Die akute lymphatische Leukämie (ALL) stellt die häufigste maligne Krankheit im Kindesalter dar. Sie betrifft aber auch Erwachsene aller Altersgruppen. Durch maligne Transformation und unkontrollierte Proliferation einer abnorm differenzierten, langlebigen hämatopoetischen Progenitorzelle kommt es zu einer hohen Anzahl von zirkulierenden Blasten, zur Verdrängung des normalen Knochenmarks durch den malignen Zellklon und häufig zu einer Infiltration von Zentralnervensystem und Hoden. Zu den Symptomen gehören Müdigkeit, Blässe, Infektionen, Knochenschmerzen, ZNS-Symptome (z.B. Kopfschmerzen), leichte Blutergüsse und Blutungen. Durch die Untersuchung peripherer Blutausstriche und des Knochenmarks kann die Diagnose meist schon gestellt werden. Die Behandlung umfasst typischerweise eine Kombinationschemotherapie zum Erreichen einer Remission, eine intrathekale und systemische Chemotherapie und/oder Glukokortikoide zur ZNS-Prophylaxe; und manchmal eine zerebrale Bestrahlung bei intrazerebraler leukämischer Infiltration, eine Konsolidierungschemotherapie mit oder ohne Stammzelltransplantation und eine Erhaltungschemotherapie für bis zu 3 Jahre zur Vermeidung eines Rezidivs.
(Siehe auch Übersicht über Leukämie.)
In den Vereinigten Staaten gab es im Jahr 2025 schätzungsweise 6.100 Neuerkrankungen an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) sowie etwa 1.400 Todesfälle (1). 60 Prozent aller ALL-Fälle treten bei Kindern auf, wobei die höchste Inzidenz im Alter von 2 bis 5 Jahren liegt; ein zweiter Peak tritt nach dem 50. Lebensjahr auf. Die akute lymphoblastische Leukämie ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter und macht etwa 75 % aller Leukämien bei Kindern unter 15 Jahren aus. Das Risiko nimmt bis Mitte der 20er Jahre langsam ab und steigt nach dem 50. Lebensjahr langsam wieder an. ALL macht etwa 20% der akuten Leukämien bei Erwachsenen aus. Das durchschnittliche Lebenszeitrisiko der ALL beträgt bei beiden Geschlechtern etwa 0,1% (1 von 1000 Amerikanern) (1). Hispanische Populationen weisen eine höhere Inzidenz der ALL auf als andere ethnische Populationen, was zum Teil auf Polymorphismen im ARID5B-Gen zurückzuführen ist.
Allgemeiner Hinweis
1. American Cancer Society. Key Statistics for Acute Lymphocytic Leukemia (ALL). Accessed February 6, 2026.
Pathophysiologie von ALL
Ähnlich wie die akute myeloische Leukämie wird die akute lymphatische Leukämie durch eine Reihe von erworbenen genetischen Aberrationen verursacht. Die bösartige Transformation findet in der Regel auf der Ebene der pluripotenten Stammzellen statt, obwohl es sich manchmal um eine engagierte Stammzelle mit eingeschränkter Selbsterneuerungsfähigkeit handelt. Abnorme Proliferation, klonale Expansion, anomale Differenzierung und verminderte Apoptose (programmierter Zelltod) führen zu einer Verdrängung der normalen Blutbestandteile durch maligne Zellen.
Klassifikation der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
Bei der akuten lymphatischen Leukämie werden die lymphoiden Precursor-Neoplasien nach ihrer Abstammungslinie in folgende Kategorien eingeteilt:
B-lymphoblastische Leukämie/lymphom (B-ALL/LBL)
T-lymphoblastische Leukämie/Lymphom (T-ALL/LBL)
Die Erkrankung kann sich als Leukämie manifestieren, wenn neoplastische Zellen (Lymphoblasten) Blut und Knochenmark (definiert als > 20% Knochenmarksblasten) betreffen, oder als Lymphom, wenn Blasten hauptsächlich extramedulläres Gewebe infiltrieren.
Die Klassifikation lymphoider Neoplasien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) berücksichtigt genetische Daten, klinische Merkmale, Zellmorphologie und den Immunphänotyp, die alle wesentliche Auswirkungen auf Prognose und Therapie haben (1).
