han mostrado resultados muy promisorios.

Las células T modificadas genéticamente pueden expresar

A diferencia de las células TCR T, las células T CAR reconocen solo proteínas relativamente grandes en la superficie de las células tumorales. Por lo tanto las células T CAR y TCR positivas pueden representar blancos complementarios de la terapia del cáncer.

El uso concomitante de interferón aumenta la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y AAT en las células tumorales, lo que incrementa la destrucción de células tumorales por las células efectoras infundidas.

Inmunoterapia humoral pasiva

La administración de anticuerpos exógenos representa inmunoterapia humoral pasiva. Se ha utilizado suero antilinfocítico en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y linfomas de linfocitos T y B, que ha determinado disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o el tamaño de los ganglios linfáticos.

Los anticuerpos monoclonales antitumorales también pueden conjugarse con toxinas (p. ej., ricino, difteria) o con radioisótopos, de manera que los anticuerpos administren estos agentes tóxicos específicamente a las células tumorales. Otra técnica consiste en anticuerpos biespecíficos, o el ligamiento de un anticuerpo que reacciona con la célula tumoral a un segundo anticuerpo que reacciona con una célula efectora citotóxica. Esta técnica aproxima mucho la célula efectora y la célula tumoral, lo que determina mayor actividad tumoricida. Los resultados de las pruebas preclínicas fueron alentadores, y varias de estas moléculas están en ensayos clínicos.

Inmunoterapia específica activa

La inducción de inmunidad celular Inmunidad celular La respuesta inmunitaria a antígenos extraños consiste en Mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos) Mecanismos celulares (Véase también Antígenos tumorales). La mayoría de las respuestas humorales... obtenga más información (que involucra a linfocitos T citotóxicos) en un huésped que no ha desarrollado en forma espontánea una respuesta eficaz suele implicar métodos para aumentar la presentación de antígenos tumorales a las células efectoras. Puede inducirse inmunidad celular contra antígenos específicos muy bien definidos. Es posible recurrir a varias técnicas para estimular una respuesta del huésped; estas técnicas pueden consistir en la administración de péptidos, DNA o células tumorales (del huésped o de otro paciente). Los péptidos y el DNA pueden administrarse directamente, por vía transcutánea usando electroporación o inyección con adyuvantes, o indirectamente usando células presentadoras de antígeno (células dendríticas). Estas células dendríticas también pueden modificarse genéticamente para que secreten estimuladores de la respuesta inmunitaria adicionales (p. ej., factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]).

Las vacunas basadas en péptidos utilizan péptidos de AAT definidos. Se ha identificado una .aiie cada vez mayor de AAT como objetivos de los linfocitos T en pacientes con cáncer, y se los está investigando en ensayos clínicos. Datos recientes indican que las respuestas son más potentes si los AAT se administran por medio de células dendríticas. Estas células se obtienen del paciente, se cargan con el AAT deseado y se reintroducen por vía intradérmica; estimulan la respuesta al AAT de los linfocitos T endógenos. Los péptidos también pueden administrar junto con adyuvantes inmunógenos.

Las vacunas de DNA usan DNA recombinante que codifica una proteína antigénica (definida) específica. El DNA se administra directamente a través de electroporación transcutánea, se incorpora en virus que son inyectados directamente en los pacientes o, más a menudo, son introducidos en células dendríticas obtenidas de los pacientes, que luego se les vuelven a inyectar. El DNA expresa el antígeno diana, que desencadena o aumenta la repuesta inmunitaria de los pacientes. Los ensayos clínicos sobre vacunas de DNA han mostrado resultados prometedores.

Se han reintroducido células tumorales autóctonas (células obtenidas del paciente) en el paciente después de aplicar técnicas ex vivo (p. ej., irradiación, tratamiento con neuraminidasa, conjugación con hapteno, hibridación con otras líneas celulares) para reducir su potencial maligno y aumentar su actividad antigénica. En ocasiones, se modifican genéticamente las células tumorales para producir moléculas inmunoestimuladoras (incluidas citocinas, como GM-CSF o interleucina 2 (IL-2); moléculas coestimuladoras, como B7-1, y moléculas MHC clase I alogénicas); esta modificación ayuda a atraer moléculas efectoras y aumenta la actividad antitumoral sistémica dirigida. Ensayos clínicos con células tumorales modificadas con GM-CSF han dado resultados preliminares alentadores.

