Anthrax wird durch den pram-positiven Bacillus anthracis verursacht, einen toxinproduzierenden, eingekapselten, fakultativ anaeroben Organismus. Anthrax ist eine bei Tieren oft tödliche Krankheit, die durch den Kontakt mit infizierten Tieren oder tierischen Produkten auf den Menschen übertragen werden kann. Menschen infizieren sich typischerweise durch eine Hautverletzung. Eine Infektion über die Atemwege kommt seltener vor; oropharyngeale, meningeale und gastrointestinale Infektionen sind selten. Bei inhalativen und gastrointestinalen Infektionen kommt es nach unspezifischen lokalen Symptomen meist nach mehreren Tagen zu schweren systemischen Symptomen, Schock und oft auch Tod. Die empirische Behandlung erfolgt mit Fluorchinolonen oder Doxycyclin. Ein Impfstoff steht zur Verfügung.
(See also the Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)
Ätiologie von Anthrax
Anthrax ist eine wichtige Haustierkrankheit, die bei Ziegen, Rindern, Schafen und Pferden vorkommt. Anthrax kommt auch bei Wildtieren wie z. B. Nilpferden, Elefanten und dem Kapbüffel vor. Beim Menschen ist es selten, und die Inzidenz ist in vielen Ländern zurückgegangen; es tritt vor allem in Ländern auf, in denen die Exposition gegenüber infizierten Tieren oder deren Produkten (z. B. Häute, Kadaver, Haare) in der Industrie oder Landwirtschaft nicht verhindert wird.
Besorgniserregend ist jedoch die potenzielle Anwendung von Anthraxsporen als biologische Waffe. Sporen wurden in sehr fein pulverisierte Form (waffentauglich) hergestellt, um als Mittel der biologischen Kriegsführung und für bioterroristische Zwecke eingesetzt zu werden; In den Milzbrand Bioattacken von 2001 wurden Sporen über Umschläge, die durch den United States Postal Service zugestellt wurden, verbreitet.
Pathophysiologie des Milzbrands
Bacillus anthracis bildet Sporen, wenn die Bedingungen für sein Wachstum ungünstig sind (z. B. in einer trockenen Umgebung). Sporen sind sehr widerstandsfähig gegen Umwelteinflüsse und können in Erdreich, Wolle und Tierfellen nachweisbar und über Jahrzehnte versteckt bleiben. Die Sporen keimen aus und beginnen sich rasch zu vermehren, wenn sie in eine Umgebung gelangen, die reich an Aminosäuren und Glukose ist (z. B. Gewebe, Blut).
Eine Infektion des Menschen kann erfolgen durch
Hautkontakt (am häufigsten)
Nahrungsaufnahme
Einatmen
Injektion
Die Infektion der Haut erfolgt in der Regel durch Kontakt mit infizierten Tieren, mit Sporen kontaminierten tierischen Erzeugnissen oder mit Sporen im Boden oder selten durch Injektion von kontaminiertem Heroin bei injizierenden Drogenkonsumenten. Offene Wunden oder Abschürfungen erhöhen die Anfälligkeit, aber Infektionen können auch auftreten, wenn die Haut intakt ist. Hautmilzbrand ist in der Regel nicht ansteckend, aber in sehr seltenen Fällen kann die Hautinfektion von Mensch zu Mensch durch direkten Kontakt oder Gegenstände übertragen werden.
Gastrointestinale (einschließlich oropharyngealen)-Infektionen können nach der Einnahme von nicht ausreichend gegartem Fleisch, das vegetativen Formen des Organismus enthält, auftreten, gewöhnlich dann, wenn ein Bruch in der Rachen-oder Darmschleimhaut die Invasion erleichtert. Bei der Aufnahme kann Milzbrand Läsionen von der Mundhöhle bis zum Zäkum hervorrufen. Freigesetztes Toxin verursacht hämorrhagische nekrotische Ulzera und eine mesenteriale Lymphadenitis, die zu Darmblutungen, Verstopfung oder Perforation führen kann.
Pulmonale Infektionen (Lungenmilzbrand), verursacht durch das Einatmen von Sporen, ist fast immer auf die Exposition gegenüber kontaminierten tierischen Produkten (z. B. Leder/Fell) zurückzuführen, und verläuft häufig tödlich.
Gastrointestinal- und Inhalationsmilzbrand werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen.
