Thalassämien sind eine Gruppe von hereditären, mikrozytären, hämolytischen Anämien, die durch eine defekte Hämoglobinsynthese charakterisiert sind. Alpha Thalassämie ist besonders häufig bei Menschen afrikanischer, mediterraner oder südostasiatischer Abstammung. Beta-Thalassämie kommt häufiger bei Menschen mediterraner, nahöstlicher, südostasiatischer oder indischer Abstammung vor. Die Symptome und klinischen Zeichen können Folge der Anämie, Hämolyse, Splenomegalie, Knochenmarkhyperplasie und, wenn multiple Transfusionen durchgeführt wurden, auch der Eisenüberladung sein. Die Diagnose wird über Gentests und eine quantitative Hämoglobinanalyse gestellt. Zu den Behandlungsmaßnahmen bei schweren Formen gehören Transfusionen, Splenektomie, Verabreichung von Chelatbildnern und Stammzelltransplantation.
Pathophysiology of Thalassemias
Thalassämie ist eine Hämoglobinopathie, die zu den häufigsten Erbkrankheiten der Hämoglobinproduktion gehört. Das normale Hämoglobinmolekül (Hämoglobin A) des Erwachsenen besteht aus 2 Paaren einer Kette, die als alpha und beta bezeichnet werden. Normales Erwachsenenblut enthält auch ≤ 2,5% Hämoglobin A2 (bestehend aus Alpha- und Delta-Ketten) und < 1,4% Hämoglobin F (fetales Hämoglobin), das anstelle von Beta-Ketten Gamma-Ketten aufweist. Thalassämie resultiert aus einer unausgeglichenen Hämoglobinsynthese, die durch eine verminderte Produktion von mindestens einer Globin-Polypeptidkette (Beta, Alpha, Gamma, Delta) verursacht wird.
Alpha-Thalassämie
Die Alpha-Thalassämie entsteht durch die verminderte Produktion der Alpha-Polypeptidketten. Die Vererbung erfolgt autosomal durch eine Deletion eines oder mehrerer Alpha-Gene. Menschen besitzen normalerweise 4 Alpha-Globin-Gene (jeweils 2 von jedem Elternteil auf Chromosom 16), da das Alpha-Globin-Gen dupliziert vorliegt. Die Krankheitsklassifizierung basiert auf der Anzahl und dem Ort der Deletionen:
Alpha + Thalassämie: Verlust eines einzelnen Gens auf einem Chromosom (alpha/--)
Alpha 0 Thalassämie: Verlust beider Gene auf demselben Chromosom (-/-)
Beta-Thalassämie
Die Beta-Thalassämie resultiert aus verminderter Produktion von beta-Polypeptidketten aufgrund von Mutationen oder Deletionen in dem Beta-Globingen, was zu einer beeinträchtigten Produktion von Hämoglobin (Hb) A führt. Mutationen oder Deletionen können zu einem partiellen Verlust (Beta + Allel) oder einem vollständigen Verlust (Beta 0 Allel) der Beta-Globin-Funktion führen. Es existieren 2 Beta-Globin-Gene, jeweils eines auf jedem Chromosom 11, und Patientinnen und Patienten können heterozygote, homozygote oder compound-heterozygote Mutationen aufweisen.
Darüber hinaus können Patienten heterozygot oder homozygot für Abnormalitäten in 2 verschiedenen Globingenen (z. B. Beta und Delta) sein.
Die Beta-Delta-Thalassämie ist eine weniger häufige Form der Beta-Thalassämie, bei der die Produktion sowohl der Delta-Kette als auch der Beta-Kette beeinträchtigt ist. Diese Mutationen können heterozygot oder homozygot sein.
Symptome und Beschwerden von Thalassämien
Die klinischen Merkmale von Thalassämien sind ähnlich, variieren aber in ihrer Schwere, abhängig von der Menge an normalem Hämoglobin.
Alpha-Thalassämie
Patienten mit einem einzigen Alpha+-Allel (alpha/alpha; alpha/--) sind klinisch asymptomatisch und werden als stille Träger bezeichnet.
Patienten, die heterozygot mit Defekten in 2 der 4 Genne sind, wie z. B. zwei alpha-+- Allele (alpha/--;alpha/--) oder ein alpha-0-Allel (alpha/alpha;--/--), neigen zur Entwicklung einer leichten bis mäßigen mikrozytischen Anämie, aber ohne Symptome. Diese Patienten haben ein Alpha-Thalassämie-Merkmal (auch Alpha-Thalassämie minor genannt).