Hinweis zur Klassifizierung
1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. doi:10.1182/blood-2016-01-643569
Symptome und Beschwerden von ALL
Symptome und Beschwerden einer akuten lymphoblastischen Leukämie können nur Tage bis Wochen vor der Diagnose vorhanden sein.
Die am häufigsten auftretenden Symptome sind auf eine gestörte Blutbildung mit nachfolgender Hämatopoese zurückzuführen:
Anämie
Thrombozytopenie
Granulozytopenie
Eine Anämie kann sich durch Müdigkeit, Schwäche, Blässe, Unwohlsein, Belastungsdyspnoe, Tachykardie und belastungsabhängige Brustschmerzen manifestieren.
Thrombozytopenie kann Schleimhautblutungen, leichte Blutergüsse, Petechien/Purpura, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und starke Menstruationsblutungen verursachen. Hämaturie und gastrointestinale Blutungen sind selten. Patienten können spontane Blutungen aufweisen, einschließlich intrakranieller oder intraabdominaler Hämatome.
Granulozytopenie oder Neutropenie können zu einem hohen Infektionsrisiko führen, einschließlich bakterieller, pilzlicher und viraler Ursachen. Die Patienten können Fieber und eine schwere und/oder wiederkehrende Infektion aufweisen.
Die Organinfiltration durch Leukämiezellen führt zu einer Vergrößerung von Leber, Milz und Lymphknoten. Die Knochenmark- und Periostinfiltration kann zu Knochen- oder Gelenkschmerzen führen, was besonders häufig bei Kindern mit ALL der Fall ist. Penetration des zentralen Nervensystems (ZNS) und meningeale Infiltration sind häufig und können zu Lähmungen des Hirnnervs, Kopfschmerzen, visuellen oder auditiven Symptomen, verändertem Geisteszustand und vorübergehenden ischämischen Attacken/Schlaganfällen führen.
Diagnose der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
Blutbild und peripherer Blutausstrich
Untersuchung des Knochenmarks
Histochemische Untersuchungen, Zytogenetik und Immunphänotypisierung
Eine Diagnose einer akuten lymphatischen Leukämie wird gestellt, wenn Blastenzellen lymphoiden Ursprungs ≥ 20% der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks oder ≥ 20% der nicht-erythroiden Zellen sind, wenn die erythroide Komponente > 50% beträgt. Wenn Knochenmarkzellen nicht ausreichend oder nicht verfügbar sind, kann die Diagnose nach den gleichen Kriterien anhand einer peripheren Blutprobe gestellt werden.
By permission of the publisher. From Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Als erstes werden ein großes Blutbild und periphere Blutausstriche durchgeführt. Panzytopenie und Blasten im peripheren Blutbild deuten auf eine akute Leukämie hin. Der Blastenanteil im peripheren Blutausstrich kann bis zu 90% der Leukozytenzahl (WBC) betragen. Aplastische Anämie, virale Infektionen (z. B. infektiöse Mononukleose) sowie Vitamin-B12-Mangel und Folsäuremangel sollten als Differenzialdiagnose schwerer Panzytopenien in Erwägung gezogen werden. Im Gegensatz zur akuten myeloischen Leukämie (AML) treten bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) keine Auerstäbchen (lineare azurophile Einschlüsse im Zytoplasma von Blasten) auf.
Eine Knochenmarkuntersuchung (Aspiration und Nadelbiopsie) wird routinemäßig durchgeführt. Der Anteil der Blastenzellen im Knochenmark liegt bei Patienten mit ALL typischerweise zwischen 25 und 95%.
Die Blasten der ALL werden von denen der AML oder anderer krankhafter Prozesse mit Hilfe von histochemischen, zytogenetischen und immunphänotypischen Untersuchungen unterschieden. Zu den histochemischen Untersuchungen gehört die Färbung für die terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT), die in Zellen lymphatischen Ursprungs positiv ist. Der Nachweis spezifischer immunphänotypischer Marker wie CD3 (für lymphoide Zellen mit T-Zell-Ursprung) und CD19, CD20 und CD22 (für lymphoide Zellen mit B-Zell-Ursprung) ist für die Klassifizierung der akuten Leukämien von wesentlicher Bedeutung. Zu den häufigen zytogenetischen Anomalien bei der ALL gehören t(9;22) bei Erwachsenen und t(12;21) sowie eine hohe Hyperdiploidie bei Kindern (siehe Tabelle ).