Nach dem Eindringen in den Körper keimen die Sporen innerhalb von Makrophagen aus, die in regionale Lymphknoten einwandern, wo sich die vegetativen Bakterienformen vermehren. Bei Lungenmilzbrand werden die Sporen in den Alveolen deponiert, wo sie von Alveolarmakrophagen phagozytiert werden, die zu den mediastinalen Lympfknoten wandern und meist eine hämorrhagische Mediastinitis verursachen.
Eine Bakteriämie kann bei jeder Form eines Anthrax auftreten und tritt praktisch immer bei tödlichen Verläufen auf; ein meningealer Befall ist häufig
Limitierte Daten weisen darauf hin, dass ein Hautmilzbrand nicht zu einer erworbenen Immunität führt, insbesondere wenn eine früher effektive antimikrobielle Therapie durchgeführt wurde. Lungenmilzbrand kann bei Patienten, die ihn überleben, evtl. eine gewisse Immunität hinterlassen, die Daten hierzu sind jedoch sehr limitiert.
Virulenzfaktoren
Die Virulenz von B. anthracis ist aufgrund seiner
Antiphagozytische Kapsel
Toxins (Faktoren)
Schnelle Replikationsfunktion
Die wichtigsten Toxine sind der Ödemfaktor und der Letalfaktor. Ein zellbindendes Protein, genannt Schutzantigen (PA), bindet sich an Zielzellen und erleichtert den Eintritt des Ödemfaktors und des Letalfaktors in die Zelle. Der Ödemfaktor führt zu einem massiven lokalen Ödem. Der Letalfaktor triggert eine massive Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen, die für den bei Anthraxinfektionen häufigen plötzlichen Tod verantwortlich sind.
Symptome und Anzeichen von Anthrax
Die meisten Patienten mit Milzbrand zeigen 1-6 Tage nach der Exposition Symptome, bei Lungenmilzbrand kann die Inkubationszeit jedoch > 6 Wochen betragen.
Hautmilzbrand beginnt als schmerzlose, juckende, rot-braune Papel die sich 1-10 Tage nach der Exposition gegenüber infektiösen Sporen bildet. Die Papel vergrößert sich, in der Umgebung kommt es zu einem indurierten Erythem und abgegrenzten Ödem. Auch eine Blasenbildung und Induration ist vorhanden. Es folgen eine zentrale Ulzeration mit serös-blutigem Exsudat und die Bildung eines schwarzen Schorfes, der malignen Pustel. Häufig kommt es zu einer lokalen Lymphadenopathie, gelegentlich mit Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Erbrechen. Es kann mehrere Wochen dauern bis die Wunde heilt und das Ödem verschwindet.
Der gastrointestinale Milzbrand kann asymptomatisch bis letal verlaufen. Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und blutiger Durchfall sind häufig. Eine Aszites kann bestehen. Intestinale Nekrose und Sepsis mit potenziell tödlicher Toxizität sind die Folge.
Oropharyngealer Milzbrand manifestiert sich als ödematöse Läsionen mit zentralen nekrotischen Geschwüren an den Tonsillen, der Rachenhinterwand oder dem harten Gaumen. Weichteilschwellung am Hals tritt auf, und die zervikalen Lymphknoten sind vergrößert. Zu den Symptomen gehören Heiserkeit, Halsschmerzen, Fieber und Dysphagie. Es kann zu einer Obstruktion der Atemwege kommen.
Lungenmilzbrand beginnt schleichend als grippeähnliche Erkrankung. Innerhalb von wenigen Tagen verschlimmert sich das Fieber und es entwickeln sich Thoraxschmerzen und schwere Atemstörungen, gefolgt von Zyanose, Schock und Koma. Eine schwere hämorrhagische nekrotisierende Lymphadenitis entwickelt sich und breitet sich in benachbarte mediastinale Strukturen aus. Serös-blutige Transsudate, Lungenödem und blutiger Pleuraerguss kommen vor. Charakteristischerweise kommt es nicht zu Bronchopneumonie. Eine hämorrhagische Meningoenzephalitis oder Darmmilzbrand können sich entwickeln.
Diagnose des Milzbrands
Gram-Färbung und Kultur
Direkt fluoreszierender Antikörper (DFA)-Test und Polymerase-Kettenreaktion-Test
Wichtig sind die Erhebung einer Berufsanamnese sowie die Frage nach einer möglichen Exposition.
