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Essenzielle Thrombozythämie

(Essenzielle Thrombozytose, primäre Thrombozythämie)

Von

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine myeloproliferative Störung und durch erhöhte Thrombozytenzahlen, hyperplastische Megakaryozyten und eine Neigung zu Blutungen oder Thrombosen charakterisiert. Zu ihren Symptomen und klinischen Zeichen gehören Leistungsschwäche, Kopfschmerzen, Parästhesien, Blutungen, Splenomegalie und Erythromelalgie mit digitalen Ischämien. Die Diagnose basiert auf Thrombozytenzahlen > 450.000/μl bei normalen Erythrozyten-, Hämatokrit- und Eisenspeicherwerten. Zudem müssen eine Myelofibrose, Philadelphia-Chromosom (oder die Translokation von BCR-ABL ) oder andere, eine Thrombozytose verursachende Krankheiten ausgeschlossen sein. Die Therapie ist nicht vereinheitlicht, kann jedoch die Gabe von Acetylsalicylsäure einschließen. Bei Patienten > 60 Jahre und Patienten mit früheren Thrombosen und transienten ischämischen Attacken haben ein höheres Risiko für spätere thromboembolische Ereignisse. Die Daten legen nahe, dass das Thromboserisiko nicht proportional zur Thrombozytenzahl ist.

Ätiologie

Eine essentielle Thrombozythämie ist eine klonale hämatopoetische Stammzellenstörung, die eine erhöhte Thrombozytenproduktion verursacht. Die essenzielle Thrombozythämie tritt in der Regel mit einem Erkrankungsgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr und einem zweiten bei jungen Frauen auf.

Eine Janus-Kinase-2 (JAK2)- Enzym-Mutation, JAK2V617F ist bei etwa 50% der Patienten vorhanden; JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist an der Signaltransduktion für Erythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) unter anderen Entitäten beteiligt. Andere Patienten haben Mutationen im Exon 9 des Calreticulin-Gens (CALR) und einige wenige haben somatische Thrombopoietin-Rezeptor-Genmutationen (MPL) erworben. Einige myelodysplastische Syndrome (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose [RARS-T] und das 5q-Syndrom) können eine erhöhte Thrombozytenzahl aufweisen.

Pathophysiologie

Thrombozythämie kann zu Folgendem führen

  • Mikrovaskuläre Okklusionen (meist reversibel)

  • Große Gefäßthrombose

  • Schwere Blutung

Bei mikrovaskulären Okklusionen handelt es sich häufig um kleine Gefäße der distalen Extremitäten (die eine Erythromelalgie verursachen), das Auge (verursacht eine Augenmigräne) oder das ZNS (das eine transitorische ischämische Attacke verursacht).

Das Risiko einer großen Gefäßthrombose, die eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie verursacht, ist erhöht, aber das Risiko steigt nicht proportional zur Anzahl der Blutplättchen.

Blutungen sind bei extremer Thrombozytose wahrscheinlicher (d.h. etwa 1,5 Millionen Thrombozyten/μl) sie sind auf einen erworbenen Mangel an von Willebrand-Faktor zurückzuführen, der dadurch verursacht wird, dass die Thrombozyten hochmolekulare von Willebrand-Multimere adsorbieren und proteolysieren.

Symptome und Beschwerden

Häufige Symptome sind

  • Schwäche

  • Hämatom und Blutung

  • Gicht

  • Okuläre Migräne

  • Parästhesien der Hände und Füße

  • Thrombotische Ereignisse

Thrombosen können zu Symptomen an der betroffenen Stelle führen (z. B. neurologische Ausfälle mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, Schmerzen und/oder Schwellungen im Bein bei Thrombose der unteren Extremität, Schmerzen in der Brust und Atemnot mit Lungenembolie).

Meist handelt es sich um leichte Blutungen in Form von Nasenbluten, Neigung zu Blutergüssen oder gastrointestinalen Blutungen. Bei einem kleinen Prozentsatz der Fälle können jedoch schwere Blutungen auftreten.

Eine Erythromelalgie (brennende Schmerzen in Händen und Füßen mit Wärmeempfinden, Rötung und manchmal digitaler Ischämie) kann auftreten. Eine Splenomegalie (in der Regel nicht tastbar > 3 cm unter dem linken Rippenbogen) tritt bei < 50% der Patienten auf. In seltenen Fällen kann auch eine Hepatomegalie auftreten. Thrombosen können zu wiederholten Spontanaborten führen.