Häufige zytogenetische Anomalien bei der ALL
Zytogenetische Anomalie | Geschätzte Inzidenz (Erwachsene) | Geschätzte Inzidenz (Kinder) | Prognose |
|---|---|---|---|
t(9;22)/BCR::ABL1; (Philadelphia-Chromosom positiv oder Ph+) | 25% | 5% | Schlecht |
Hohe Hyperdiploidie (51–65 Chromosomen in Leukämiezellen) | 2–11% | 25% | Günstig |
Hypodiploidie (< 46 Chromosomen in Leukämiezellen) | 5% | 5% | Schlecht |
t(12;21)/TEL::AML1 (ETV6-RUNX1) | < 3% | 20–25% | Günstig |
Data from Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique [published correction appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996;87(8):3135-3142, Fenaux P, Lai JL, Morel P, et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. Hematol Oncol 1989;7(4):307-317. doi:10.1002/hon.2900070409, Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449-1463, Bloomfield CD, Secker-Walker LM, Goldman AI, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1989;40(2):171-185. doi:10.1016/0165-4608(89)90023-x, Walters R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. The importance of cytogenetic studies in adult acute lymphocytic leukemia. Am J Med 1990;89(5):579-587. doi:10.1016/0002-9343(90)90175-d, and Micallef-Eynaud PD, Eden OB, Grace E, Ellis PM. Cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1993;10(1):25-30. doi:10.3109/08880019309016524. | |||
Zu den weniger häufigen zytogenetischen Anomalien gehören die folgenden:
t(v;11q23)/KMT2A (früher als MLL-rearrangiert bezeichnet, einschließlich t(4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC neu angeordnet
Die BCR::ABL-ähnliche akute lymphoblastische Leukämie überschneidet sich phänotypisch mit der ALL, bei der das Philadelphia-Chromosom [eine reziproke balancierte Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, t(9;22)] vorhanden ist (Ph+ ALL).
Weitere Laborbefunde können Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie und eine erhöhte Laktatdehydrogenase sein, die auf ein Tumorlyse-Syndrom hinweisen. Erhöhte Serumspiegel von Lebertransaminasen oder Kreatinin sowie Hypoglykämie können ebenfalls auftreten. Bei Patienten mit Ph+ ALL und Patienten mit t(v;11q23) mit KMT2A-Rearrangements liegt häufig eine Hyperleukozytose vor.
Bei ZNS-Symptomen wird ein CT des Kopfes gemacht. Ein CT des Thorax und des Abdomens sollte durchgeführt werden, um mediastinale Massen und Lymphadenopathien sowie möglicherweise auch eine Hepatosplenomegalie zu erkennen. Die Echokardiographie oder ein MUGA-Scanning (multigated acquisition) wird in der Regel durchgeführt, um die kardiale Basisfunktion (vor der Verabreichung von Anthrazyklinen, die kardiotoxisch sind) zu bestimmen.
Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
Systemische Chemotherapie
Prophylaktische Chemotherapie des zentralen Nervensystems (ZNS) und in manchen Fällen eine ZNS-Bestrahlung
Bei Ph-positiver (Ph+) akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zusätzlich ein Tyrosinkinase-Inhibitor
Unterstützende Behandlung
Gelegentlich Immuntherapie, Targeted-Therapie, Stammzelltransplantation und/oder Strahlentherapie
Die Behandlung einer neu diagnostizierten akuten lymphatischen Leukämie (ALL) erfolgt in der Regel in mehreren Phasen über einen Zeitraum von 2,5 bis 3 Jahren: Remissionsinduktion (4 bis 6 Wochen), Konsolidierung und Intensivierung (6 bis 8 Monate) sowie Erhaltungstherapie (2,5 bis 3 Jahre) (1).
