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Autoimmunhämolytische Anämie

Von

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Quellen zum Thema

Autoimmunhämolytische Anämien werden durch Antikörper verursacht, die bei Temperaturen 37 °C (durch Wärmeantikörper) oder < 37 °C (durch Kälteantikörper) mit den Erythrozyten reagieren. Die Hämolyse findet meist extravasal statt. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) bestätigt die Diagnose und kann auf die Ursache hindeuten. Die Behandlung kann je nach Ursache die Verabreichung von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder Infusion von Immunglobulinen, eine Splenektomie sowie die Vermeidung von Bluttransfusionen oder das Absetzen von Medikamenten umfassen.

Ätiologie

Eine autoimmune hämolytische Anämie wird verursacht durch Abnormitäten außerhalb der RBC.

Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie

Eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie ist die häufigste Form der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA). Sie kommt bei Frauen häufiger vor als bei Männern. Bei dieser hämolytischen Anämieform reagieren Autoantikörper bei Temperaturen 37 °C. AIHA kann klassifiziert werden als

  • Primär (idiopathisch)

  • Sekundär (in Verbindung mit einer zugrundeliegenden Erkrankung wie SLE, Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie oder nach Einnahme bestimmter Medikamente)

Einige Medikamente (z. B. Alpha-Methyldopa-Typ, Levodopa—siehe Tabelle: Arzneimittel, die eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie hervorrufen können) können die Produktion von Autoantikörpern gegen Rh-Antigene (Alpha-Methyldopa-Typ der autoimmunhämolytischen Anämie) stimulieren. Andere Arzneimittel stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen einen Antibiotika-Erythrozyten-Membran-Komplex als Teil einer vorübergehenden Haptenmechanismus. Dieses Hapten kann sowohl stabil (z. B. hochdosiertes Penicillin, Cephalosporine) als auch instabil (z. B. Quinidin, Sulfonamide) sein.

Bei der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie tritt die Hämolyse primär in der Milz auf und ist nicht auf die direkte Lyse von Erythrozyten zurückzuführen. Sie verläuft häufig schwer und kann sogar tödlich sein. Die meisten dieser Antikörper sind vom IgG-Typ. Sie sind Panagglutinine und haben eine nur sehr begrenzte Spezifität.

Kälteagglutininkrankheit

Die Kälteagglutininkrankheit wird durch Autoantikörper verursacht, die bei Temperaturen <37 °C reagieren. Ursachen sind:

  • Infektionen (vor allem Pneumonien-Mykoplasmen oder Mononukleose)

  • Lymphoproliferative Erkrankungen (Antikörper richten sich in der Regel gegen das I-Antigen)

  • Idiopathisch (normalerweise assoziiert mit einer klonalen B-Zellpopulation)

Infektionen neigen dazu, eine akute Hämolyse zu verursachen, wohingegen die idiopathische Form (die häufige Form bei Erwachsenen) meist chronisch verläuft. Die Hämolyse tritt größtenteils im extravasalen mononuklearen Phagozytosesystem der Leber und der Milz auf. Die Anämie ist meist nur schwach ausgeprägt (Hämoglobin > 7,5 g/dl). Die Autoantikörper sind bei dieser Krankheit meist vom IgM-Typ. Je höher die Reaktionstemperatur dieser Antikörper ist (d. h. je näher sie an der normalen Körpertemperatur liegt), desto stärker ist die Hämolyse.

Paroxysmale Kältehämoglobinurie

Die paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH, Donath-Landsteiner-Syndrom) ist eine seltene Variante der Kälteagglutininkrankheit. PCH kommt häufiger bei Kindern vor. Die Hämolyse ist hierbei durch eine Kälteexposition bedingt, die auch lokalisiert sein kann (z. B. durch Trinken von oder Händewaschen mit kaltem Wasser). Ein IgG-Antikörper bindet bei niedrigen Temperaturen an das P-Antigen auf Erythrozyten und verursacht nach der Erwärmung eine intravaskuläre Hämolyse. Sie tritt meistens nach einer unspezifischen viralen Krankheit oder bei ansonsten gesunden Patienten auf. Bei einigen Patienten findet man eine kongenitale oder erworbene Lues. Die Schwere der Anämie und die Geschwindigkeit, mit der sie sich entwickelt, variieren. Der Verlauf kann fulminant sein. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.

