Primäre Ovarialinsuffizienz ist die Erschöpfung oder Funktionsstörung der Eierstockfollikel mit Hypogonadismus und Ausbleiben der Menstruation vor dem 40. Lebensjahr. Die Diagnose wird gestellt, wenn eine Amenorrhö über einen Zeitraum von 4 bis 6 Monaten in Kombination mit erhöhten Follikel-stimulierenden Hormonen (FSH) im Serum und verminderten Östradiol-Spiegeln auftritt, die im Abstand von einem Monat gemessen wurden. In der Regel besteht die Behandlung aus einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie.
Die primäre Ovarialinsuffizienz (POI) ist durch eine verminderte Ovarialfunktion charakterisiert, was zu einer Abnahme der Produktion von Sexualsteroidhormonen (Östrogen, Progesteron und Testosteron) führt. Die Patientinnen leiden unter Wechseljahrsbeschwerden (z. B. Hitzewallungen) und deren Folgen (z. B. erhöhtes Osteoporoserisiko) sowie Unfruchtbarkeit.
Diese Erkrankung wird auch als vorzeitige Ovarialinsuffizienz bezeichnet. Diese Erkrankung wurde früher vorzeitige Ovarialinsuffizienz oder vorzeitige Menopause genannt; jedoch sind diese Begriffe irreführend, weil Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz nicht immer aufhören zu menstruieren und ihre Ovarien nicht immer vollständig aufhören zu funktionieren. Somit bedeutet eine Diagnose der primären Ovarialinsuffizienz nicht immer, dass eine Schwangerschaft unmöglich ist. Die primäre Ovarialinsuffizienz unterscheidet sich von der Menopause aufgrund der verbleibenden Variabilität der Eierstockfunktion und der Primordialfollikel; die Menopause tritt ein, wenn die Primordialfollikel erschöpft sind, was zum vollständigen Ausbleiben der Menstruation führt.
Bei POI ist die Ovarialfunktion aufgrund einer der folgenden Ursachen beeinträchtigt:
Abnahme der Anzahl ovarieller Follikel
Beschleunigung der Follikelzerstörung
Schlechte Follikelreaktion auf Gonadotropine
Aufgrund des Fehlens funktioneller Follikel bleiben die Spiegel der Sexualsteroidhormone trotz hoher Konzentrationen zirkulierender Gonadotropine (insbesondere des follikelstimulierenden Hormons [FSH]) niedrig.
Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz
Die primäre Ovarialinsuffizienz wird durch verschiedene Arten von Belastungen oder medizinische Probleme verursacht (siehe Tabelle ). Die Verteilung der Prävalenz jeder Art von Ätiologie ist ungefähr (1) wie folgt:
Genetisch (10 bis 30%)
Autoimmun (5 bis 17%)
Toxisch, metabolisch oder infektiös (1%)
Iatrogen (6 bis 47%)
Idiopathisch (39 bis 67%)
Genetische Störungen, die zu vorzeitiger Ovarialinsuffizienz führen können, sind unter anderem (2):
Turner Syndrom (45,X oder Mosaik 45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX)
Fragiles X-Syndrom (verursacht durch eine Prämutation im FMR1-Gen)
Genetische Erkrankungen, die ein Y-Chromosom beinhalten, können auch eine POI verursachen. Diese Erkrankungen, die sich meist bis zu einem Alter von 35 Jahren zeigen, erhöhen das Risiko für einen ovarialen Keimzelltumor.
Patientinnen mit primärer Ovarialinsuffizienz leiden häufig an anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. Typ-1-Diabetes, Thyreoiditis).
Eine familiäre Vorbelastung für eine frühe Menopause erhöht auch ohne genetische Ursache die Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Menopause.