Defekte in 3 der 4 Gene, die durch Co-Vererbung von Alpha + und Alpha 0 (Alpha/-; -/-) verursacht wurden, beeinträchtigen die Alpha-Kettenproduktion erheblich. Eine gestörte Alphakettenproduktion führt zur Bildung von Tetrameren aus überschüssigen Betaketten, die als Hb H bezeichnet werden, oder, im Säuglingsalter, von Gammaketten, die als Bart-Hämoglobin bezeichnet werden. Patienten, die an der Hämoglobinkrankheit leiden, haben häufig eine symptomatische hämolytische Anämie und Splenomegalie.
Defekte in allen 4 Genen über zwei alpha 0-Allele (--/--;--/--) sind eine tödliche Erkrankung im Uterus (Hydrops fetalis), da Hämoglobin, dem es an Alpha-Ketten fehlt, keinen Sauerstoff transportieren kann.
Beta-Thalassämie
In der Beta-Thalassämie werden die klinischen Phänotypen in drei Gruppen eingeteilt, abhängig davon, in welchem Ausmaß die Beta-Globin-Produktion beeinträchtigt ist:
Minor (oder Merkmal)
Thalassämie intermedia / nicht-transfusionsabhängige Thalassämie
Thalassämie major / transfusionsabhängige Thalassämie
Beta-Thalassämie minor (Merkmal) tritt bei Patienten auf, die heterozygot sind (beta/beta + oder beta/beta 0). Diese Patienten sind in der Regel asymptomatisch und weisen eine leichte mikrozytäre Anämie auf. Dieser Phänotyp kann auch in milden Fällen von Beta +/Beta + auftreten.
Die intermediale Beta-Thalassämie ist ein variables Krankheitsbild, das zwischen einer großen und einer kleinen Thalassämie liegt und durch die Vererbung von 2 Beta-Thalassämie-Allelen (beta +/beta 0 oder schwere Fälle von beta +/beta +) verursacht wird.
Die Beta-Thalassämie major (oder Cooley-Anämie) tritt bei Patienten auf, die homozygot (beta 0/beta 0) oder schweren Compound-Heterozygoten (beta 0/beta +) sind und resultiert aus einem schweren Beta-Globin-Mangel. Diese Patienten entwickeln eine schwere Anämie und Hyperaktivität des Knochenmarks. Bei der Beta-Thalassaemia major treten Symptome im 1. und 2. Lebensjahr auf. Es zeigt sich eine schwere Anämie sowie eine transfusions- und resorptionsbedingte Eisenüberladung. Die Patienten haben einen Ikterus, Ulzera an den Beinen und eine Cholelithiasis (wie bei der Sichelzellanämie). Häufig findet man eine teils massive Splenomegalie. Es kann sich ein Hypersplenismus entwickeln, der den Abbau transfundierter normaler Erythrozyten beschleunigt. Durch die Hyperaktivität des Knochenmarks kommt es zu einer Verdickung der Schädel- und Wangenknochen. Die Beteiligung der Röhrenknochen erhöht das Risiko für pathologische Frakturen und führt zu Wachstumsstörungen, wodurch die Pubertät verspätet eintritt oder verhindert wird.
Die derzeitige Einteilung der Subtypen der Beta-Thalassämie orientiert sich an der Unterscheidung zwischen transfusionsabhängigen und nicht transfusionsabhängigen Formen. Personen, die zuvor als „Intermedia“ eingestuft wurden, gehören meist zum nicht transfusionsabhängigen Subtyp, wenngleich eine Minderheit als an transfusionsabhängiger Thalassämie erkrankt eingestuft wird.
Bei einer Eisenüberlastung können Eisenablagerungen im Herzmuskel zu Herzinsuffizienz führen. Eine hepatische Siderose ist typisch und führt zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion und Zirrhose. Normalerweise ist eine Eisenchelation erforderlich.
Diagnose von Thalassämien
Bei Verdacht Untersuchung auf Anämie
Peripherer Blutausstrich
Hämoglobinelektrophorese
DNA-Testung (zur Pränataldiagnostik, manchmal zur Diagnose einer Alpha-Thalassämie oder bei diagnostischer Unsicherheit oder zur Bestätigung bei Beta-Thalassämie)
Ein Thalassämie-Trait wird typischerweise festgestellt, wenn ein routinemäßiger peripherer Blutausstrich und ein vollständiges Blutbild eine mikrozytäre Anämie sowie eine erhöhte Erythrozytenzahl zeigen (siehe auch Diagnose der hämolytischen Anämie). Falls gewünscht, kann die Diagnose des Beta-Thalassämie-Merkmals durch quantitative Hämoglobin-Studien bestätigt werden. Es ist keine Intervention erforderlich. Bei weiblichen Personen kann sich die Anämie durch die Schwangerschaft verschlimmern.