Tabelle
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Arzneimittel, die eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie hervorrufen können

Mechanismus

Arzneimittel

Autoantikörper gegen Rh-Antigene

Cephalosporine

Diclofenac

Ibuprofen

Interferon alpha

Levodopa

Mefenaminsäure

Alpha-Methyldopa

Procainamid

Teniposid

Thioridazin

Tolmetin

Stabiles Hapten

Cephalosporine

Fluoresceinnatrium

Penicilline

Tetracycline

Tolbutamid

Instabiles Hapten oder unbekannter Mechanismus

p-Aminosalicylsäure

Amphotericin B

Antazolin

Cephalosporine

Chlorpropamid

Diclofenac

Diethylstilbestrol

Doxepin

Hydrochlorothiazid

Isoniazid

Probenecid

Chinidin

Chinin

Rifampicin

Sulfonamide

Thiopental

Tolmetin

Symptome und Beschwerden

Die Symptome der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie sind meist die Folge der Anämie. Bei schwerem Krankheitsverlauf können Fieber, Thoraxschmerzen, Synkopen oder Herzinsuffizienz auftreten. Eine leichte Splenomegalie ist typisch.

Die Kälteagglutininkrankheit tritt als akute oder chronische hämolytische Anämie auf. Andere durch Kälte verursachte Symptome oder klinische Zeichen können vorhanden sein (z. B. Akrozyanosen, Raynaud-Syndrom, kälteassoziierte venookklusive Veränderungen).

Zu den Symptomen der paroxysmalen Kältehämoglobinurie können schwere Schmerzen im Rücken und in den Beinen, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe und phasenweise dunkelbrauner Urin gehören. Auch eine Hepatosplenomegalie kann vorkommen.

Diagnose

  • Peripherer Blutausstrich, Retikulozytenzahl, LDH

  • Direkt Antiglobulintest

AIHA sollte bei jedem Patienten mit einer hämolytischen Anämie vermutet werden (wie durch Anämie und Retikulozytose nahegelegt). Der periphere Abstrich zeigt normalerweise Mikrosphären (und die Retikulozytenzahl ist hoch). Labortests deuten in der Regel auf eine extravaskuläre Hämolyse hin (z.B. Hämosiderinurie fehlt; Haptoglobinwerte sind nahezu normal, Schistozyten fehlen beim Abstrich), es sei denn, die Anämie ist plötzlich und schwerwiegend oder PCH ist die Ursache. Sphärozytose und eine hohe mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) sind typisch.

Eine autoimmunhämolytische Anämie wird durch den Nachweis von Autoantikörpern mittels eines direkten Antiglobulintests (direkter Coombs-Test) gestellt. Antiglobulinserum wird zu gewaschenen Erythrozyten des Patienten gegeben. Die Agglutination zeigt das Vorhandensein von Immunglobulinen oder an Erythrozyten gebundenes Komplement (C) an. Während IgG bei durch Wärmeantikörper verursachter hämolytischer Anämie vorhanden ist, kommt C3 (C3b und C3d) bei durch Kälteantikörper vermittelter Erkrankung vor. Der Test ist in 98% sensitiv für eine autoimmunhämolytische Anämie. Falsch-negative Ergebnisse können auftreten, wenn nur geringe Antikörpermengen vorhanden oder die Autoantikörper vom IgA- oder IgM-Typ sind. In den meisten Fällen von warmem AIHA ist der Antikörper ein IgG, das nur als Panagglutinin identifiziert wird, was bedeutet, dass die Antigenspezifität des Antikörpers nicht bestimmt werden kann. Bei kaltem AIHA ist der Antikörper üblicherweise ein IgM, das gegen das I/i-Kohlenhydrat auf der RBC-Oberfläche gerichtet ist. Antikörpertiter können in der Regel bestimmt werden, korrelieren aber nicht immer mit der Krankheitsaktivität.

