Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine myeloproliferative Neoplasie und durch erhöhte Thrombozytenzahlen, hyperplastische Megakaryozyten und eine hämorrhagische oder mikrovaskuläre vasospastische Tendenz gekennzeichnet ist. Zu den Symptomen und Beschwerden können Kopfschmerzen (okuläre Migräne), Parästhesien, Blutungen, Erythromelalgie oder digitale Ischämie gehören. Die Diagnose basiert auf einer isolierten Thrombozytenzahl 450.000/mcl ( 450 10/l), eeiner normalen Erythrozytenmasse oder einem normalen Hämatokrit bei ausreichenden Eisenspeichern und dem Fehlen von Myelofibrose, dem Philadelphia-Chromosom (oder die Translokation von ) oder reaktiven Störungen, die Thrombozytose verursachen. Bei den meisten asymptomatischen Patienten ist keine Behandlung erforderlich. Das Vorhandensein einer extremen Thrombozytose (Thrombozytenzah > 1.500.000 mcl [> 1.500.000 10/l]) kann das Blutungsrisiko erhöhen. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und dem Risiko einer makrovaskulären Thrombose.
(Siehe auch Überblick über myeloproliferative Neoplasien.)
Ätiologie der essenziellen Thrombozythämie
Eine essentielle Thrombozythämie ist eine klonale hämatopoetische Stammzellenstörung, die eine erhöhte Thrombozytenproduktion verursacht. Eine essenzielle Thrombozythämie tritt in der Regel mit einer erhöhten Inzidenz nach dem 50. Lebensjahr auf.
Eine Janus-Kinase-2 (JAK2)-Enzymmutation, JAK2V617F ist bei etwa 50% der Patienten vorhanden; JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist an der Signaltransduktion für Erythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) beteiligt. Andere Patienten haben Mutationen im Exon 9 des Calreticulin-Gens (CALR) und einige wenige haben somatische Thrombopoietin-Rezeptor-Genmutationen (MPL) erworben.
Pathophysiology of Essential Thrombocythemia
Thrombozythämie kann zu Folgendem führen
Mikrovaskuläre Verschlüsse
Große Gefäßthrombose
Blutungen
Bei mikrovaskulären Okklusionen handelt es sich um kleine Gefäße der distalen Extremitäten (die eine Erythromelalgie verursachen), das Auge (verursacht eine Augenmigräne) oder das ZNS (das eine transitorische ischämische Attacke verursacht). Nicht bei allen Patienten treten mikrovaskuläre Symptome auf, selbst wenn die Thrombozytenzahl hoch ist.
Ob das Risiko einer Thrombose der großen Gefäße, die eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie verursacht, bei essenzieller Thrombozythämie erhöht ist, ist unklar, zumal die Thrombozyten in erster Linie an der arteriellen Thrombose beteiligt sind und es keine Korrelation zwischen der Thrombozytenzahl und der Thrombose der großen Gefäße gibt. Thrombosen der großen Gefäße treten eher bei Patienten mit maskierter Polycythaemia vera auf.
Blutungen sind wahrscheinlicher bei extremer Thrombozytose (d. h. ca. 1,5 Millionen Thrombozyten/mcl [1500 × 109/l]); sie sind auf einen erworbenen Mangel an Von-Willebrand-Faktor zurückzuführen, der dadurch verursacht wird, dass die Thrombozyten hochmolekulare Von-Willebrand-Multimere adsorbieren und proteolysieren, was ein erworbenes Von-Willebrand-Syndrom verursacht.
Symptome und Anzeichen einer essenziellen Thrombozythämie
Häufige Symptome sind
Hämatom und Blutung
Okulare Migräne
Parästhesien der Hände und Füße (Erythromelalgie)
Neurologische Defizite
Die Blutung ist in der Regel leicht, selten spontan und manifestiert sich als Epistaxis, leichte Quetschung oder gastrointestinale Blutung. In einem kleinen Prozentsatz der Fälle mit extremer Thrombozytose kann es jedoch zu schweren Blutungen kommen.