Chemotherapie
Die vier übergeordneten Phasen der Chemotherapie bei der akuten lymphoblastischen Leukämie umfassen
Remissionsinduktion
Konsolidierung nach Remission
Vorübergehende Erhaltungsmaßnahmen und Intensivierung
Erhaltungstherapie
Das Ziel der Induktionsbehandlung ist eine vollständige Remission, definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, eine absolute Neutrophilenzahl > 1000/mcl (> 1 × 109/l), eine Thrombozytenzahl > 100.000/mcl (> 100 × 109/l) und keine Notwendigkeit einer Bluttransfusion. Bei Patienten mit vollständiger Remission ist eine niedrig messbare Resterkrankung (auch als minimale Resterkrankung oder MRD bezeichnet) der wichtigste Prognosefaktor (2). Messbare oder minimale Resterkrankung ist eine mikroskopische Erkrankung, die durch Standardtests nicht erfasst wird, aber durch empfindlichere Tests gemessen werden kann. Eine niedrig messbare Resterkrankung (MRD-Negativität) wird variabel definiert (basierend auf dem verwendeten Test) als < 0,01 bis 0,1% Leukämiezellen im Knochenmark
Zu den Komponenten der Induktionstherapie gehören:
Ein hoch dosiertes Glukokortikoid (z. B. Dexamethason, Prednison)
ein Anthracyclin (z. B. Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin)
Vincristin
Einige Therapien verwenden ein Glukokortikoid, um die Krankheitslast vor einer intensiven Induktion zu verringern. Bei jüngeren Erwachsenen kann ein Regime, das Asparaginase und/oder Cyclophosphamid zur Induktion enthält, ähnlich wie Behandlungsprotokolle bei Kindern, die Ansprechraten und das Erreichen einer nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung erhöhen. Wenn nach der Induktion keine vollständige Remission erreicht wird, empfehlen einige Schemata einen zweiten Induktionskurs, um zu versuchen, mehr Patienten vor der Konsolidierung zur vollständigen Remission zu bewegen.
Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph +) ALL kann ein Tyrosinkinase-Inhibitor (z. B. Imatinib, Dasatinib) dem Arzneimittelschema hinzugefügt werden. Bei Patienten mit CD20+ B-Lymphoblasten-Leukämie kann Rituximab zugegeben werden.
Ziel der Konsolidierung ist, ein Rezidiv zu verhindern. Die Konsolidierungstherapie dauert in der Regel einige Monate und kombiniert regimespezifische Verläufe nicht kreuzresistenter Medikamente, die unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen. Beispielsweise zeigte eine Phase-III-Studie, dass die Zugabe des monoklonalen Antikörpers Blinatumomab zur Konsolidierungschemotherapie nach initialer kompletter Remission das Überleben bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-ALL (Ph-B-ALL), die nach der Induktion MRD-negativ waren, signifikant verbesserte (3). Nach 3 Jahren waren 85 % der Patienten, die Blinatumomab plus Chemotherapie erhielten, noch am Leben, gegenüber 68 % der Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Dieser Ansatz, die Immuntherapie zur Erreichung einer tiefen Remission einzubeziehen, hat einen neuen Behandlungsstandard für erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten mit CD19+ Ph− B-ALL etabliert, sodass nun weniger Patienten voraussichtlich eine allogene Transplantation benötigen.
Bei Erwachsenen mit Ph+ ALL wird die allogene Stammzelltransplantation im Allgemeinen als Konsolidierungstherapie empfohlen. Mit der Verfügbarkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Immuntherapien wird eine Transplantation jedoch hauptsächlich bei Hochrisikoerkrankungen, aggressiven Formen oder medikamentenresistenten Erkrankungen durchgeführt.
Nach der Konsolidierungstherapie kommen die Interimserhaltung und die späte/verzögerte Intensivierungstherapie zum Einsatz. Diese Therapiephasen umfassen eine Vielzahl von Chemotherapeutika mit unterschiedlichen Dosen und Zeitplänen, die weniger intensiv sind als Induktion und Konsolidierung.
Die meisten Therapieschemata umfassen eine Erhaltungstherapie mit monatlichem Vincristin, wöchentlichem Methotrexat, täglichem Mercaptopurin und 5 Tage/Monat Glukokortikoiden. Die Therapiedauer beträgt in der Regel 2,5 bis 3 Jahre.