Ätiologien der primären Ovarialinsuffizienz
Grund | Beispiele |
|---|---|
Genetische oder kongenitale Anomalien | Gonadendysgenesie als Folge genetischer Defekte (z. B. Turner-Syndrom [45,X oder Mosaik 45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX] oder gemischte Gonadendysgenesie) FMR1Prämutation (Fragiles-X-Syndrom) Trisomie X mit oder ohne chromosomale Mosaikbildung Seltene autosomale genetische Anomalien Reduzierte Keimzellzahl (aufgrund von Defekten in der meiotischen Rekombination, Desorganisation des Keimzellpools) |
Autoimmune (Ursachen oder assoziierte Erkrankungen) | Assoziierte Autoimmunerkrankungen (am häufigsten Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Morbus Addisont, systemischer Lupus erythematodes und Typ-1-Diabetes) |
Stoffwechselstörungen | 17-Alpha-Hydroxylasemangel 17,20-Lyasemangel Cholesterin-Desmolase-Mangel |
Toxische oder infektiöse Expositionen | Infektionen (z. B. Mumps, Tuberkulose) Vorzeitige ovarielle Follikelatresie (idiopathisch) Zigarettenrauchen |
Iatrogene und andere Ursachen | Chemotherapeutika (insbesondere Alkylierungsmittel) Bestrahlung der Ovarien (Gesamtstrahlendosis > 6 Gy) Bilaterale Oophorektomie |
Literatur zur Ätiologie
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Symptome und Beschwerden der primären Ovarialinsuffizienz
Die primäre Ovarialinsuffizienz manifestiert sich in der Regel durch primäre oder sekundäre Amenorrhö, obwohl einige Frauen aufgrund von intermittierendem Eisprung oder anderen Ursachen für Blutungen im Genitaltrakt unter unregelmäßigen Uterusblutungen leiden können.
Die primäre Ovarialinsuffizienz kann ein Spektrum von Eierstockfunktionsstörungen umfassen, von subtilen Veränderungen bis hin zum vollständigen Ausfall der Eierstockfunktion. Daher können Symptome oder Anzeichen unerklärliche Infertilität, Amenorrhö oder unregelmäßige Blutungen und/oder oft Symptome oder Anzeichen eines Östrogen-Mangels (z.B. Osteoporose, atrophische Vaginitis, verminderte Libido) umfassen. Sie können auch Stimmungsschwankungen einschließlich Depression haben.
Bei der gynäkologischen Untersuchung können Anzeichen für einen Östrogenmangel (d. h. vulvovaginale Atrophie) festgestellt werden. Die Ovarien sind in der Regel klein und kaum palpabel, können jedoch vergrößert sein, wenn eine immunvermittelte Oophoritis vorliegt.
Manchmal zeigen die Patientinnen auch Hinweise auf die ursächliche Erkrankung (z. B. Dysmorphie bei Turner-Syndrom, geistige Behinderung, Dysmorphie und Autismus bei Fragilem-X-Syndrom, selten orthostatische Hypotonie, Hyperpigmentierung und verminderte Achsel- und Schambehaarung bei Nebenniereninsuffizienz).
Diagnose der primären Ovarialinsuffizienz
Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol-Spiegel
Tests zum Ausschluss anderer Ursachen für Amenorrhö oder unregelmäßige Menstruation (einschließlich Schwangerschaftstest)
Tests zur Beurteilung von assoziierten Autoimmunerkrankungen (Schilddrüsenfunktionstests, Nüchternglukose, Elektrolyte und Kreatinin)
Gelegentlich Gentests
POI wird bei Frauen < 40 Jahren diagnostiziert, die seit 4 bis 6 Monaten an Amenorrhö leiden und deren FSH-Werte erhöht und deren Östradiol-Werte gesunken sind, gemessen im Abstand von einem Monat (1).
Die Untersuchung sollte andere Ursachen für Amenorrhö oder unregelmäßige Menstruation ausschließen. Die ersten Blutuntersuchungen umfassen Serum-Beta-humanes Choriongonadotropin, FSH, Östradiol, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon und Prolaktin.
Die Serumspiegel von FSH und Estradiol werden wöchentlich über 2 bis 4 Wochen gemessen; wenn die FSH-Werte hoch sind (> 20 mI.E./ml, in der Regel jedoch > 30 mI.E./ml) und die Estradiol-Werte niedrig (in der Regel < 20 pg/ml), ist eine Ovarialinsuffizienz bestätigt.