Eine Erythromelalgie (brennende Schmerzen in Händen und Füßen mit Wärmeempfinden, Rötung und manchmal digitaler Ischämie) kann auftreten.
Transitorische ischämische Attacken verursachen neurologische Defizite, je nachdem, welcher Teil des Gehirns betroffen ist.
Die Milz kann tastbar sein, aber eine signifikante Splenomegalie ist ungewöhnlich und sollte auf ein anderes myeloproliferatives Neoplasma hindeuten.
Diagnose der essenziellen Thrombozythämie
Blutbild und peripherer Blutausstrich
Ausschluss von Ursachen für sekundäre Thrombozytose und andere myeloproliferative Neoplasmen
Zytogenetische Untersuchungen
JAK2-Mutation und, falls negativ, CALR- oder MPL-Mutationsanalyse
Selten Knochenmarkspunktion und Biopsie
Die Thrombozytenzahl beträgt > 450.000/mcl (> 450 × 109/l), kann aber auch > 1.000.000/mcl (> 1.000 × 109/l) betragen. Während der Schwangerschaft kann die Thrombozytenzahl abnehmen. Im peripheren Blutausstrich finden sich Riesenthrombozyten und Megakaryozytenfragmente.
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen häufige reaktive Ursachen der Thrombozytose und anderer myeloproliferativer Neoplasien ausgeschlossen sind.
Einige myelodysplastische Syndrome (z. B. refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose [RARS-T], und das 5q-Syndrom) können eine erhöhte Thrombozytenzahl aufweisen. Wenn Zytopenien identifiziert werden, sollte ein myelodysplastisches Syndrom in Betracht gezogen werden.
Bei Verdacht auf essentielle Thrombozythämie sollten ein komplettes Blutbild (CBC), ein peripherer Blutausstrich und Eisenuntersuchungen durchgeführt werden.
Es sollten auch genetische Untersuchungen durchgeführt werden, einschließlich eines quantitativen JAK2 V617F-Tests (mittels Next-Generation-Sequenzierung [NGS] oder quantitativer Polymerase-Kettenreaktion) sowie eines BCR-ABL-Tests zum Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie (CML, die sich mit Thrombozytose allein manifestieren kann). Wenn JAK2- und BCR-ABL-Test negativ sind, sollten CALR- und MPL-Mutationstests durchgeführt werden. Einige Patienten werden negativ auf alle drei Mutationen getestet; viele haben seltene Varianten der Treibermutationen für myeloproliferative Neoplasmen und andere haben Keimbahnmutationen.
Die Diagnose einer essenziellen Thrombozythämie wird durch einen normalen Hämatokrit, eine normale Leukozytenzahl, ein normales mittleres korpuskuläres Volumen (MCV) und Eisenuntersuchungen sowie durch das Fehlen der BCR-ABL-Translokation gestellt.
Mutationsanalysen sollte immer quantitativ durchgeführt werden, da die Belastung durch das Treibergen-Allel bei JAK2 V617F-positiver essenzieller Thrombozythämie nicht mehr als 50% beträgt. Eine quantitative Allellast > 50% deutet auf Polycythaemia vera oder primäre Myelofibrose hin. Eine quantitative Allellast < 50% schließt jedoch eine Polycythaemia vera oder eine primäre Myelofibrose nicht definitiv aus, da diese beiden Erkrankungen allein mit einer Thrombozytose auftreten können und bei Polycythaemia vera eine Plasmavolumenexpansion das Vorhandensein einer erweiterten Erythrozytenmasse maskieren kann. Bei etwa 25% der Patienten (vor allem Frauen) mit einer anfänglich scheinbar essenziellen Thrombozythämie kommt es im Laufe der Zeit zu einer Umwandlung in eine offene Polyzythämie vera, was zu einem Anstieg des Hämatokrits und einer Zunahme der JAK2V617F-Allellast führt.