Die ZNS-Prophylaxe beginnt während der Induktion und setzt sich über alle Behandlungsphasen fort. Da Lymphoblasten häufig in die Rückenmarksflüssigkeit und die Hirnhäute infiltrieren, umfassen alle Schemata eine ZNS-Prophylaxe und die Behandlung mit intrathekalem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison in Kombination oder als Monotherapie. Hohe Dosen von systemischem Methotrexat und/oder Cytarabin dringen in das ZNS ein und bieten eine zusätzliche ZNS-Prophylaxe, wenn diese Medikamente in die Behandlung einbezogen werden. Eine kraniale Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung wurde früher häufig bei Patienten mit hohem Risiko für eine ZNS-Beteiligung (z. B. hohe Leukozytenzahl, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase, B-Zell-Phänotyp) durchgeführt, wird jedoch mittlerweile seltener eingesetzt.
Medizinisch gebrechliche Patienten mit ALL
Etwa ein Drittel der Patienten mit ALL sind ältere Erwachsene (> 65 Jahre). Ältere Patienten mit ALL haben mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Vorläufer-B-Zell-ALL und weisen ein höheres Risiko und eine komplexere Zytogenetik auf, einschließlich Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) oder t(v;11q23) KMT2A‑rearrangierter Erkrankung.
Einige, aber nicht alle ältere Patienten können eine Standardinduktionstherapie tolerieren. Die nachfolgenden Behandlungsschemata (ZNS-Prophylaxe, Konsolidierung oder Intensivierung nach der Remission und Erhaltung) hängen von den individuellen Komorbiditäten und dem Leistungsstatus des Patienten ab. Zum Beispiel können ältere Patienten mit mehreren Komorbiditäten und einem schlechten Leistungsstatus eine sanftere Induktionstherapie ohne Konsolidierung oder Erhaltung durchlaufen. Bei älteren Patienten mit Ph+ ALL haben Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib, Dasatinib) plus Glukokortikoide, die entweder mit geringer oder keiner Chemotherapie verabreicht wurden, zu einer 95- bis 100%igen vollständigen Remissionsrate geführt, mit 45–50% 2-Jahres-rezidivfreiem Überleben und etwa 70% 2-Jahres-Gesamtüberleben (4). Für ältere Patienten mit ALL, die sich in ihrer ersten vollständigen Remission befinden, ist eine nicht myeloablative oder konditionierende allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität eine Option.
Gezielte Immuntherapeutika, die zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären ALL zur Verfügung stehen, werden zunehmend zur Behandlung von älteren Patienten mit ALL in klinischen Studien oder in der klinischen Praxis eingesetzt. So zeigte beispielsweise die italienische D-ALBA-Studie, dass ein chemotherapiefreies Regime aus Dasatinib, Glukokortikoiden und Blinatumomab bei Erwachsenen mit Ph-positiver ALL hohe vollständige Remissionsraten (98 %), ein tiefes molekulares Ansprechen und ein dauerhaftes Überleben bei beherrschbarer Toxizität erzielen kann, insbesondere bei Patienten, die eine frühe molekulare Remission erreichen (5).
Ältere Patienten mit ALL vertragen die Asparaginase wahrscheinlich schlechter als jüngere Patienten.
Rezidivierte oder refraktäre ALL
Leukämische Zellen können erneut in Knochenmark, Zentralnervensystem, Hoden oder anderen Stellen auftreten. Eine Beteiligung des Knochenmarks besteht fast immer. Obwohl eine neue Chemotherapie bei der Mehrheit der Kinder und etwa einem Drittel der Erwachsenen eine zweite Remission herbeiführen kann, sind die nachfolgenden Remissionen in der Regel von kurzer Dauer. Eine Chemotherapie verhilft nur wenigen Patienten mit einem frühen Knochenmarkrezidiv zu einer langen krankheitsfreien zweiten Remission oder Heilung.
Neue Immuntherapiemethoden zeigen beeindruckende Ergebnisse bei rezidivierter/refraktärer ALL. Antikörper wie Blinatumomab, die T-Zellen in die Nähe von leukämischen Blasten bringen, zeigen Aktivität bei rezidiviertem ALL. Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), die aus den T-Zellen des Patienten hergestellt und generiert werden, induzieren bei Patienten mit rezidivierter ALL eine Remission mit bemerkenswerter Wirksamkeit, wenn auch mit erheblicher Toxizität (6).