Kulturen und Gram-Färbung aus Proben von klinisch identifizierten Stellen, einschließlich Haut- oder Schleimhautläsionen, Blut, Pleuraflüssigkeit, Liquor, Aszites oder Stuhl sollten durchgeführt werden. Sputummikroskopie und -Gram-Färbung sind nur bedingt geeignet, um Lungenmilzbrand zu diagnostizieren, weil eine airspace disease meistens nicht vorliegt.
Ein Polymerase-Kettenreaktion-Test und immunhistochemische Methoden (z. B. DFA) können helfen.
Nasenabstriche auf Sporen bei Personen, die potenziell gegenüber Lungenmilzbrand exponiert waren, werden aufgrund des unbekannten negativen Vorhersagewertes nicht empfohlen. Obwohl eine positive Nasenabstrichkultur auf eine Exposition hinweist, bedeutet ein negativer Nasenabstrich nicht, dass keine Exposition stattgefunden hat.
Tipps und Risiken
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Bei Vorhandensein pulmonaler Symptome sollte eine Thoraxröntgenaufnahme (oder CT) durchgeführt werden. Diese zeigt typischerweise eine Erweiterung des Mediastinums (aufgrund vergrößerter hämorrhagischer Lymphknoten) und Pleuraergüsse, Pulmonale Infiltrate sind eher ungewöhnlich.
Wenn bei Patienten Meningismuszeichen oder einer Veränderung des mentalen Status auftreten, sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt werden. Ist eine Lumbalpunktion nicht möglich, sollte eine Bildgebung des zentralen Nervensystems mittels CT mit Kontrastmittel oder MRT mit Kontrastmittel durchgeführt werden, um die für eine Meningitis charakteristische Anreicherung der Hirnhaut zu dokumentieren und hämorrhagische Parenchymläsionen zu erkennen, die für eine Anthrax-Meningoenzephalitis charakteristisch sind.
Ein Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kann Antikörper im Serum nachweisen, aber die Bestätigung erfordert eine 4-fache Veränderung des Antikörpertiters von akuten zu rekonvaleszenten Proben.
Behandlung des Milzbrands
Antibiotika
Andere Medikamente
Drainage der Pleuraflüssigkeit
Wird die Behandlung von Anthrax verzögert (in der Regel, weil die Diagnose nicht gestellt wird), erhöht sich das Sterberisiko.
Antibiotika
Hautmilzbrand ohne signifikante Ödeme oder systemische Symptome oder das Risiko einer Inhalationsexposition wird mit einem der folgenden Antibiotika für 7 bis 10 Tage behandelt:
Ciprofloxacin 500 mg (10 bis 15 mg/kg für Kinder) p.o. alle 12 h
Levofloxacin 500 mg p.o. alle 24 h
Moxifloxacin 400 mg p.o. alle 24 h
Doxycyclin 100 mg (2,5 mg/kg für Kinder) p.o. alle 12 h
Amoxicillin 1 g alle 8 Stunden kann verwendet werden, wenn der Stamm für Penicillin empfindlich ist.
Bei Behandlung kommt es selten zu Todesfällen, die Läsion vergrößert sich jedoch während der Schorfphase.
Kinder und schwangere oder stillende Frauen, die in der Regel kein Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin oder Doxycyclin erhalten sollten, sollten dennoch eines dieser Antibiotika zur Behandlung von Milzbrand erhalten. Wenn jedoch eine längere Behandlung erforderlich ist, kann nach 14 bis 21 Tagen (und wenn sich der Organismus als empfindlich gegenüber Penicillin erweist) auf Amoxicillin 500 mg (15 bis 30 mg/kg bei Kindern) 3-mal täglich umgestellt werden.
Inhalation und andere Formen von Anthrax, einschließlich Hautmilzbrand mit erheblichen Ödemen oder systemische Symptome erfordern eine Therapie mit 3 Antibiotika. Die Antibiotika-Therapie sollte ≥ 2 Antibiotikum mit bakterizider Aktivität umfassen und ≥ 1 sollte ein Proteinsyntheseinhibitor sein, der die Toxinproduktion blockieren könnte. Ist der B. anthracis-Stamm für Penicillin empfindlich, wird Penicillin G als gleichwertig mit einem Fluorchinolon betrachtet.
Die Behandlung sollte intravenös für ≥ 2 Wochen oder bis zur klinischen Stabilität des Patienten erfolgen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Nach Abschluss der i.v. Kombinationstherapie sollte die Therapie mit einem einzigen oralen Antibiotikum für 60 Tage fortgesetzt werden, um einen Rückfall durch ungekeimte Sporen in der Lunge zu verhindern.