Der indirekte Antiglobulin (indirekter Coombs)-Test ist ein komplementärer Test, der darin besteht, das Plasma des Patienten mit normalen Erythrozyten zu mischen, um zu bestimmen, ob solche Antikörper im Plasma frei sind. Ein positiver indirekter Coombs-Test und ein negativer direkter Coombs-Test zeigen im Allgemeinen das Vorliegen eines Alloantikörpers (z. B. durch Schwangerschaft, frühere Transfusionen oder Lectin-Kreuzreaktivität) an, beweisen jedoch nicht die Immunhämolyse. Selbst der Nachweis eines Wärmeantikörpers ist nicht beweisend für eine Hämolyse, da ca. 1/10.000 der gesunden Blutspender ein positives Testergebnis hat.

Direkter Antiglobulin-(Direkter Coombs)-Test.

Mit dem direkten Antiglobulin-(direkter Coombs)-Test (direkter Antiglobulintest) wird festgestellt, ob antierythrozytäre Antikörper (IgG) oder Komplement (C3) auf den Erythrozytenmembranen vorhanden ist. Antikörper gegen humanes IgG und C3 wird zu den Erythrozyten des Patienten gegeben. Wenn IgG oder C3 an Erythrozytenmembranen gebunden ist, kommt es zu einer Agglutination — ein positives Ergebnis. Ein positives Ergebnis deutet auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Erythrozyten, sofern der Patient keine Transfusion in den letzten 3 Monaten erhalten hat, von Alloantikörpern gegen transfundierte Erythrozyten (in der Regel bei akuten oder verzögerten hämolytischen Reaktion) oder von arzneimittelabhängigen oder -induzierten Antikörpern gegen Erythrozyten hin.

Direkter Antiglobulin-(Direkter Coombs)-Test.

Indirekter Antiglobulin-(Indirekter Coombs)-Test.

Der indirekte Antiglobulin-(indirekter Coombs)-Test (indirekter Antiglobulintest) wird zur Bestimmung von IgG-Antikörpern gegen Erythrozyten im Serum eines Patienten durchgeführt. Das Serum des Patienten wird mit den Testerythrozyten gemischt, dann wird das Coombs-Serum (Antikörper gegen humanes IgG oder humanes Anti-IgG) zugegeben. Kommt es zur Agglutination, sind IgG-Antikörper (Autoantikörper oder Alloantikörper) gegen Erythrozyten vorhanden. Dieser Test wird auch angewendet, um die Spezifität eines Alloantikörpers zu bestimmen.

Indirekter Antiglobulin-(Indirekter Coombs)-Test.

Nachdem eine autoimmunhämolytische Anämie durch einen Antiglobulin-Test diagnostiziert wurde, sollte durch weitere Untersuchungen zwischen einer hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper und einer Kälteagglutininkrankheit differenziert und der für die Bildung von Wärmeantikörpern verantwortliche Mechanismus identifiziert werden. Häufig kann diese Bestimmung bereits durch das Muster des direkten Antiglobulintests erfolgen. Es gibt drei verschiedene Muster:

  • Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und negativ mit Anti-C3. Dieses Muster tritt häufig bei der idiopathischen autoimmunhämolytischen Anämie sowie beim arzneimittelassoziierten Typ oder beim Alpha-Methyldopa-Typ auf. Meist liegt eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper vor.

  • Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und Anti-C3. Dieses Muster ist häufig bei Patienten mit SLE und idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie zu finden. Gewöhnlich handelt es sich auch hier um eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper. Bei medikamentenassoziierten Fällen kommt es nur selten vor.

  • Die Reaktion ist positiv mit Anti-C3, jedoch negativ mit Anti-IgG. Dieses Muster tritt bei der Kälteagglutinin-Krankheit auf (wobei der Antikörper am häufigsten ein IgM ist). Es kann auch bei warmer hämolytischer Anämie auftreten, wenn der IgG-Antikörper eine geringe Affinität aufweist, in einigen Fällen auch bei PCH.