Die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation legen nahe, dass eine Knochenmarksbiopsie, die eine erhöhte Anzahl vergrößerter, reifer Megakaryozyten zeigt, für die Diagnose einer essentiellen Thrombozythämie erforderlich ist, aber dieses Kriterium wurde nie prospektiv validiert, und eine Knochenmarkuntersuchung unterscheidet die essentielle Thrombozythämie nicht von der Polycythaemia vera. Bei Polycythaemia vera und primärer Myelofibrose liegt die Allellast in der Regel bei > 50%.
Prognose für essenzielle Thrombozythämie
Die Lebenserwartung ist normal. Obwohl es häufig zu Symptomen kommt, ist der Verlauf der Krankheit in der Regel gutartig. Schwere arterielle thrombotische Komplikationen sind selten, können jedoch lebensbedrohlich sein. Eine leukämische Transformation tritt bei < 2% der Patienten auf, jedoch kann diese Rate nach der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Hydroxyharnstoff, ansteigen. Einige Patienten entwickeln eine sekundäre Myelofibrose, insbesondere Männer mit der JAK2V617F- oder CALR Typ-1-Mutationen.
Behandlung der essenziellen Thrombozythämie
Manchmal Aspirin
Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl senken (z. B. Hydroxyharnstoff, Interferon Anagrelid)
Selten Thrombozytopherese
Selten Zytostatika
Selten Stammzelltransplantation
Bei leichten vasomotorischen Symptomen (z. B. Kopfschmerzen, leichte digitale Ischämie, Erythromelalgie) bei Patienten mit geringem Risiko, die > 60 Jahre alt sind und nicht die Jak2-Mutation aufweisen, ist Aspirin 81 mg oral einmal täglich in der Regel ausreichend, doch kann bei Bedarf auch eine höhere Dosis verwendet werden. Schwere Migräne kann eine Reduktion der Thrombozytenzahl zur Kontrolle erfordern. Der Nutzen von Aspirin während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen und kann bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie und der CALR-Mutation Blutungen hervorrufen. Es wird angenommen, dass Frauen mit essenzieller Thrombozythämie im ersten Trimenon häufiger einen Fetusverlust erleiden.
Asymptomatische Patienten, die Tabak konsumieren oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren haben, werden ebenfalls mit Aspirin behandelt. Die Anwendung von Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe bei Patienten > 65 Jahren ohne kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren ist mit einer inakzeptablen Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verbunden. Im Gegensatz zu einigen Veröffentlichungen gibt es keinen Beweis dafür, dass asymptomatische Patienten > 65 Jahre mit Thrombozytose von einer Aspirin-Therapie profitieren.
Aminocapronsäure oder Tranexamsäure ist wirksam zur Kontrolle von Blutungen aufgrund des erworbenen von-Willebrand-Syndroms bei kleineren Eingriffen wie z. B. zahnärztlichen Behandlungen. Wesentliche Verfahren erfordern möglicherweise eine Optimierung der Thrombozytenzahl.
JAK-2-Inhibitoren wie Ruxolitinib können bei der Behandlung der essenziellen Thrombozythämie wirksam sein.
Die allogene Stammzelltransplantation wird nur selten bei einer essenziellen Thrombozythämie eingesetzt, kann aber wirksam sein, wenn es zu einer Umwandlung in eine akute Leukämie kommt.
Senkung der Thrombozytenzahl
Da die Prognose in der Regel gut ist und es keine Korrelation zwischen dem Grad der Thrombozytose und der Thrombose gibt, sollten potenziell toxische Medikamente, die die Thrombozytenzahl senken, nicht nur zur Normalisierung der Thrombozytenzahl bei asymptomatischen Patienten eingesetzt werden. Allgemein vereinbarte Indikationen für die Thrombozytensenkungstherapie sind unter
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Transiente ischämische Attacken
Tabakkonsum
Signifikante Blutung
Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs bei Patienten mit extremer Thrombozytose und geringer Ristocetin-Kofaktor-Aktivität
Manchmal schwere Migräne
Es gibt jedoch keine Daten, die belegen, dass eine zytotoxische Therapie zur Senkung der Thrombozytenzahl das Thromboserisiko senkt oder das Überleben verbessert.
