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Opioidvergiftung und -entzug

Von

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Opioide sind euphorisierende Substanzen, die in hohen Dosen zu Sedierung und Atemdepression führen. Atemdepression kann mit speziellen Gegenmitteln (z. B. Naloxon) oder mit Intubation und Beatmung behandelt werden. Entzug manifestiert sich zunächst als Angst und Verlangen nach der Substanz, gefolgt von erhöhter Atemfrequenz, Schwitzen, Gähnen, Tränenfluss, Schnupfen, Mydriasis und Magenkrämpfen, später von Piloerektion, Zittern, Muskelzuckungen, Herzrasen, Bluthochdruck, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt und durch einen Urintest bestätigt. Der Entzug kann durch Substitution mit einem lang anhaltenden Opioid (z. B. Methadon) oder mit Buprenorphin (ein gemischter Opioid-Agonist-Antagonist) behandelt werden.

"Opiod" ist ein Begriff für eine Reihe von Naturstoffen (ursprünglich aus dem Schlafmohn gewonnen) und deren halbsynthetische und synthetische Analoga, die an spezifische Opioid-Rezeptoren binden. Opioide sind potente Analgetika mit einer begrenzten medizinischen Bedeutung für die Behandlung von Husten und Durchfall. Sie werden häufig missbraucht, da sie weithin verfügbar sind und euphorisierende Eigenschaften haben; siehe auch opioide Analgetika und opioidabhängige Erkrankung und Rehabilitation.

Pathophysiologie

Es gibt drei 3 Opioid-Rezeptoren: Delta, Kappa und My. Sie finden sich im gesamten ZNS, vor allem aber in Bereichen, die mit der Schmerzwahrnehmung verbunden sind. Die Rezeptoren sind auch in einigen sensorischen Nerven lokalisiert, auf Mastzellen und in einigen Zellen des Gastrointestinaltrakts.

Opioid-Rezeptoren werden durch endogene Endorphine, die in der Regel Analgesie und ein Gefühl des Wohlbefindens hervorrufen, stimuliert. Opioide werden therapeutisch in erster Linie als Schmerzmittel eingesetzt. Opioide unterscheiden sich in ihrer Rezeptor-Aktivität, und einige (z. B. Buprenorphin) haben eine kombinierte Agonisten- und Antagonisten-Aktivität. Substanzen mit reiner Antagonist-Aktivität (z. B. Naloxon, Naltrexon) stehen ebenfalls zur Verfügung.

Exogene Opioide können auf unterschiedliche Art und Weise inkorporiert werden: oral, intravenös, subkutan, rektal, durch die Nasenschleimhäute oder als Rauch eingeatmet. Die maximale Wirkung tritt etwa 10 min nach einer i.v. Injektion ein, innerhalb von 10–15 min nach einer nasalen Insufflation, und 90–120 min nach der oralen Einnahme, obwohl die Zeit bis zum Höhepunkt der Wirkung und die Wirkdauer sich je nach der spezifischen Substanz unterscheiden können.

Chronische Wirkungen

Eine Toleranz entwickelt schnell, und immer höhere Dosen werden benötigt. Die Toleranz gegenüber den verschiedenen Wirkungen der Opioide entwickelt sich häufig unregelmäßig. So können Heroinabhängige gegenüber den euphorisierenden und atemunterdrückenden Wirkungen größtenteils tolerant sein, aber trotzdem weiterhin verengte Pupillen und Obstipation aufweisen.

Geringe Entzugserscheinungen bei Opioiden können schon nach nur wenigen Tagen des Gebrauchs entstehen. Die Schwere der Symptome steigt mit der Höhe der Opioiddosis und der Dauer der Abhängigkeit.