Andere Untersuchungen können auf die Ursache der autoimmunhämolytischen Anämie hindeuten, sind jedoch nicht beweiskräftig. Bei der Kälteagglutininkrankheit verklumpen die Erythrozyten im peripheren Blutausstrich, und automatische Zellzählungen zeigen aufgrund dessen oft ein erhöhtes MCV und scheinbar niedrige Hämoglobinwerte. Die Erwärmung des Probenröhrchens mit der Hand und eine erneute Zählung liefern Werte, die deutlich näher an den Normalwerten liegen. Eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper kann häufig von der Kälteagglutininkrankheit über die Temperatur differenziert werden, bei der der direkte Antiglobulintest positiv ausfällt. Ein Test, der bei Temperaturen 37 °C positiv ist, deutet auf das Vorliegen einer hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper hin, wohingegen ein Test, der bei niedrigeren Temperaturen positiv ausfällt, auf eine Kälteagglutininkrankheit hindeutet.

Bei Verdacht auf eine paroxysmale Kältehämoglobinurie sollte ein Donath-Landsteiner-Test, der spezifisch für die paroxysmale Kältehämoglobinurie ist, durchgeführt werden. In diesem Test wird das Serum des Patienten mit normalen RBCs bei 4 °C für 30 Minuten inkubiert, um die Fixierung des Komplements zu ermöglichen, und dann auf Körpertemperatur erwärmt. Die Hämolyse der RBCs während dieses Tests zeigt PCH an. Da der PCH-Antikörper das Komplement bei niedrigen Temperaturen fixiert, ist der direkte Antiglobulin (direkter Coombs)-Test positiv für C3 und negativ für IgG. Der Antikörper in PCH ist jedoch ein IgG gegen das P-Antigen.

Behandlung

  • Bluttransfusion bei schwerer, lebensbedrohlicher Anämie

  • Bei arzneimittelinduzierter hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper Absetzen des Arzneimittels und manchmal i.v. Immunglobuline

  • Bei idiopathischer hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper Kortikosteroide und in refraktären Fällen Rituximab, IV-Immunglobulin oder Splenektomie.

  • Bei Kälteagglutininkrankheit Vermeidung von Kälte und Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung

  • Für PCH, Vermeidung von Erkältung, Immunsuppressiva und Behandlung von Syphilis, falls vorhanden. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.

Die Bluttransfusion ist die wichtigste Behandlung für symptomatische Patienten, die schnell eine schwere, lebensbedrohliche Anämie entwickeln. In dieser Situation sollte die Transfusion wegen fehlender "kompatibler" Einheiten niemals zurückgehalten werden. Im Allgemeinen haben Patienten, die keine vorherige Bluttransfusion hatten oder schwanger waren, ein geringes Risiko für eine Hämolyse von ABO-kompatiblem Blut. Selbst wenn transfundierte Zellen hämolysiert werden, kann eine Bluttransfusion lebensrettend sein, bis eine definitive Therapie durchgeführt werden kann.

Die Behandlung richtet sich nach den zugrunde liegenden Ursachen der Hämolyse.

Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie

Bei der medikamenteninduzierten hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper führt das Absetzen der Medikamente zu einem Rückgang der Hämolyse. Beim Alpha-Methyldopa-Typ der autoimmunhämolytischen Anämie verschwindet die Hämolyse üblicherweise innerhalb von 3 Wochen, jedoch kann der Antiglobulin-Test noch > 1 Jahr positiv ausfallen. Bei der Hapten-vermittelten autoimmunhämolytischen Anämie stoppt die Hämolyse nach Verschwinden des Medikaments aus dem Plasma. Kortikosteroide haben bei der arzneimittelinduzierten Hämolyse nur eine geringe Wirkung. Die Infusion von Immunglobulin scheint effektiver zu sein.

Bei idiopathischer warmer Antikörper-AIHA sind Kortikosteroide (z. B. Prednison 1 mg/kg p. o. einmal/Tag) die Standardbehandlung der ersten Wahl. Wenn stabile Erythrozytenwerte erreicht sind, wird die Kortikosteroiddosis langsam mit Laborüberwachung der Hämolyse (z.B. durch Hb und Retikulozytenzahl) reduziert. Ziel ist es, den Patienten vollständig von Kortikosteroiden zu entwöhnen oder Remissionen mit möglichst geringer Kortikosteroiddosis zu erhalten. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen auf eine Kortikosteroidbehandlung an. Bei Patienten, die nach Beendigung der Kortikosteroidbehandlung einen Rückfall erleiden oder gegen Kortikosteroide resistent sind, wird Rituximab in der Regel als Zweitlinienmedikament eingesetzt.