Der Verdacht auf eine ernstere Thalassämie besteht bei Patienten mit einer entsprechenden Familienanamnese, darauf hinweisenden Symptomen oder klinischen Zeichen oder einer mikrozytären hämolytischen Anämie. Bei Verdacht auf Thalassämie werden Labortests für mikrozytäre und hämolytische Anämien sowie quantitative Hämoglobinuntersuchungen (Hämoglobinelektrophorese) durchgeführt. Die Bilirubin-, Eisen- und Ferritinwerte im Serum sind erhöht (1).
Bei Alpha-Thalassämien sind die Prozentsätze von Hämoglobin F und Hämoglobin A2 im Allgemeinen normal, und die Diagnose von einfachen oder doppelten Gendefekt-Thalassämien kann mit genetischen Tests durchgeführt werden. Bei der Diagnose handelt es sich häufig um den Ausschluss anderer Ursachen einer mikrozytären Anämie.
Bei der Beta-Thalassaemia major liegt häufig eine schwere Anämie mit Hämoglobinwerten von ≤ 6 g/dl (≤ 60 g/l) vor. Die Erythrozytenzahl ist im Verhältnis zum Hämoglobin erhöht, und die Zellen sind sehr mikrozytär. Der Blutausstrich ist praktisch diagnostisch, mit vielen kernhaltigen Erythroblasten, Zielzellen, kleinen, blassen roten Blutkörperchen und punktueller und diffuser basophiler Tüpfelung.
Zielzellen (dünne Erythrozyten mit einem zentralen Hämoglobinpunkt; Pfeil) sind auf ein Ungleichgewicht zwischen Zellvolumen und Hämoglobingehalt zurückzuführen und kennzeichnen Thalassämie und andere Hämoglobinopathien (z. B. Hämoglobin-C-Krankheit und Hämoglobin-S-C-Krankheit), können aber auch nach Splenektomie und bei Lebererkrankungen auftreten.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Bei quantitativen Hämoglobinuntersuchungen ist nur eine leichte Erhöhung von Hämoglobin A2 (Hb A2) (> 3,5 bis 4 %) diagnostisch für Beta-Thalassämie minor. Bei der Beta-Thalassaemia major ist auch meistens Hämoglobin F erhöht, in manchen Fällen auf bis zu 90%, und die Hämoglobin-A2-Werte liegen meist > 3%.
Die Hämoglobin-H-Krankheit kann über den Nachweis eines schnell wandernden Hämoglobin H oder einer Bart-Fraktion in der Hämoglobinelektrophorese gestellt werden.
Wird aufgrund der Anämie eine Knochenmarkuntersuchung vorgenommen (z. B. zum Ausschluss anderer Ursachen), so zeigt sich hierbei eine deutliche Hyperplasie der Erythropoese.
Bildgebende Untersuchungen, die aus anderen Gründen bei Patienten mit einer Beta-Thalassaemia major durchgeführt werden, zeigen Veränderungen aufgrund der chronischen Knochenmarkhyperaktivität. Der Schädelknochen kann eine Verdünnung der Kortikalis, erweiterte Diploeräume und granulierte oder milchglasartig erscheinende Veränderungen aufweisen. Außerdem kann ein Bürstenschädel aufgrund von Trabekelveränderungen nachweisbar sein. Die Röhrenknochen zeigen ebenfalls eine Verdünnung der Kortikalis sowie Erweiterungen des Markraumes und Regionen mit Osteoporose. Die Wirbelkörper erscheinen granuliert oder milchglasartig. Die Phalangen können rechteckige oder bikonvexe Formen aufweisen. Die Bildgebung des Thorax kann Hinweise auf eine paravertebrale extramedulläre Hämatopoese zeigen.
Pränataldiagnostik und genetische Beratung sind Standardverfahren für Patienten mit Risikofeten und können die fetale Therapie bei Alpha-Thalassämie major anleiten.
Diagnosehinweis
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
Behandlung von Thalassämien
Gelegentlich Erythrozytentransfusion mit oder ohne Eisenchelationstherapie.
Splenektomie bei Vorliegen einer Splenomegalie
Allogene Stammzelltransplantation oder Gentherapie
Luspatercept zur Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie
Die Behandlung von Thalassämien umfasst häufig Erythrozytentransfusionen, bei Bedarf eine Splenektomie sowie eine allogene Stammzelltransplantation oder Gentherapie (1).
Bei Patienten mit Alpha-Thalassämie- oder Beta-Thalassämie-Merkmal ist keine Behandlung erforderlich.
Bei der Hämoglobin-H-Krankheit kann eine Splenektomie hilfreich sein, wenn die Anämie schwerwiegend ist oder eine Splenomegalie vorliegt.
