Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine klonale Störung, die durch eine erworbene Mutation im PIGA-Gen von hämatopoetischen Stammzellen verursacht wird. PIGA, auf dem X-Chromosom und kodiert für ein Protein, das für die Bildung des Glycosylphosphatidylinositol (GPI) Ankers für Membranproteine wesentlich ist. Mutationen in PIGA führen zum Verlust aller GPI-verankerten Proteine, einschließlich CD55 und CD59, einem wichtigen Komplement-regulierenden Protein, auf der Oberfläche von Blutzellen. Als Konsequenz sind Zellen anfällig für eine Komplementaktivierung, was zu einer andauernden intravaskulären Hämolyse von Erythrozyten führt.

Es können sowohl arterielle als auch venöse Thrombosen auftreten, und Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen, wie der Pfortader und den zerebralen Venensinus, sind häufig. Thrombose ist das Ergebnis einer erhöhten Komplementaktivierung.

Bei der PNH kann ein lang andauernder Hämoglobinverlust über den Harn zu einem Eisenmangel führen.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist mit einer Störung der Knochenmarksfunktion assoziiert, die wahrscheinlich auf einen immunologischen Angriff auf hämatopoetische Stammzellen zurückzuführen ist und häufig zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt. Etwa 50 % der Patienten mit erworbener aplastische Anämie, einer Autoimmunerkrankung des Knochenmarks, haben einen nachweisbaren PNH-Klon (1).

Krisen werden meist durch einen "Trigger" ausgelöst, wie z. B. Infektion, Bluttransfusion, Impfung oder Menstruation. Bauch-, Brust- und Lendenschmerzen und Symptome einer schweren Anämie können auftreten.

Manifestationen einer Gefäßthrombose hängen vom betroffenen Gefäß ab und können neben der Schwellung von Beinen oder Armen auch Symptome wie Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen verursachen.

• Durchflusszytometrie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wird bei Patienten vermutet, die typische Symptome von Anämie (z. B. Blässe, Müdigkeit, Schwindel) oder ungeklärter normozytischer Anämie mit intravaskulärer Hämolyse haben, insbesondere wenn Leukopenie oder Thrombozytopenie und/oder thrombotische Ereignisse vorliegen.

Die Diagnose von PNH erfolgt mit Hilfe der Durchflusszytometrie, mit der das Fehlen spezifischer Oberflächenproteine der Erythrozyten oder der Leukozyten (CD59, CD55 und Fluorescein-markiertes Proaerolysin [FLAER] auf Leukozyten) im peripheren Blut festgestellt wird. Die Durchflusszytometrie ist sehr sensitiv und spezifisch.

Falls eine Knochenmarkuntersuchung, die nicht notwendig ist, zum Ausschluss anderer Krankheiten vorgenommen wird, kann sich hierbei eine Erythroid-Hypoplasie zeigen.

Eine schwere Hämoglobinurie ist während einer Krise häufig, und der Urin enthält ständig Hämosiderin.

Etwa ein Drittel der Patienten mit PNH-Klonen hat klassische PNH mit Hämolyse und Thromboserisiko (1). PNH-Klone treten häufig bei Patienten mit Knochenmarkversagen (erworbene aplastische Anämie) auf, die keine PNH-bedingten Symptome haben. Diese Patienten haben in der Regel kleinere (< 30%), subklinische PNH-Klone und profitieren nicht von Komplementinhibitoren; stattdessen richtet sich die endgültige Therapie gegen die aplastische Anämie. Allerdings kann sich die klassische PNH aus einer aplastischen Anämie entwickeln, und Patienten mit aplastischer Anämie sollten jährlich auf das Vorhandensein eines PNH-Klons untersucht werden. Umgekehrt kann es bei Patienten mit klassischer PNH zu einem fortschreitenden Knochenmarkversagen kommen, sodass letztlich eine Behandlung der aplastischen Anämie mit Immunsuppression oder eine Knochenmarktransplantation erforderlich wird.

• Komplementinhibitoren

• Supportive Maßnahmen

Patienten mit kleinen Klonen (d. h. < 30% durch Durchflusszytometrie), die weitgehend asymptomatisch sind, benötigen im Allgemeinen keine Behandlung. Die Behandlungsindikationen umfassen:

• Symptomatische Anämie oder Transfusionsbedarf

• Thrombose

Die Komplementhemmung verringert den Transfusionsbedarf, das Thromboembolierisiko und die Symptome und verbessert die Lebensqualität.

Häufig werden monoklonale Antikörper eingesetzt, die an C5 binden und als terminale Komplementinhibitoren wirken (z. B. Eculizumab, Ravulizumab). In einer klinischen Studie reduzierte Eculizumab die intravaskuläre Hämolyse und war eine wirksame Therapie für PNH (1). Ähnliche Befunde werden für das Produkt mit längerer Halbwertszeit, Ravulizumab, berichtet, das aufgrund der geringeren Häufigkeit der Infusionen und eines besseren pharmakokinetischen Profils häufiger eingesetzt wird (2).

Die proximalen Komplementinhibitoren Pegcetacoplan (C3-Inhibitor, subkutane Infusion) und Iptacopan (oraler Faktor-B-Inhibitor, orale Verabreichung) blockieren die Hämolyse über den alternativen Signalweg. Proximale Komplementinhibitoren haben das Potenzial, sowohl die intravaskuläre als auch die extravaskuläre Hämolyse zu blockieren, die als Folge der C5-Inhibition auftritt (3, 4). Danicopan, ein oraler Faktor-D-Inhibitor, ist in Kombination mit einem C5-Inhibitor als duale Komplementhemmung für Patienten mit symptomatischer extravaskulärer Hämolyse verfügbar, die ausschließlich mit C5-Inhibitoren behandelt werden (5). Sowohl die terminale als auch die proximale Komplementinhibition erhöhen das Risiko für Infektionen mit Neisseria meningitidis, daher sollten Patienten den Meningokokkenimpfstoff mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie erhalten oder eine prophylaktische antibiotische Behandlung beginnen (6).

Steht keine Komplementinhibition zur Verfügung, können Glukokortikoide bei einigen Patienten das Hämoglobin erhöhen und die Hämolyse verringern. Jedoch fehlen dafür unterstützende Belege, weshalb sie insgesamt bei der Behandlung der PNH nur eine untergeordnete Rolle spielen. Aufgrund der nachteiligen Auswirkungen einer Langzeitanwendung sollten Glukokortikoide bei einer Langzeitbehandlung vermieden werden. Die Komplementhemmung wirkt nicht bei gleichzeitigem Knochenmarkversagen.

Zu den supportiven Maßnahmen gehören orale Eisen- und Folsäuresubstitution sowie ggf. Transfusionen.

Im Allgemeinen sind Transfusionen Krisen oder symptomatischer Anämie vorbehalten. Bei akuten Thrombosen werden Antikoagulanzien verabreicht, die jedoch nach Einleitung der Therapie mit Komplementinhibitoren möglicherweise nicht mehr langfristig erforderlich sind (7, 8).