Se han usado células tumorales alogénicas (células obtenidas de otros pacientes) en pacientes con leucemia linfocítica aguda Leucemia linfoblástica aguda (LLA) La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más frecuente; también afecta a adultos de todas las edades. La transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula... obtenga más información Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide aguda (LMA) En la leucemia mieloide aguda (LMA), la transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula progenitora mielocítica de diferenciación anormal y supervivencia prolongada determinan... obtenga más información Leucemia mieloide aguda (LMA) . Se induce la remisión mediante quimioterapia y radioterapia intensivas. Luego, se le inyectan al paciente células tumorales alogénicas que han sido modificadas genética o químicamente para aumentar su potencial inmunógeno. En ocasiones, los pacientes también reciben vacuna de bacilos Calmette-Guérin (BCG) u otros adyuvantes (abordaje terapéutico llamado inmunoterapia inespecífica Inmunoterapia inespecífica Pueden dirigirse una .aiie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales. (Véase también Inmunoterapias). En la inmunoterapia celular pasiva se infunden... obtenga más información ) para aumentar la respuesta inmunitaria contra el tumor. Se han informado remisiones prolongadas o mejores tasas de reinducción en algunas .aiies, pero no en la mayoría.

Un abordaje novedoso de tratamiento oncológico que combina inmunoterapia y quimioterapia convencional ha mostrado cierto éxito (frente a controles históricos) en ensayos clínicos fase I y fase II no aleatorizados que involucran diversos cánceres, tipos de vacunas y quimioterapia. La combinación del inhibidor del punto de control pembrolizumab (véase más abajo) con quimioterapia se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón Carcinoma pulmonar El carcinoma pulmonar es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden... obtenga más información Carcinoma pulmonar epidermoide no microcítico metastásico. La combinación del inhibidor del punto de control atezolizumab con quimioterapia se puede usar para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama Cáncer de mama El cáncer de mama a menudo compromete las células glandulares mamarias en los conductos y los lóbulos. La mayoría de las pacientes son mujeres y presentan una tumoración asintomática descubierta... obtenga más información Cáncer de mama triple negativo.

Inmunoterapia e inhibidores específicos de la respuesta inmune

Los bloqueantes de puntos de control inmunitarios son anticuerpos que se dirigen contra moléculas que participan en la inhibición natural de las respuestas inmunitarias. Estas moléculas blanco incluyen las siguientes:

  • Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4)

  • Proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y ligandos de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2)

  • Otros

La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) puede regular negativamente la activación de las células T CD4+ y CD8+ que se desencadena por las células presentadoras de antígeno (CPA). El mecanismo puede .ai la mayor afinidad de CTL4 por CD80 y CD86 (receptores coestimuladores) que el receptor CD28 coestimulador en la CPA. CTLA-4 es regulado positivamente por la activación del receptor de células T y por citocinas tales como interferón-gamma e interleucina-12. El inhibidor de CTLA-4 ipilimumab prolonga la supervivencia en el melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información Melanoma metastásico y puede usarse como una alternativa al interferón como tratamiento adyuvante en el melanoma de alto riesgo. Tremelimumab, otro inhibidor de CTLA-4, se está estudiando en el mesotelioma Mesotelioma El mesotelioma pleural es el único cáncer pleural conocido y en casi todos los casos es causado por la exposición al amianto. El diagnóstico se basa en los antecedentes y los hallazgos en la... obtenga más información Mesotelioma y otros tumores.

Los inhibidores de PD-1 y del ligando de PD 1 y 2 pueden contrarrestar ciertos efectos inhibidores inmunes desencadenados por la interacción de PD-1 y PD-L1 o PD-L2. PD-1 està expresada en células T, células B, células natural killer (NK) y algunas otras (p. ej., monocitos, células dendríticas). Se une a PD-L1 (expresada en muchas células tumorales, células hematopoyéticas y algunas otras células) y PD-L2 (expresada principalmente en células hematopoyéticas). Esta unión inhibe la apoptosis de las células tumorales y facilita el agotamiento de las células T y la conversión de las células T citotóxicas y helper en células T reguladoras. PD-1 y PD-L1/2 son regulados positivamente por citocinas como interleucina-12 e interferón-gamma en el microambiente tumoral y evitan la activación de células T y el reconocimiento de las células tumorales. El nivolumab y el pembrolizumab son inhibidores de la IgG4 PD-1 que aumentan la activación de células T y la infiltración de tumores por estas células y prolongan la supervivencia en el melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información Melanoma , el cáncer de pulmón no microcítico Carcinoma pulmonar El carcinoma pulmonar es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden... obtenga más información Carcinoma pulmonar , el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello Carcinoma epidermoide orofaríngeo El carcinoma epidermoide de la orofaringe se refiere al cáncer de la amígdala, la base y el tercio posterior de la lengua, el paladar blando, y las paredes posteriores y laterales de la faringe... obtenga más información , el cáncer de riñón Carcinoma renal El carcinoma renal es el cáncer más común de este órgano. Los síntomas pueden incluir hematuria, dolor lumbar, una masa palpable y fiebre de etiología desconocida. Sin embargo, los síntomas... obtenga más información , el cáncer de vejiga Cáncer de vejiga El cáncer de vejiga suele .ai un carcinoma de células transicionales (uroteliales). Los pacientes suelen presentar hematuria (más comúnmente) o síntomas de irritación en la micción, como polaquiuria... obtenga más información Cáncer de vejiga , y el linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin El linfoma de Hodgkin es una proliferación maligna diseminada de células del sistema linforreticular, que compromete fundamentalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado... obtenga más información Linfoma de Hodgkin metastásicos. Se siguen realizando ensayos clínicos sobre el uso de estos medicamentos para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Otros inhibidores señalados en estudio generalmente están en etapas más tempranas de desarrollo clínico. Estos incluyen, por ejemplo, atenuador de linfocitos B y T (que disminuye la producción de citocinas y la proliferación de células CD4), gen activador de linfocitos [lymphocyte activator gene] 3 (LAG3, que aumenta la actividad reguladora de las células T), inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM-3, que mata a las células Th1 helper) y el supresor del dominio V de la Ig de la activación de las células T (VISTA, cuya inhibición aumenta la actividad de las células T en los tumores). En los últimos años, se han desarrollado anticuerpos biespecíficos que se dirigen a varias de estas moléculas y actualmente se están probando en ensayos clínicos.