Diagnose

  • Blutbild und peripherer Blutausstrich

  • Ausschluss der Ursachen einer sekundären Thrombozythämie

  • Zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen. Mutationsalanalyse von JAK2, CALR und MPL.

  • JAK2-Mutation durch PCR und, falls negativ, CALR- oder MPL-Mutationsanalyse

  • Möglicherweise Untersuchung des Knochenmarks

Die essentielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei Patienten, bei denen häufige reaktive Ursachen ( Reaktive Thrombozytose (sekundäre Thrombozythämie)) und andere myeloproliferative Erkrankungen ausgeschlossen sind, berücksichtigt werden

Wenn ET vermutet wird, sollten Blutbild, peripherer Blutausstrich, Eisenstudien und zytogenetische Studien, einschließlich Philadelphia-Chromosom- oder BCR-ABL-Test, durchgeführt werden, um essentielle Thrombozythämie von anderen myeloproliferativen Erkrankungen zu unterscheiden, die Thrombozytose verursachen. Die Diagnose von ET erfordert normale Hct, MCV und Eisen-Studien; Fehlen des Philadelphia-Chromosoms und BCR-ABL-Translokation sowie Abwesenheit von tropfenförmigen RBCs.

Meist liegen die Thrombozytenzahlen > 1.000.000/μl, es kommen jedoch auch Werte von nur bis zu 450.000/μl vor. Während der Schwangerschaft kann die Thrombozytenzahl abnehmen. Im peripheren Blutausstrich finden sich Riesenthrombozyten und Megakaryozytenfragmente.

Die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation legen nahe, dass eine Knochenmarkbiopsie, die eine erhöhte Anzahl von vergrößerten, reifen Megakaryozyten zeigt, für die Diagnose essentieller Thrombozythämie erforderlich ist, sodass, wenn möglich, eine Biopsie empfohlen wird. Die Biopsie wird auch helfen, andere myeloproliferative oder myelodysplastische Syndrome wie z. B. primäre Myelofibrose auszuschließen, die sich oft zunächst als isolierte Thrombozytose manifestieren. Das Knochenmark bei ET zeigt eine Vermehrung der Megakaryozyten, die eine große Menge von Thrombozyten bilden. Die Eisenfärbung im Knochenmark fällt meist positiv aus.

Der Test auf die JAK2V617F-Mutation sollte durchgeführt werden. Ihre Anwesenheit hilft, ET von anderen Ursachen der Thrombozythämie zu unterscheiden. Aber die JAK2V617F-Mutation ist auch bei vielen Patienten mit vorhanden Polyzythämie Vera (PV) vorhanden. Somit können die wenigen Fälle von PV, die sich anfänglich mit Thrombozytose manifestieren, mit ET verwechselt werden (Thrombozytose kann in PV entweder wegen der Plasmavolumenexpansion vorherrschen oder weil die anderen Manifestationen der Polyzythämie noch nicht aufgetreten sind.

Wenn die JAK2-Mutation nicht vorhanden ist, sollten Tests auf CALR und MPL gemacht werden.

Prognose

Die Lebenserwartung ist fast normal. Obwohl häufig Symptome auftreten, nimmt die Krankheit oft einen gutartigen Verlauf. Schwere arterielle und venöse thrombotische Komplikationen sind selten, können jedoch lebensbedrohlich sein. Eine leukämische Transformation tritt bei < 2% der Patienten auf, jedoch kann diese Rate nach der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Hydroxyharnstoff, ansteigen. Einige Patienten entwickeln eine sekundäre Myelofibrose, insbesondere Männer mit der JAK2V617F- oder CALR Typ-1-Mutationen.

Therapie

  • Acetylsalicylsäure

  • Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl senken (z. B. Hydroxyurea, Anagrelid)

  • Selten Thrombozytopherese

  • Selten Zytostatika

  • Selten Interferon

  • Selten Stammzelltransplantation

Für leichte vasomotorische Symptome (z.B. Kopfschmerzen, leichte digitale Ischämie, Erythromelalgie) und zur Verringerung des Thromboserisikos bei Patienten mit geringem Risiko ist Aspirin 81 mg p. o. einmal täglich in der Regel ausreichend. Schwere Migräne kann eine Reduktion der Thrombozytenzahl zur Kontrolle erfordern. Der Nutzen von Aspirin während der Schwangerschaft ist nicht bewiesen.