Andere Behandlungen umfassen den Einsatz zusätzlicher immunsuppressiver Medikamente und/oder die Splenektomie. Ungefähr ein Drittel bis die Hälfte der Patienten zeigt danach ein dauerhaftes Ansprechen.

Bei fulminanter Hämolyse können hochdosierte Pulskortikosteroide eingesetzt werden. Bei weniger schwerer, jedoch unkontrollierter Hämolyse kann diese durch die Infusion von Immunglobulin vorübergehend unter Kontrolle gebracht werden.

Eine Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva (inkl. Cyclosporin) kann bei Patienten effektiv sein, bei denen Kortikosteroide und Splenektomie versagt haben.

Bei der durch Wärmeantikörper induzierten hämolytischen Anämie wird die Kreuzprobe von Spenderblut durch das Vorhandensein von Panagglutininen erschwert. Zusätzlich kann es transfusionsbedingt zur Bildung von Alloantikörpern kommen, die den Autoantikörper überlagern und so die Hämolyse verstärken. Daher sollten Transfusionen vermieden werden, wenn Anämie nicht lebensbedrohlich ist.

Kälteagglutininkrankheit

In vielen Fällen kann die Vermeidung kalter Umgebungen und anderer Auslöser der Hämolyse ausreichen, um eine symptomatische Anämie zu verhindern.

In Fällen, die mit einer lymphoproliferativen Erkrankung verbunden sind, richtet sich die Behandlung gegen die zugrunde liegende Erkrankung. Rituximab wird häufig verwendet, und Chemotherapieschemata zur Behandlung von B-Zell-Karzinomen können wirksam sein.

In schweren Fällen ist die Plasmapherese eine wirksame temporäre Behandlung. Transfusionen sollten nur sehr vorsichtig eingesetzt und das Blut über einen Infusionswärmer temperiert werden.

Eine Splenektomie hat gewöhnlich keinen therapeutischen Stellenwert. und Immunsuppressiva sind nur mäßig wirksam.

Paroxysmale Kältehämoglobinurie

Bei der paroxysmalen Kältehämoglobinurie besteht die Therapie in der strikten Vermeidung einer Kälteexposition. Immunsuppressiva sind effektiv, doch sollte der Gebrauch auf progressive oder idiopathische Fälle beschränkt bleiben.

Eine Splenektomie hat keinen therapeutischen Stellenwert.

Die Behandlung einer begleitenden Lues kann zur Heilung der paroxysmalen Kältehämoglobinurie führen.

Wichtige Punkte

  • Basierend auf der Temperatur, bei der die Autoantikörper mit den Erythrozyten reagieren, wird AIHA in die durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie und die Kälteagglutininkrankheit unterteilt,

  • Die Hämolyse neigt dazu, bei der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie schwerer zu sein, und kann tödlich enden.

  • Immunglobulin und/oder ein Komplement, das an die Erythrozyten des Patienten gebunden ist, werden durch das Auftreten von Agglutination angezeigt, nachdem Antiglobulinserum zu gewaschenen Erythrozyten (positiver direkter Antiglobulintest) hinzugefügt wird.

  • Das Muster der direkten Antiglobulinreaktion kann dabei helfen, die hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper von einer Kälteagglutininkrankheit zu unterscheiden, und manchmal den für die Bildung von Wärmeantikörpern verantwortlichen Mechanismus identifizieren.

  • Die Behandlung ist auf die Ursache gerichtet (einschließlich des Stoppens von Medikamenten, der Vermeidung von Erkältung, der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung); IV-Immunglobulin kann für medikamenteninduzierte AIHA und Immunsuppressiva oder Splenektomie für idiopathische warme Antikörper hämolytische Erkrankung verwendet werden.

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