Zu den verfügbaren Immuntherapeutika für rezidivierte oder refraktäre ALL gehören:
Blinatumomab
Inotuzumab Ozogamicin
CAR-T-Zell-Präparate (Tisagenlecleucel, Drexucabtagene Autoleucel, Obecabtagene Autoleucel)
Blinatumomab, ein biospezifischer CD19-gesteuerter CD3-T-Zell-Engager, verlängert das Gesamtüberleben von Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-AL, egal ob Ph+ oder Ph-. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) gehören (z. B. Krampfanfälle, Enzephalopathie mit Bewusstseinsveränderung sowie Sprach-, Koordinations- und/oder Gleichgewichtsstörungen). Eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Blinatumomab mit oder ohne Verwendung von hochdosiertem Dexamethason kann erforderlich sein. Die häufigsten neurologischen Symptome nach der Anwendung von Blinatumomab sind Kopfschmerzen und Tremor (7).
Inotuzumab-Ozogamicin, ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoffkonjugat mit Calicheamicin, ist auch für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-ALL erhältlich. Eine Studie fand signifikant höhere Remissionsraten nach 1 bis 2 Therapiezyklen mit Inotuzumab-Ozogamicin als bei einer Standard-Chemotherapie (8). Inotuzumab ozogamicin kann Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher Venenverschlusskrankheit, verursachen und ist mit einer höheren posttransplantierten Non-Relapse-Mortalität verbunden.
Tisagenlecleucel, eine CD19-gerichtete gentechnisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, steht für die Behandlung von Patienten bis zu 25 Jahren mit B-Zell-Precursor- ALL zur Verfügung, die refraktär oder in einem 2. oder späteren Rezidiv sind. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können CRS und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) zählen (9).
Brexucabtagene autoleucel, eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, kann zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL eingesetzt werden. Komplikationen, einschließlich CRS und ICANS, können lebensbedrohlich sein.
Obecabtagene autoleucel ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, die zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL indiziert ist. Zu den wichtigsten Toxizitäten gehören CRS, ICANS und T-Zell-Malignome.
Es stehen weitere Wirkstoffe zur Verfügung, die zwar eine verbesserte Ansprechrate gezeigt haben, jedoch wurden klinisch relevante Ergebnisse wie eine Linderung der krankheitsbedingten Symptome und eine Verlängerung der Überlebenszeit bislang nicht überzeugend nachgewiesen. Beispiele sind:
Clofarabin (ein Purin-Nukleosid-Analogon): Für Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktäre ALL nach ≥ 2 vorherigen Therapien
Nelarabin (ein Purinnukleosid‑Analogon) ist ein Prodrug von Guanosin‑Arabinosid und wird eingesetzt bei T‑Zell‑ALL, die auf ≥ 2 vorangegangene Regime nicht angesprochen hat oder nach ≥ 2 vorangegangenen Regimen ein Rezidiv erlitten hat.
Revumenib (ein First-in-Class-Menin-Inhibitor): Für Patienten (≥ 1 Jahr) mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie (AML oder ALL), die ein KMT2A-Gen-Rearrangement aufweisen
Die Stammzelltransplantation nach einer Reinduktionschemotherapie oder Immuntherapie bietet die größte Hoffnung auf eine langfristige Remission oder Heilung, wenn ein passendes Geschwisterkind mit humanen Leukozytenantigenen zur Verfügung steht. Zellen von anderen Verwandten oder von passenden, nichtverwandten Spendern werden ebenfalls verwendet. Eine Transplantation wird selten bei Patienten > 65 Jahre durchgeführt, weil die Erfolgsaussichten sehr gering, die Nebenwirkungen dagegen häufig letal sind.
Die Behandlung eines CNS-Rezidivs umfasst intrathekales Methotrexat (mit oder ohne Cytarabin oder Glucocorticoiden) 2-mal wöchentlich, bis alle Zeichen verschwinden. Der Stellenwert der fortgesetzten intrathekalen Therapie und der Bestrahlung des Zentralnervensystems in dieser Situation ist noch nicht geklärt.