Die Spiegel des Anti-Müller-Hormons können ebenfalls gemessen werden. Einige Experten wenden diesen Test nicht routinemäßig bei der Diagnose von POI an, aber er ist nützlich bei der Beurteilung der Ovarialreserve bei Frauen, die sich ein Kind wünschen. (2). Da das Anti-Müller-Hormon nur in kleinen Follikeln produziert wird, wurde versucht mit den Blutspiegeln dieses Hormons eine verringerte Ovarreserve zu diagnostizieren. Normale Werte liegen zwischen 1,5 und 4,0 ng/ml. Ein sehr niedriges Niveau deutete auf verringerte Ovarreserve hin. Fortpflanzungs-Endokrinologen verwenden Anti-Müller-Hormonspiegel, um dabei zu helfen, vorherzusagen, welche Frauen schlecht auf Fertilitätsmedikamente ansprechen können und im Allgemeinen, welche Paare mit Fruchtbarkeitsbehandlung weniger erfolgreich sind. Anti-Müller-Hormon kann zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus bestimmt werden. Neuere, empfindlichere Tests auf Anti-Müller-Hormon können Ärztinnen und Ärzten bei der Diagnose einer primären Ovarialinsuffizienz (POI) helfen.
Weitere Tests werden basierend auf der vermuteten Ätiologie durchgeführt.
Eine genetische Beratung und Tests auf die FMR1Prämutation sind angezeigt, wenn in der Familienanamnese POI, intellektuelle Einschränkung, Tremor oder Ataxie vorkommen. Der Karyotyp wird bestimmt, wenn Frauen mit bestätigter Ovarialinsuffizienz oder -insuffizienz < 35 sind oder wenn die FMR1-Prämutation vermutet wird.
Wenn Karyotyp normal ist, oder wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, Tests auf Serum-Nebennieren- und anti-21-Hydroxylase-Antikörper (adrenale Autoantikörper).
Anti-ovarielle Antikörpertests werden nicht empfohlen, da die Tests nicht präzise genug sind (3). Eine Ovarialbiopsie ist nicht indiziert.
Wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, werden auch Tests für autoimmune Hypothyreose durchgeführt; sie umfassen die Messung von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und Antithyroid-Peroxidase sowie Thyreoglobulin-Antikörper.
Bei Verdacht auf Nebennieren-Insuffizienz kann die Messung eines morgendlichen Cortisolspiegels oder eines adrenokortikotropen Hormons (ACTH) die Diagnose bestätigen.
Weitere Tests auf eine Autoimmunerkrankung sollten durchgeführt werden, wenn Anamnese, Symptome und Anzeichen auf eine bestimmte Erkrankung hindeuten.
Zum Zeitpunkt der Diagnose einer POI kann eine Basis-Knochendichte gemessen werden, und einige Jahre nach der Diagnose sollte dann mit routinemäßigen Vorsorgeuntersuchungen begonnen werden.
Ein niedriger Östrogenspiegel erhöht das Risiko für Arteriosklerose, möglicherweise in Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion. Frauen mit POI sollten auf kardiale Risikofaktoren untersucht werden.
Die Patientinnen sollten zu vaginaler Trockenheit und Dyspareunie oder anderen Symptomen des urogenitalen Syndroms der Menopause befragt und regelmäßig mittels einer gynäkologischen Untersuchung auf vulvovaginale Atrophie untersucht werden.
Literatur zur Diagnostik
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Behandlung der primären Ovarialinsuffizienz
Östrogen-/Gestagen-Kontrazeptiva oder Hormontherapie (kombinierte Hormontherapie oder Hormonersatztherapie)
In-vitro-Fertilisation, wenn eine Schwangerschaft gewünscht wird
Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz, die keine Schwangerschaft wünschen, können mit Östrogen/Gestagen-Kontrazeptiva (zyklisch oder im verlängerten Zyklus) oder einer Östrogen-/Gestagentherapie (zyklisch oder kontinuierlich) behandelt werden.