Geeignete Antibiotika mit bakterizider Wirkung sind:
Ein Fluorchinolon (z. B. Ciprofloxacin 400 mg [10–15 mg/kg für Kinder] i.v. alle 12 Stunden, Levofloxacin 750 mg i.v. alle 24 Stunden oder Moxifloxacin 400 mg i.v. alle 24 Stunden)
Ein Carbapenem (Meropenem 2 g i.v. alle 8 Stunden oder Imipenem 1 g i.v. alle 6 Stunden)
Vancomycin IV Dosierung, um den Serum-Talspiegel von 15 bis 20 mcg/ml (10,4–13,8Mmikromol/l) zu erhalten
Bei Penicillin-empfindlichen Stämmen: Penicillin G 4 Millionen Einheiten i.v. alle 4 Stunden oder Ampicillin 3 g i.v. alle 4 Stunden
Geeignete Antibiotika, die die Proteinsynthese hemmen, sind:
Linezolid 600 mg IV alle 12 h
Clindamycin 900 mg IV alle 8 h
Rifampin 600 mg alle 12 Stunden
Chloramphenicol 1 g IV alle 6 bis 8 h
Linezolid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Myelosuppression verwendet werden; es kann nicht für längere Zeit wegen seiner neurologischen Nebenwirkungen eingenommen werden.
Chloramphenicol hat eine gute Durchdringung des Zentralnervensystems und wurde zur erfolgreichen Behandlung von Milzbrand eingesetzt (1).
Rifampin, obwohl kein Proteinsyntheseinhibitor, kann in dieser Kapazität genutzt werden, da es einen synergistischen Effekt mit dem primären Antibiotikum aufweist.
Doxycyclin ist ein alternativer Proteinsynthese-Inhibitor, wenn Linezolid oder Clindamycin kontraindiziert oder nicht verfügbar sind.
Wenn eine Meningitis vermutet wird, sollte Meropenem mit anderen Antibiotika verwendet werden, da es das zentrale Nervensystem gut durchdringt. Wenn Meropenem nicht verfügbar ist, ist Imipenem/Cilastatin eine gleichwertige Alternative.
Andere Medikamente
Kortikosteroide können hilfreich sein, wurden bisher jedoch nicht ausreichend evaluiert.
Raxibacumab und Obiltoxaximab sind monoklonale Antikörper, die an die schützende Antigenkomponente des B. anthracis-Toxin binden und in Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Inhalationsmilzbrand eingesetzt werden können. Diese monoklonalen Antikörper haben in Tiermodellen von Inhalationsmilzbrand Wirksamkeit gezeigt, insbesondere bei frühzeitiger Verabreichung.
Das intravenöse humane Anthrax-Immunglobulin, das aus dem Plasma von Spendern hergestellt wird, die gegen Anthrax geimpft wurden, kann in Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Inhalationsmilzbrand eingesetzt werden.
Medikamentenresistenz
Antibiotikaresistenz ist eine ÜBerlegung Obwohl gewöhnlich Penicillinsensitivität besteht, bildet B. anthracis induzierbare Beta-Lactamasen (1), daher wird eine Monotherapie mit Penicillin oder einem Cephalosporin in der Regel nicht empfohlen.
Drainage der Pleuraflüssigkeit
Patienten mit Inhalationsmilzbrand benötigen unterstützende Pflege und manchmal mechanische Beatmung. Eine rasche und kontinuierliche Drainage der Pleuraflüssigkeit durch eine Thoraxdrainage ist entscheidend.
Literatur zur Therapie
1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687
Prognose bei Milzbrand
Die Sterblichkeitsrate bei unbehandeltem Milzbrand variiert je nach Infektionstyp (1, 2):
Lungen- und meningealer Milzbrand: 100%
Hautmilzbrand: 10-20%
Gastrointestinalmilzbrand: Über 40%
Oropharyngealer Milzbrand: 12-50%
Bei frühzeitiger Diagnose, Behandlung und intensiver Betreuung, einschließlich mechanischer Beatmung, Flüssigkeitszufuhr und Vasopressoren, kann die Sterblichkeit bei Inhalationsmilzbrand verringert werden.
