Beim IgM-Syndrom handelt es sich um einen Immunglobulin (Ig)-Mangel, der sich durch normale oder erhöhte IgM-Serumspiegel und erniedrigte oder fehlende Serumspiegel anderer Immunglobuline auszeichnet, was zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber bakteriellen Infektionen führt.
(Siehe auch Übersicht über Immunschwächestörungen und Annäherung an den Patienten mit einer Immunschwächestörung.)
Das Hyper-IgM-Syndrom ist eine primäre Immunschwächeerkrankung, die die kombinierte humorale und zelluläre Immunschwächestörungen umfasst. Es kann sein
X-chromosomal (in den meisten Fällen)
Autosomal-rezessiv
Die Manifestationen unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Mutation und seiner Lokalisierung.
X-chromosomal vererbtes Hyper-IgM-Syndrom
Die meisten Fälle sind X-chromosomal und werden durch Mutationen in einem Gen auf dem X-Chromosom verursacht, das ein Protein (CD154 oder CD40-Ligand) auf der Oberfläche aktivierter T-Helferzellen enkodiert. In Gegenwart von Zytokinen, interagiert der normale CD40-Ligand mit B-Zellen und signalisiert ihnen dadurch, von der Produktion von IgM zur Produktion von IgA, IgG oder IgE zu wechseln. Beim X-chromosomal vererbten Hyper-IgM-Syndrom fehlt den T-Zellen ein funktioneller CD40-Ligand, weshalb sie kein solches Signal an B-Zellen senden können. Folglich produzieren die B-Zellen nur IgM, wobei die IgM-Spiegel normal oder erhöht sein können.
Bei Patienten mit dieser X-verlinkten Form der Immunerkrankung können schwere Neutropenien und in der Kindheit mit Pneumocystis jirovecii assoziierte Pneumonien auftreten. Das lymphatische Gewebe ist sehr klein, da die Signale eines fehlerhaften CD40-Liganden B-Zellen nicht aktivieren. Ansonsten ähnelt das klinische Bild dem der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie. Während der ersten beiden Lebensjahre treten wiederholt pyogene bakterielle sinupulmonale Infektionen auf. Die Anfälligkeit gegenüber Cryptosporidium-Infektionen kann erhöht sein. Viele Patienten versterben noch vor der Pubertät und jene, die länger leben, erkranken meist an Zirrhose oder B-Zell-Lymphom.
Autosomal-rezessives Hyper-IgM-Syndrom
Beim autosomal-rezessiven Hyper-IgM-Syndrom mit einer CD40-Mutation ähneln die Manifestationen denjenigen der X-chromosomalen Form.
Bei mindestens 4 autosomal-rezessiven Formen liegt ein B-Zell-Defekt vor. Zwei dieser Formen (Mangel an aktivierungsinduzierter Zytidindesaminase [AID] oder Uracil-DNA-Glykosylase [UNG]) weisen weitaus höhere IgM-Spiegel auf als die X-chromosomal vererbte Form; neben einer lymphatischen Hyperplasie (hierzu zählen Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hypertrophie der Rachenmandeln) können auch Autoimmunerkrankungen bestehen. Leukopenie liegt nicht vor.
Diagnose von Hyper-IgM-Syndrom
CD40-Ligand-Expression und Gentests
Die Diagnose des Hyper-IgM-Syndroms wird nach klinischen Kriterien vermutet, darunter wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, chronischer Durchfall und lymphoide Hyperplasie. Die lg-Spiegel im Serum werden gemessen; normale und erhöhte IgM-Spiegel sowie niedrige oder fehlende Mengen anderer Immunglobuline bestätigen die Diagnose. Eine Testung der CD40-Liganden-Expression auf den Oberflächen der T-Zellen mit einer Durchflusszytometrie sollte durchgeführt werden.
Die Diagnose wird, sofern möglich, mittels einer genetischen Testung bestätigt. Pränatale Gentests können Frauen mit Schwangerschaftswunsch angeboten werden, wenn sie eine Familienanamnese von CD40-Ligandmangel haben. Eine genetische Testung anderer Verwandter wird nicht routinemäßig durchgeführt.
Weitere Laborbefunde umfassen eine reduzierte Anzahl von B-Gedächtniszellen (CD27) und die Abwesenheit Klassen-wechselnder B-Gedächtniszellen (IgD-CD27).
Familienangehörige bekannter Patienten sollten getestet werden, wenn sie ein klinisches Bild aufweisen, das mit der Krankheit übereinstimmt.
Behandlung von Hyper-IgM-Syndrom
Prophylaktisches Immunglobulin (IgG)-Ersatztherapie und manchmal Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Hämatopoetische Knochenmarktransplantation
Die Behandlung von Hyper-IgM-Syndrom umfasst in der Regel eine Immunglobulin- Ersatztherapie.
Patienten mit der X-chromosomalen Form oder CD40-Mutationen wird prophylaktisch Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Vorbeugung einer P. jirovecii-Infektion verabreicht und Umweltschutzmaßnahmen werden getroffen, um das Risiko einer Cryptosporidium-Infektion (siehe Gastroenteritis: Vorbeugung). zu reduzieren. Aufgrund der schlechten Prognose wird jedoch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, die kurativ sein kann, bevorzugt, wenn ein HLA-identischer Geschwisterspender verfügbar ist.