Die langfristige Wirkung der Opioide selbst ist minimal; sogar jahrzehntelanger Gebrauch von Methadon scheint physiologisch eher gut verträglich, obwohl einige langfristige Opioidkonsumenten chronische Verstopfung, übermäßiges Schwitzen, periphere Ödeme, Müdigkeit und verminderte Libido erleben. Allerdings haben viele langfristige Konsumenten, die Opioide injizieren, schädliche Nebenwirkungen durch Verunreinigungen (z. B. Talkum) und Streckmittel (z. B. verschreibungspflichtige Stimulanzien), sowie Herz-, Lungen- und Leberschäden aufgrund von Infektionen wie HIV und Hepatitis B oder C, die sich durch die gemeinsame Benutzung von Nadeln und nichtsterile Injektionstechniken verbreiten ( Substanzgebrauch durch Injektion).

Schwangerschaft

Die Einnahme von Opioiden während der Schwangerschaft kann zur Opioidabhängigkeit des Fetus führen.

Symptome und Beschwerden

Akute Wirkungen

Eine akute Opioidintoxikation wird durch Euphorie und Schläfrigkeit ersichtlich. Mastzellenwirkungen (z. B. Rötungen, Juckreiz) sind häufig, besonders bei Morphin. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, verminderte Darmgeräusche und Verstopfung.

Toxizität oder Überdosierung

Die wichtigste toxische Wirkung ist eine verminderte Atemfrequenz und Atemtiefe, die sich zu einer Apnoe entwickeln kann. Andere Komplikationen (z. B. ein Lungenödem, das sich in der Regel innerhalb von Minuten bis wenigen Stunden nach einer Opioidüberdosierung entwickelt), sowie Tod resultieren im Wesentlichen aus einer Hypoxie. Die Pupillen sind miotisch. Delirium, Hypotonie, Bradykardie, verringerte Körpertemperatur und Harnverhalt können ebenfalls auftreten.

Normeperidin, ein Metabolit von Meperidin, akkumuliert bei wiederholtem Gebrauch (auch bei therapeutischer Anwendung); es stimuliert das ZNS und kann Anfälle verursachen.

Das Serotonin-Syndrom tritt gelegentlich auf, wenn Fentanyl, Meperidin, Tramadol, Methadon, Codein oder Oxycodon gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die serotonerge Effekte haben (z. B. SSRI, MAOH) eingenommen wurden. Das Serotonin-Syndrom besteht aus einem oder mehreren der folgenden Befunde:

  • Hypertonie

  • Tremor und Hyperreflexie

  • Spontaner, induzierbarer oder okulärer Klonus

  • Diaphorese und autonome Instabilität

  • Agitation

  • Körpertemperatur > 38 ° zzgl. okularer oder induzierbarer Klonus

Entzug

Das Opioid-Entzugssyndrom umfasst im Allgemeinen die Symptome einer verstärkten ZNS-Aktivität. Beginn und Dauer der Entzugserscheinungen sind abhängig von der spezifischen Substanz und ihrer Halbwertszeit. Symptome können schon nach 4 h nach der letzten Dosis von Heroin auftreten, mit einem Höhepunkt innerhalb von 48 bis 72 Stunden, bis sie nach etwa einer Woche wieder abklingen. Auf Angst und starkem Verlangen nach der Substanz folgt eine gesteigerte Atemfrequenz in Ruhe (> 16 Atemzüge/min), meist von Gähnen, Schwitzen, Tränen- oder Nasenfluss, Mydriasis und Bauchkrämpfen begleitet. Später können sich Piloerektion (Gänsehaut), Zittern, Muskelzuckungen, Herzrasen, Bluthochdruck, Fieber und Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall entwickeln.

Der Opioid-Entzug führt nicht zu Fieber, Krampfanfällen oder Bewusstseinsstörungen. Obwohl es unter Umständen unangenehm sein kann, ist ein Opioid-Entzug nicht tödlich.

Das Entzugssyndrom bei Anwendern von Methadon (das eine lange Halbwertszeit hat) entwickelt sich langsamer und erscheint weniger schwer als der Heroinentzug, obwohl manche Anwender ihn als schlimmer beschreiben. Selbst nachdem die Entzugserscheinungen nachgelassen haben, können Lethargie, Unwohlsein, Angst und Schlafstörungen bis zu mehreren Monaten fortbestehen. Das Verlangen nach den Drogen kann über Jahre bestehen bleiben.