Ein Rezidiv im Bereich der Hoden tritt entweder klinisch durch eine derbe, schmerzlose Schwellung in Erscheinung oder wird durch eine Biopsie nachgewiesen. Wenn einseitiger testikulärer Befall klinisch erkennbar ist, sollte auch der scheinbar nicht betroffene Hoden biopsiert werden. Die Behandlung besteht in der Bestrahlung der betroffenen Hoden und der Verabreichung einer systemischen Reinduktionstherapie.
Unterstützende Behandlung
Die supportive Therapie gleicht sich bei den akuten Leukämien und besteht aus:
Transfusionen
Antimikrobielle Medikamente
Hydratation und Harnalkalisierung
Psychologische Unterstützung
Transfusionen von Erythrozyten und manchmal auch Thrombozyten werden bei Bedarf an Patienten mit Blutungen oder Anämie verabreicht. Eine prophylaktische Thrombozytentransfusion wird durchgeführt, wenn die Thrombozyten auf < 10.000/mcl (< 10 × 109/l) fallen. Erythrozytenkonzentrate werden bei Anämie (Hämoglobin < 7 bis 8 g/dl [< 70 bis 80 g/l]) transfundiert. Granulozytentransfusionen werden nicht routinemäßig eingesetzt.
Antimikrobielle Substanzen werden oft zur Prophylaxe und Behandlung benötigt, da die Patienten immunsupprimiert sind; bei solchen Patienten können Infektionen rasch und mit wenigen klinischen Prodromi fortschreiten. Nach Durchführung geeigneter Untersuchungen und der Abnahme von Blutkulturen sollten febrile Patienten mit Neutrophilenwerten < 500/mcl (< 0,5 × 109/l) mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt werden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist (z. B. Ceftazidim, Piperacillin/Tazobactam, Meropenem). Pilzinfektionen, insbesondere Pneumonien, können sich entwickeln und sind schwer zu diagnostizieren, so dass eine Thorax-CT zum Nachweis einer Pilzpneumonie frühzeitig durchgeführt werden sollte (d. h. innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten von neutropenischem Fieber, je nach Grad des Verdachts). Bei unzureichendem Ansprechen auf die antibakterielle Therapie innerhalb von 72 h sollten empirisch antimykotische Arzneimittel verabreicht werden. Es gibt eine signifikante Wechselwirkung zwischen Vincristin, das üblicherweise in allen ALL-Behandlungsschemata eingesetzt wird, und Azol-Antimykotika. Bei Patienten mit refraktärer Pneumonitis sollte eine Infektion mit Pneumocystis jirovecii oder eine Virusinfektion vermutet und nach Sicherung durch Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage entsprechend behandelt werden.
Posaconazol, ein Triazol-Antimykotikum der 2. Generation, ist zur Primärprophylaxe bei Patienten im Alter von > 13 Jahren indiziert, bei denen aufgrund einer Immunsuppression ein hohes Risiko besteht, invasive Aspergillus- und Candida-Infektionen zu entwickeln (z. B. bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten mit Graft-versus-Host-Disease). Bei Patienten mit medikamenteninduzierter Immunsuppression (z. B. bei längerer Anwendung von Glukokortikoiden zur ALL-Behandlung) sind Sulfamethoxazol/Trimethoprim, Dapson, Atovaquon oder Pentamidin zur Vorbeugung einer P. jirovecii-Pneumonie indiziert. Eine Prophylaxe mit Acyclovir oder Valacyclovir wird generell für alle Patienten empfohlen.
Hydratation, Harnalkalisierung mit intravenösem Natriumbikarbonat und Allopurinol oder Rasburicase können die Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Hyperkaliämie (d. h. das Tumor-Lyse-Syndrom) verhindern und behandeln, die durch die schnelle Lyse der leukämischen Zellen während der Initialtherapie bei ALL verursacht werden Die Hyperurikämie wird minimiert, indem die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure durch die Verabreichung von Allopurinol (ein Xanthin-Oxidase-Inhibitor) oder Rasburicase (ein rekombinantes Urat-Oxidase-Enzym) vor Beginn der Chemotherapie reduziert wird. Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Mangel können durch Rasburicase eine schwere Hämolyse entwickeln, weshalb sie bei diesen Patienten kontraindiziert ist.