Patienten mit Beta-Thalassämie-Intermedien sollten so wenig Transfusionen wie möglich erhalten, um eine Eisenüberladung zu vermeiden. Dennoch kann die Suppression der gestörten Hämatopoese durch periodische Erythrozytentransfusionen bei besonders schwer betroffenen Patienten klinisch wertvoll sein. Bei Beta-Thalassämie major geben Sie Transfusionen nach Bedarf, um das Hb um 9 bis 10 g/dl (90–100 g/l) aufrechtzuerhalten und schwere klinische Manifestationen zu vermeiden.
Um Komplikationen durch Eisenüberladung zu verhindern oder zu verzögern, muss überschüssiges (transfusionelles) Eisen entfernt werden (z. B. über die Eisenchelationstherapie). Eine Chelat-Therapie wird in der Regel begonnen, wenn Serum-Ferritin-Spiegel > 1000 ng/ml (> 1000 mcg/l) sind oder nach etwa 1 bis 2 Jahren der geplanten Transfusionen (2). Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer signifikanten Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.
Luspatercept ist ein injizierbares rekombinantes Fusionsprotein, das die Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Signalwegs hemmt. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Beta-Thalassämie reduzierte es den Transfusionsbedarf bei 21% der Patienten um 33% (im Vergleich zu 4,5% der Kontrollen). Luspatercept ist eine Option für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten (3).
Eine allogene Stammzelltransplantation und eine Gentherapie bei Beta-Thalassämie sind potenziell kurative Optionen und sollten bei allen Patientinnen und Patienten in Betracht gezogen werden (4, 5, 6).
Literatur zur Behandlung
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
2. Wang LE, Muttar S, Badawy SM. The challenges of iron chelation therapy in thalassemia: how do we overcome them?. Expert Rev Hematol. 2025;18(5):351-357. doi:10.1080/17474086.2025.2489562
3. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2020;382(13):1219-1231. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
4. Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al. Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant. 2016;51(4):536-541. doi:10.1038/bmt.2015.293
5. Locatelli F, Lang P, Wall D, et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2024;390(18):1663-1676. doi:10.1056/NEJMoa2309673
6. Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non-β0/β0 Genotype β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022;386(5):415-427. doi:10.1056/NEJMoa2113206
Prognose bei Thalassämie
Patienten mit einer Alpha- oder Beta-Thalassaemia minor haben eine normale Lebenserwartung. Die Prognose von Hämoglobin-H-Krankheit und Beta-Thalassämie intermedia variiert (1).
Bei Patienten mit Beta-Thalassämie major, die keinen Zugang zu Transfusionen und Chelattherapie haben, liegt die Lebenserwartung in den 30er Lebensjahren. Die Lebenserwartung verbessert sich bei Patienten, die Zugang zu regelmäßigen Transfusionen und einer angemessenen Chelattherapie haben, deutlich (Überlebenswahrscheinlichkeit von über 90 % nach 30 Jahren). Allerdings ist die allgemeine Lebenserwartung bei behandelten Patientinnen und Patienten mit Beta-Thalassämie major meist aufgrund von Komplikationen chronischer Transfusionen verringert. Die Überlebensraten haben sich mit der Knochenmarktransplantation signifikant verbessert (2, 3, 4).
Literatur zur Prognose
1. Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al. The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major-intermedia dichotomy? Br J Haematol. 2017;176(1):124-130. doi:10.1111/bjh.14381
2. Forni GL, Gianesin B, Musallam KM, et al. Overall and complication-free survival in a large cohort of patients with β-thalassemia major followed over 50 years. Am J Hematol. 2023;98(3):381-387. doi:10.1002/ajh.26798
3. Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692-703. doi:10.1111/ejh.13512
4. Telfer P, Coen PG, Christou S, et al. Survival of medically treated thalassemia patients in Cyprus. Trends and risk factors over the period 1980-2004. Haematologica. 2006;91(9):1187-1192.
Wichtige Punkte
Thalassämien resultieren aus einer verminderten Produktion von mindestens einer Globin-Polypeptidkette (beta, alpha, gamma, delta); die daraus resultierenden abnormen Erythrozyten sind mikrozytär, oft abnormal geformt und neigen zu Hämolyse und ineffektiver Erythropoese aufgrund von Schäden durch die ungepaarten Hämoglobinketten (was zu Anämie führt).
Eine oft massive Splenomegalie ist üblich und kann in einem Hypersplenismus resultieren, der die Zerstörung der Erythrozyten (einschließlich transfundierter Erythrozyten) beschleunigt.
Eine Eisenüberladung tritt aufgrund der erhöhten Absorption (wegen fehlerhafter Erythropoese) und der häufigen Transfusionen häufig auf.
Diagnose mittels Hämoglobin-Elektrophorese oder Gentest.
Transfundieren Sie nach Bedarf, aber überwachen Sie die Eisenüberladung und verwenden Sie die Chelat-Therapie.
Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.
Eine allogene Stammzelltransplantation und eine Gentherapie sind potenziell kurativ.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quelle verantwortlich ist.