En la actualidad se investigan combinaciones de bloqueantes del punto de control inmunitario (p. ej., bloqueo de CTLA-4 y PD-1 para el melanoma metastásico o el carcinoma de células renales avanzado). Los ensayos clínicos demostraron beneficios clínicos sustanciales, pero se asocian con mayor toxicidad que la monoterapia.

Inmunoterapia inespecífica

Los interferones (IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma) son glucoproteínas con actividad antitumoral y antiviral. Según la dosis, los interferones pueden aumentar o reducir las funciones inmunitarias celulares y humorales Respuesta del huésped a los tumores La respuesta inmunitaria a antígenos extraños consiste en Mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos) Mecanismos celulares (Véase también Antígenos tumorales). La mayoría de las respuestas humorales... obtenga más información . Los interferones también inhiben la división celular y ciertos procesos de síntesis en una variedad de células, que incluyen las células madre hematopoyéticas. Ensayos clínicos han indicado que los interferones presentan actividad antitumoral en diversos cánceres, como la tricoleucemia, la leucemia mieloide crónica Leucemia mieloide crónica (LMC) La leucemia mieloide crónica (LMC) se produce cuando una célula madre pluripotente sufre transformación maligna y mieloproliferación clonal, lo que conduce a una sobreproducción llamativa de... obtenga más información , las neoplasias mieloproliferativas, el sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular multicéntrico causado por el virus del herpes tipo 8. Puede aparecer en sus formas clásica, asociada con el sida, endémica (en África) o iatrogénica... obtenga más información Sarcoma de Kaposi asociado con sida, el linfoma no Hodgkin Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios... obtenga más información Linfomas no Hodgkin , el mieloma múltiple Mieloma múltiple El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes incluyen lesiones... obtenga más información Mieloma múltiple y el carcinoma de ovario Cáncer de ovario El cáncer de ovario a menudo es fatal porque en general está avanzado en el momento del diagnóstico. Usualmente, en etapas tempranas no hay síntomas, y son inespecíficos en los estadios avanzados... obtenga más información . Sin embargo, los interferones pueden causar efectos adversos significativos, como fiebre, malestar general, leucopenia, alopecia, mialgia, trastornos cognitivos y depresivos, arritmias cardíacas e hipotiroidismo.

Ciertos adyuvantes bacterianos (bacille Calmette–Guérin [BCG] y derivados, suspensiones inactivadas de Corynebacterium parvum) tienen propiedades tumoricidas. Han sido utilizados con antígeno tumoral añadido o sin éste para tratar diversos cánceres, en general junto con quimiopteraia o radioterapia intensiva. Por ejemplo, la inyección directa de BCG en tejidos cancerosos ha determinado la regresión del melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información Melanoma y la prolongación de los intervalos sin enfermedad en los carcinomas vesicales superficiales Cánceres superficiales El cáncer de vejiga suele .ai un carcinoma de células transicionales (uroteliales). Los pacientes suelen presentar hematuria (más comúnmente) o síntomas de irritación en la micción, como polaquiuria... obtenga más información Cánceres superficiales , y puede ayudar a prolongar la remisión inducida por fármacos de la leucemia mieógena aguda Leucemia mieloide aguda (LMA) En la leucemia mieloide aguda (LMA), la transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula progenitora mielocítica de diferenciación anormal y supervivencia prolongada determinan... obtenga más información Leucemia mieloide aguda (LMA) , el carcinoma de ovario Cáncer de ovario El cáncer de ovario a menudo es fatal porque en general está avanzado en el momento del diagnóstico. Usualmente, en etapas tempranas no hay síntomas, y son inespecíficos en los estadios avanzados... obtenga más información y el linfoma no Hodgkin Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios... obtenga más información Linfomas no Hodgkin .

Información: para pacientes
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