Patienten und ihren Angehörigen kann durch psychologische Unterstützung geholfen werden, den Schock der Krankheit und die Therapiefolgen dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation zu verarbeiten.
Literatur zur Behandlung
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Acute Lymphoblastic Leukemia, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/all.pdf
2. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
3. Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024;391(4):320-333. doi:10.1056/NEJMoa2312948
4. Foà R, Bassan R, Vitale A, et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2020;383(17):1613-1623. doi:10.1056/NEJMoa2016272
5. Foa R, Bassan R, Elia L, et al. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024;42(8):881-885. doi:10.1200/JCO.23.01075
6. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 385(9967):517–528, 2015. doi:10.1016/S0140-6736(14)61403-3
7. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 376(9):836-847, 2017. doi:10.1056/NEJMoa1609783
8. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 375(8):740-753, 2016. doi:10.1056/NEJMoa1509277
9. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 378(5):439-448, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1709866
Prognose bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
Zur Festlegung des Therapieprotokolls und seiner Intensität sind prognostische Faktoren hilfreich.
Günstige prognostische Faktoren sind:
Alter 3–9 Jahre
Leukozytenzahl < 25.000/mcl (< 25 × 109/l) oder < 50.000/mcl (< 50 × 109/l) bei Kindern
Leukämischer Zellkaryotyp mit hoher Hyperdiploidie (51 bis 65 Chromosomen), t(1;19) und t(12;21)
Ungünstige Faktoren sind:
Leukämischer Zellkaryotyp mit 23 Chromosomen (Haploidie), mit < 46 Chromosomen (Hypodiploidie) oder mit 66 bis 68 Chromosomen (nahezu Triploidie)
Leukämischer Zellkaryotyp mit t(v;11q23) KMT2A umgelagert, einschließlich t(4;11)/KMT2A::AF4
Leukämischer Zellkaryotyp t (5;14)/IL3::IG
Leukämischer Zellkaryotyp t(8;14), t(8;22), t(2;8) C-MYC neu angeordnet
Das Vorhandensein des Philadelphia-(Ph-)Chromosoms t(9;22) BCR-ABL1
Fortgeschrittenes Alter bei Erwachsenen
BCR::ABL1-ähnliche molekulare Signatur
Unabhängig von den prognostischen Faktoren beträgt die Wahrscheinlichkeit einer ersten Remission bei Kindern ≥ 95% und bei Erwachsenen 70–90%. Von den Kindern haben > 90% ein kontinuierliches krankheitsfreies Überleben für 5 Jahre und scheinen geheilt zu sein (1). Von den Erwachsenen zeigen < 50% ein Langzeitüberleben. Zu den Faktoren, die zu schlechteren klinischen Ergebnissen bei Erwachsenen im Vergleich zu Kindern beitragen, gehören:
Geringere Fähigkeit, eine intensive Chemotherapie zu tolerieren
Häufigere und schwerere Komorbiditäten
Höheres Risiko bei ALL-Genetika, die eine Chemotherapieresistenz verleihen
Schlechtere Einhaltung der ALL-Behandlungsschemata, zu denen häufige (oft tägliche oder wöchentliche) ambulante Chemotherapie und Arztbesuche gehören
Weniger häufige Anwendung von pädiatrisch inspirierten Behandlungsschemata
Die meisten Studienprotokolle wählen Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren für eine Therapieintensivierung aus, da das höhere Risiko eines Therapieversagens und damit letztlich des Todes die höheren Behandlungsrisiken und die Toxizität der Therapie überwiegt.
Hinweis zur Prognose
1. Kantarjian H, Pui CH, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025;406(10506):950-962. doi:10.1016/S0140-6736(25)00864-5
Wichtige Punkte
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern, tritt aber auch bei Erwachsenen auf.
Das Zentralnervensystem (ZNS) ist häufig befallen; die meisten Patienten erhalten eine intrathekale Chemotherapie und Glukokortikoide sowie gelegentlich eine ZNS-Strahlentherapie.
Die Ansprechrate auf die Behandlung ist gut, eine Heilung ist bei etwa 90% der Kinder, aber < 50% der Erwachsenen möglich.
Wiederholte Induktionschemotherapie, Immuntherapie und Stammzelltransplantation können bei Rückfällen hilfreich sein.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quelle verantwortlich ist.