Medikamente zur Senkung der Thrombozytenzahl umfassen Anagrelid, Interferon alfa-2b und Hydroxyharnstoff. Hydroxyharnstoff gilt im Allgemeinen als das Mittel der Wahl für den kurzfristigen Einsatz, hat aber keinen Nutzen und ist bei langfristiger Anwendung myelotoxisch. Interferon alpha-2a kann falls nötig zur Therapie von Schwangeren verwendet werden. Da Anagrelid und Hydroxyharnstoff die Plazentaschranke passieren, sollten sie während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Interferon ist die sicherste Therapie bei Migräne, wenn spezielle Migränemedikamente nicht wirksam sind. Anagrelid sollte bei älteren Patienten wegen seiner Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System (z. B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen) und die Nieren (z. B. Flüssigkeitsretention, Nierenversagen) mit Vorsicht angewendet werden.
Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit der Anwendung und Überwachung vertraut sind. Es wird initial in einer Dosis von 500–1000 mg p.o. einmal täglich gegeben. Zur Überwachung sind zunächst wöchentliche Blutbildbestimmungen notwendig. Wenn die Leukozytenzahl auf fällt < 4000/mcl (< 4 × 109/l) wird Hydroxyharnstoff zurückgehalten und bei 50% der Dosis wieder eingesetzt, wenn sich der Wert normalisiert. Nach Erreichen eines stabilen Krankheitszustands kann das Kontrollintervall zunächst auf 2, später auf bis zu 4 Wochen ausgedehnt werden. Das Ziel ist eher eine Linderung der Symptome als eine Normalisierung der Thrombozytenzahl. Ein zu schneller Entzug von Hydroxyharnstoff kann zu einem schnellen Rebound und Thrombozytenzyklus führen.
Einige Studien deuten darauf hin, dass Ruxolitinib, ein Medikament, das bei Polycythaemia vera und primärer Myelofibrose eingesetzt wird, bei Patienten mit essenzieller Thrombozythämie, die gegen andere Behandlungen resistent sind, nützlich sein könnte.
Die Entfernung von Thrombozyten (Plateletpherese) wurde in seltenen Fällen bei schweren Blutungen oder rezidivierenden Thrombosen oder vor Notfalloperationen als Therapiemaßnahme zur schnellen Reduktion der Thrombozytenzahlen eingesetzt. Eine Thrombozytopherese ist jedoch selten notwendig. Die Auswirkungen sind vorübergehender Natur mit einem prompten Rebound der Thrombozytenzahl. Hydroxyharnstoff oder Anagrelid bieten keine sofortige Wirkung, sollten aber gleichzeitig mit der Thrombozytopherese begonnen werden.
Wichtige Punkte
Die essenzielle Thrombozythämie ist die klonale Veränderung einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle, die in einer erhöhten Thrombozytenzahl resultiert.
Patienten haben das Risiko einer mikrovaskulären Thrombose und Blutung.
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose; insbesondere müssen andere myeloproliferative Neoplasien und eine reaktive (sekundäre) Thrombozytose ausgeschlossen werden.
Asymptomatische Patienten benötigen keine Therapie. Aspirin ist normalerweise wirksam bei mikrovaskulären Ereignissen (Augenmigräne, Erythromelalgie und transitorischen ischämischen Attacken).
Einige Patienten mit extremer Thrombozytose benötigen eine aggressivere Behandlung zur Kontrolle der Thrombozytenzahl; solche Maßnahmen umfassen Interferon alpha, Hydroxyharnstoff, Anagrelid, Interferon alfa-2b und Plättchenpherese.