Diagnose

  • Klinisch bestimmt

Die Diagnose von Opiumgebrauch wird meist klinisch und teilweise durch zusätzliche Urin-Drogentests gestellt; Laboruntersuchungen werden nach Bedarf vorgenommen, um substanzbedingte Komplikationen zu identifizieren. Substanzspiegel werden nicht routinemäßig bestimmt.

Therapie

  • Supportive Therapie

  • Bei Opioid-Entzug: manchmal medikamentöse Therapie (z. B. mit einem Opioid-Agonisten, Opioid-Agonist-Antagonisten, Opioid-Antagonisten oder Clonidin)

Toxizität oder Überdosierung

Das Freihalten der Atemwege und die Unterstützung der Atemtätigkeit hat oberste Priorität.

  • Naloxon 0,4-2 mg i.v.

  • Ggf. Endotracheale Intubation

Patienten mit spontaner Atmung können mit einem Opioid-Antagonisten, z. B. Naloxon, behandelt werden. Dosierung: 0,4 mg i.v. (für Kinder < 20 kg, 0,1 mg/kg); Naloxon hat keine agonistische Aktivität und eine sehr kurze Halbwertszeit (siehe Tabelle: Symptome und Behandlung von spezifischen Giften). Naloxon hilft bei den meisten Patienten schnell gegen Bewusstlosigkeit und Atemstillstand aufgrund eines Opioids. Wenn ein i.v. Zugang nicht sofort gelegt werden kann, so ist eine i.m., s.c. oder intranasale Verabreichung ebenfalls wirksam. Eine 2. oder 3. Dosis kann gegeben werden, wenn innerhalb von 2 min keine Reaktion erfolgt. Fast alle Patienten reagieren auf drei 0,4-mg-Dosen (Nasenspray ist ein Einzeldosisinhalator mit 4 mg). Andernfalls ist es unwahrscheinlich, dass der Zustand des Patienten auf eine Überdosis an Opioiden zurückzuführen ist, obwohl eine massive Überdosis an Opioiden und eine Vergiftung mit synthetischen Opioiden wie den Fentanylderivaten möglicherweise höhere Dosen an Naloxon erfordern.

Da einige Patienten unruhig, delirant und aggressiv werden können, sobald ihr Bewusstsein zurückkehrt, und weil Naloxon einen akuten Entzug auslöst, sollten sanfte Befestigungen angewandt werden, bevor Naloxon gegeben wird. Um den Entzug bei langfristigen Konsumenten zu verbessern, empfehlen einige Experten die Titration von Naxolon in sehr kleinen Dosen (0,1 mg), wenn die klinische Situation keinen sofortigen Entzug erfordert.

Apnoe-Patienten können zunächst mit Naloxon 2 mg i.v. behandelt werden, wenn dies unverzüglich gegeben werden kann; beachten Sie, dass die Dosis höher ist als bei Patienten, die nur somnolent sind. In einigen Teilen der USA und einigen Ländern ist Naloxon ohne Rezept erhältlich, so können apnoische Patienten von Freunden oder der Familie gerettet werden. Wenn Naloxon schnell verfügbar und verabreicht wird, ist eine Intubation selten erforderlich.

Die Patienten sollten für mehrere Stunden beobachtet werden, nachdem sie die spontane Atmung wieder erlangt haben. Da die Wirkungsdauer von Naloxon kürzer ist als die von enigen anderen Opioiden, kann innerhalb von einigen Stunden nach Überdosierung von Methadon oder retardiertem Oxycodon oder Morphintabletten erneut eine Atemwegsdepression auftreten. Somit sollte die Beobachtungsdauer von der Halbwertszeit des beteiligten Opioids abhängen. Normalerweise sollten die Patienten, die länger wirkenden Opioide eingenommen haben, zur Beobachtung zugelassen werden; Patienten, die kurzwirksame Opioide eingenommen haben, können nach mehreren Stunden entlassen werden.