Literatur zur Prognose
1. Person MK, Cook R, Bradley JS, et al: Systematic review of hospital treatment outcomes for naturally acquired and bioterrorism-related anthrax, 1880-2018. Clin Infect Dis 75(Suppl 3):S392–S401, 2022. doi: 10.1093/cid/ciac536
2. U.S. Food and Drug Administration: Anthrax. Aufgerufen am 21.02.2023.
Prävention von Anthrax
Ein Anthrax-Impfstoff, der aus einem zellfreien Kulturfiltrat besteht, das schützendes Antigenprotein enthält, ist für Personen mit hohem Risiko erhältlich (z. B. Militärangehörige, Tierärzte, Labortechniker, Angestellte von Textilfabriken, die importiertes Ziegenhaar verarbeiten). Der Impfstoff enthält weder tote noch lebende Bakterien. Es ist auch ein separater veterinärmedizinischer Impfstoff verfügbar.
Eine wiederholte Präexpositionsimpfung mit einer intramuskulären Serie von 5 Dosen ist erforderlich, um den Schutz zu gewährleisten. Der Anthrax-Impfstoff ist zu etwa 93% wirksam bei Personen, die die Erstimpfung abschließen und die Auffrischungsimpfungen beibehalten (1). Es kann zu lokalen Reaktionen aufgrund des Impfstoffes kommen.
Postexpositionsprophylaxe
Postexpositionelle Maßnahmen umfassen
Antibiotika
Impfungen
Monoklonale Antikörper
Asymptomatische Personen (einschließlich schwangere Frauen und Kinder) mit Exposition gegenüber Lungenmilzbrand müssen präventiv mit einem der oral verabreichten Antibiotika über 60 Tage behandelt werden.
Ciprofloxacin 500 mg (10 bis 15 mg/kg für Kinder) alle 12 h
Doxycyclin 100 mg (2,5 mg/kg für Kinder) alle 12 h
Levofloxacin 750 mg alle 24 h
Moxifloxacin 400 mg alle 24 h
Clindamycin 600 mg alle 8 h
Wenn der Organismus empfindlich für Penicillin ist, kann alternativ Amoxicillin 500 mg (25-30 mg/kg bei Kindern) 3-mal täglich verwendet werden, wenn Ciprofloxacin und Doxyzyklin kontraindiziert sind.
Lebensfähige Sporen wurden in der Lunge nach Aerosolexposition nachgewiesen. Weil Menschen, die vernebelten B. anthracis-Sporen ausgesetzt sind, wahrscheinlich ein Risiko besitzen, Milzbrand aufgrund von nicht gekeimten Sporen, die in ihren Lungen nach der ersten Exposition verblieben sind, einzuatmen, wird die Antibiotika-Therapie für 60 Tage fortgesetzt, um die keimenden Organismen zu löschen.
Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen die Verabreichung des Milzbrandimpfstoffs mit Antibiotikaprophylaxe an Patienten, die mit Milzbrandsporen in Kontakt gekommen sind. Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen eine Impfserie mit 3 Dosen, die subkutan nach 0, 2 und 4 Wochen mit antimikrobieller Therapie über mindestens 60 Tage verabreicht wird. Während eines Notfalls (z. B. eines Bioterrorismus-Angriffs) sind die einzigen Personen, denen der Impfstoff nach der Exposition nicht verabreicht werden sollte, diejenigen, die eine schwere allergische Reaktion auf eine frühere Anthrax-Impfstoffdosis hatten (2).
Raxibacumab und Obiltoxaximab sind monoklonale Antikörper zur Prophylaxe von Lungenmilzbrand, wenn alternative Therapien nicht verfügbar oder nicht angemessen sind.
Hinweise zur Prävention
Wichtige Punkte
Anthrax wird in der Regel von infizierten Tieren erworben, aber wurde auch als biologische Waffe eingesetzt.
Potente Toxine, einschließlich Ödemfaktor und Leitfaktor, sind verantwortlich für die meisten schweren Erscheinungsformen.
Die wichtigsten klinischen Formen von Milzbrand sind kutan (am häufigsten), oropharyngeal, GI, meningeal und Inhalationsmilzbrand (meist tödlich).
Gastrointestinal- und Inhalationsmilzbrand werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen.
Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikaregime und manchmal mit einem monoklonalen Antikörper, der sich an die schützende Antigenkomponente des B. anthracis-Toxin bindet, oder mit Anthrax-Immunglobulin.
Geben Sie Personen, die Inhalations-Milzbrand ausgesetzt sind, eine Postexpositionsprophylaxe mit Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Doxycycline oder Clindamycin, Milzbrandimpfstoff und manchmal monoklonalen Antikörpern.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Emergency Preparedness: Anthrax