Aminocapronsäure ist wirksam bei der Kontrolle von Blutungen für kleinere Eingriffe wie Zahnbehandlungen, die aufgrund der von-Willebrand-Krankheit erworben wurden. Wesentliche Verfahren erfordern möglicherweise eine Optimierung der Thrombozytenzahl.

Die allogene Stammzelltransplantation wird selten bei ET verwendet, kann aber bei jüngeren Patienten wirksam sein, wenn andere Behandlungen erfolglos bleiben und ein geeigneter Spender zur Verfügung steht.

Senkung der Thrombozytenzahl

Da die Prognose in der Regel gut ist, sollten potenziell toxische Medikamente, die die Thrombozytenzahl senken, nicht nur zur Normalisierung der Thrombozytenzahl bei asymptomatischen Patienten eingesetzt werden. Allgemein vereinbarte Indikationen für die Thrombozytensenkungstherapie sind unter

  • Zurückliegende Thrombosen oder transitorische ischämische Attacke

  • Alter > 60 Jahre

  • Signifikante Blutung

  • Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs bei Patienten mit extremer Thrombozytose und geringer Ristocetin-Kofaktor-Aktivität

  • Manchmal schwere Migräne

Es gibt jedoch keine Daten, die belegen, dass eine zytotoxische Therapie zur Senkung der Thrombozytenzahl das Thromboserisiko senkt oder das Überleben verbessert.

Medikamente zur Senkung der Thrombozytenzahl umfassen Anagrelid, Interferon alfa-2b und Hydroxyharnstoff. Hydroxyharnstoff gilt allgemein als das Medikament der Wahl für den kurzfristigen Gebrauch. Interferon alpha-2b kann falls nötig zur Therapie von Schwangeren verwendet werden. Da Anagrelid und Hydroxyurea die Plazentaschranke passieren, sollten sie während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Interferon ist die sicherste Therapie bei Migräne.

Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit der Anwendung und Überwachung vertraut sind. Es wird initial in einer Dosis von 500–1000 mg p.o. einmal täglich gegeben. Zur Überwachung sind zunächst wöchentliche Blutbildbestimmungen notwendig. Falls die Leukozyten unter 4000/μl, wird die Therapie pausiert. Ein erneuter Beginn mit 50% der ursprünglichen Dosis erfolgt nach Normalisierung der Werte. Nach Erreichen eines stabilen Krankheitszustands kann das Kontrollintervall zunächst auf 2, später auf bis zu 4 Wochen ausgedehnt werden. Es gibt keine spezifische Zielplättchenzahl. Das Ziel der Therapie ist eine Thrombozytenzahl, die die Aktivität des Ristocetin-Kofaktors wiederherstellt, wenn eine Blutung das Problem ist, oder die Symptome lindert.

Die Entfernung von Thrombozyten (Plateletpherese) wurde in seltenen Fällen bei schweren Blutungen oder rezidivierenden Thrombosen oder vor Notfalloperationen als Therapiemaßnahme zur schnellen Reduktion der Thrombozytenzahlen eingesetzt. Eine Thrombozytopherese ist jedoch selten notwendig und ihre Wirkungen sind vorübergehend. Hydroxyurea oder Anagrelid bieten keine sofortige Wirkung, sollten aber gleichzeitig mit der Pherese begonnen werden.

Wichtige Punkte

  • Die essenzielle Thrombozythämie ist die klonale Veränderung einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle, die in einer erhöhten Thrombozytenzahl resultiert.

  • Patienten haben das Risiko einer mikrovaskulären Thrombose, Blutung und selten auch einer makrovaskulären Thrombose.

  • Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose; insbesondere müssen andere myeloproliferative Erkrankungen und eine reaktive (sekundäre) Thrombozytose ausgeschlossen werden.

  • Asymptomatische Patienten benötigen keine Therapie. Aspirin ist normalerweise wirksam bei mikrovaskulären Ereignissen (Augenmigräne, Erythromelalgie und transitorischen ischämischen Attacken).

  • Einige Patienten mit extremer Thrombozytose benötigen eine aggressivere Behandlung zur Kontrolle der Thrombozytenzahl; solche Maßnahmen umfassen Hydroxyharnstoff, Anagrelid, Interferon alfa-2b oder Plättchenpherese.

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