Wenn eine erneute Atemdepression auftritt, sollte Naloxon in einer angemessenen Dosis wiederholt verabreicht werden. Die optimale Dosierung ist nicht klar. Viele Ärzte verwenden wiederholte Bolusgaben der gleichen Dosis, die anfangs wirksam war. Andere verwenden eine kontinuierliche Naloxon- Infusion; sie beginnen in der Regel mit etwa zwei Drittel der ursprünglich effektiven Dosis pro Stunde. In der Theorie sollte die kontinuierliche Infusion erlauben, dass die Dosis titriert wird, um die Atemfrequenz aufrechtzuerhalten, ohne einen Rückfall auszulösen; in der Praxis kann dies jedoch schwierig sein, und das Leben des Patienten hängt ab von der Sicherheit der i. v. Leitung—eine Atemdepression wird schnell wieder auftreten, wenn die Infusion unterbrochen wird (z. B. durch den Patienten, der den i. .v Zugang herauszieht). Beide Therapien erfordern eine genaue Überwachung, in der Regel auf einer Intensivstation.

Patienten sollten solange beobachtet, bis keine pharmakologische Aktivität von Naloxon mehr vorhanden ist und die opioidbedingten Symptome nachgelassen haben. Die Serum-Halbwertszeit von Naloxon beträgt in etwa 1 h, sodass ein Beobachtungszeitraum von 2–3 h nach der Gabe von Naloxon einzuhalten ist. Die Halbwertszeit von i.v. Heroin ist relativ kurz und eine wiederkehrende Atemdepression nach der Gabe von Naloxon ist selten.

Akute Lungenödeme werden mit zusätzlichem Sauerstoff behandelt und oft mittels invasiven oder nichtinvasiven Methoden der Atemunterstützung (z. B. Positive Airway Pressure [BiPAP], endotracheale Intubation).

Entzug und Entgiftung

Die Behandlung kann mehrere Strategien haben:

  • Keine Behandlung (kalter Entzug)

  • Substitution mit Methadon oder Buprenorphin

  • Clonidin zur Symptomlinderung

  • Langfristige Unterstützung und möglicherweise Naltrexon

Das Opioid-Entzugssyndrom ist selbstlimitierend; es ist zwar ausgesprochen unangenehm, aber nicht lebensbedrohlich. Leichtere metabolische und körperliche Entzugserscheinungen können sechs Monate lang anhalten. Der Entzug wird in der Regel in ambulanten Einrichtungen überwacht, es sei denn, dass ein Krankenhausaufenthalt für die gleichzeitige Behandlung physischer oder oder psychischer Störungen des Patienten erforderlich ist.

Optionen für die Entzugbehandlung sind der kalte Entzug, also das abrupte Absetzen der Droge, oder die Gabe eines anderen Opioids (Substitution), das nach einem kontrollierten Schema ausgeschlichen wird. Clonidin kann eine Linderung der Symptome während des Entzugs bewirken. Die US-Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) liefert Informationen über Medication-Assisted Treatment.

Die Methadonsubstitution ist bei stärker abhängigen Patienten die bevorzugte Methode des Opioidentzugs, da es bei angemessener Dosierung eine längere Halbwertszeit und eine weniger stark sedierende und euphorisierende Wirkung aufweist. Jeder Arzt kann eine Methadonsubstitution während des Krankenhausaufenthaltes oder für 3 Tage bei ambulanter Behandlung initiieren, eine weitere Behandlung wird dann in einem zugelassenen Methadon-Programm fortgesetzt. Methadon wird oral in der kleinstmöglichen Dosis verabreicht, die die schwersten, aber nicht notwendigerweise alle Entzugssymptome verhindert. Die gebräuchlichste Dosis liegt bei 15–30 mg einmal täglich; Dosen 25 mg können zu gefährlicher Sedierung bei Patienten führen, die noch keine Toleranz entwickelt haben.

Symptomtabellen weren zur Abschätzung der angemessenen Dosis verwendet. Höhere Dosen sollten dann eingesetzt werden, wenn der Patient nachweislich körperliche Entzugserscheinungen zeigt. Nachdem die geeignete Dosis festgestellt wurde, sollte sie schrittweise um 10–20% jeden Tag reduziert werden, wenn die Entscheidung getroffen wird, das Medikament in einer konstanten Dosis fortzusetzen (Methadonbehandlung). Während des Ausschleichens des Arzneimittels werden Patienten häufig ängstlich und verlangen mehr von der Substanz.

Ein Methadonentzug für abhängige Patienten, die in einem Methadonprogramm gewesen waren, kann besonders schwierig sein, weil die Dosis von Methadon in diesem Programm 100 mg einmal täglich betragen kann; bei diesen Patienten sollte die Dosis zunächst schrittweise über mehrere Wochen auf 60 mg einmal täglich reduziert werden, bevor eine komplette Entgiftung angegangen werden kann.

Es ist bekannt, dass Methadon mit einer QTc-Verlängerung und schweren Arrhythmien, einschließlich Torsades de pointes, in Verbindung gebracht werden kann ( Long-QT-Syndrom und Torsade-de-Pointes-Tachykardie). So sollte diese Substanz sehr sorgfältig angewendet und der Patient in der Anfangsphase und während der Dosistitration gründlich evaluiert und überwacht werden.

Auch der partielle Opioid-Agonist-Antagonist Buprenorphin, sublingual gegeben, wurde erfolgreich beim Entzug eingesetzt. Naloxon wird Buprenorphin zugesetzt, um das Missbrauchspotenzial zu reduzieren. Bei sublingualer Anwendung überwiegen die Buprenorphin-Effekte (Opioid-Agonist), wodurch die Entzugserscheinungen verringert werden. Wenn sie zerquetscht und injiziert werden, überwiegen die Naloxoneffekte, was die Entzugserscheinungen erhöht. Die erste Dosis wird sublingual gegeben, wenn sich die ersten Anzeichen von Entzugserscheinungen bemerkbar machen. Die Dosis muss so schnell wie möglich titriert werden, um schwere Symptome effektiv zu kontrollieren. Normalerweise wird eine sublinguale Dosis von 8–16 mg täglich eingesetzt. Buprenorphin wird dann über mehrere Wochen kontinuierlich reduziert. Die SAMHSA Website (siehe Medikamentöse Behandlung) bietet zusätzliche Informationen über Buprenorphin und das erforderliche Training zur Qualifikation eines "waivers", um das Medikament zu verschreiben. Protokolle für die Verwendung von Buprenorphin zur Entgiftung oder Erhaltungstherapie sind zum Download erhältlich beim US Department of Health and Human Services.

Clonidin, ein zentral wirkender adrenerger Wirkstoff, kann autonome Symptome und Anzeichen eines Opioid-Entzugs unterdrücken. Ausgehend von Dosierungen in einer Höhe von 0,1 mg p.o. alle 4–6 h, kann je nach Verträglichkeit bis zu 0,2 mg p.o. alle 4–6 h erhöht werden. Clonidin kann Hypotonie und Schläfrigkeit verursachen, und ein Entzug kann Unruhe, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen auslösen.

Schnelle und ultraschnelle Protokolle wurden für den Einsatz im Entzug und bei der Entgiftung bewertet. Bei schnellen Protokollen werden Kombinationen von Naloxon, Nalmefen und Naltrexon verwendet, um einen Entzug zu induzieren, und Clonidin und verschiedene adjuvante Medikamente werden eingesetzt, um die Entzugserscheinungen zu unterdrücken. Einige schnelle Protokolle setzten Buprenorphin ein, um Entzugserscheinungen von Opioiden zu unterdrücken. Ultraschnelle Protokolle verwenden große Boli von Naloxon und Diuretika, um die Ausscheidung der Opiate zu verbessern, während Patienten unter Vollnarkose sind; diese ultraschnellen Protokolle sind nicht zu empfehlen, weil sie ein hohes Risiko von Komplikationen und keinen wesentlichen zusätzlichen Nutzen haben.

Ärzte müssen verstehen, dass die Entgiftung keine Behandlung per se ist. Sie ist nur der erste Schritt und muss von einem kontinuierlichen Behandlungsprogramm flankiert werden, das verschiedene Arten von Beratung und möglicherweise den Einsatz von Nicht-Opioid-Antagonisten (z. B. Naltrexon) beinhalten kann.

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