Die zyklische Kombinationshormontherapie wird bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem Durchschnittsalter für die Menopause) verabreicht, es sei denn, diese Hormone sind kontraindiziert (1); die Therapie lindert die Symptome des Östrogenmangels, unterstützt den Erhalt der Knochendichte und kann helfen, eine koronare Herzerkrankung, Parkinson-Krankheit Stimmungsschwankungen (einschließlich Depressionen), atrophische Vaginitis und Demenz zu verhindern. Sobald Frauen das Durchschnittsalter der Wechseljahre erreicht haben, hängt es von den individuellen Umständen der Frau ab (z. B. Schwere der Symptome, Frakturrisiko), ob die Hormontherapie fortgesetzt werden soll.
Wenn Frauen mit POI keine Östrogen-Therapie bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem durchschnittlichen Alter für die Menopause) erhalten, ist das Risiko für Osteoporose, Demenz, Morbus Parkinson, Depression und koronare Herzkrankheit erhöht.
Bei Frauen mit Kinderwunsch ist die In-vitro-Fertilisation von gespendeten Eizellen plus exogener Zufuhr von Östrogen und einem Gestagen eine Möglichkeit, die das Endometrium in die Lage versetzen, den übertragenen Embryo aufzunehmen. Das Alter des Spenders der Eizelle ist wichtiger als das Alter des Empfängers. Diese Methode ist recht erfolgreich, aber auch ohne In-vitro-Fertilisation werden einige Frauen mit diagnostizierter POI schwanger. Bisher gibt es bei Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz keine Behandlungsmöglichkeit, die Ovulationsrate zu erhöhen oder die Fertilität wiederherzustellen (2). Die Wiederherstellung der Fertilität wird jedoch untersucht.
Weitere Optionen für Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, sind die Kryokonservierung von Eierstockgewebe, Eizellen oder Embryonen und die Embryonenspende. Diese Techniken können vor oder während Ovarialinsuffizienz verwendet werden, insbesondere bei Krebspatienten. Neonatale und adulte Ovarien besitzen eine geringe Anzahl von "oogonial" Stammzellen, die über Monate stabil wachsen und reife Oocyten in vitro produzieren können; diese Zellen können verwendet werden, um Behandlungen gegen Unfruchtbarkeit in der Zukunft zu entwickeln. Die Transplantation von Ovarialgewebe hat sich als erfolgreich erwiesen und könnte in Zukunft eine Option für Frauen sein, die nicht mehr fruchtbar sind (3). Die Aktivierung ruhender Follikel mit Phosphatase und TENsin-Homolog (PTEN)-Inhibitor, gefolgt von einer Reimplantation der behandelten Ovarialproben, wird derzeit untersucht (4).
Etwa 5 bis 10% der Frauen mit einer primären Ovarialinsuffizienz werden schließlich ohne Fruchtbarkeitsbehandlungen von alleine schwanger.
Sofern nicht kontraindiziert, werden zur Vorbeugung von Knochenverlust bei Frauen mit POI eher eine Hormonersatztherapie oder Östrogen-Gestagen-Präparate empfohlen als andere knochenspezifische Behandlungen (z. B. Bisphosphonate). Diese Behandlungen werden so lange durchgeführt, bis die Frauen das durchschnittliche Alter für die Menopause erreichen (ca. 51 Jahre); danach sollte die Behandlung neu bewertet werden.
Um Osteoporose vorzubeugen, sollten Frauen mit POI ausreichend Kalzium und Vitamin D zu sich nehmen (über die Ernährung und/oder als Nahrungsergänzungsmittel).
Frauen mit urogenitalem Syndrom der Menopause sollten mit nichthormonellen Gleitmitteln und Feuchtigkeitscremes, vaginaler Hormontherapie oder anderen Maßnahmen behandelt werden, je nach Bedarf, um die Symptome zu kontrollieren.
Bei Frauen mit einem Y-Chromosom ist eine beidseitige Oophorektomie per Laparotomie oder Laparoskopie erforderlich, da das Risiko für Keimzelltumoren der Ovarien erhöht ist.
Literatur zur Behandlung
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Published 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Richtlinien zur primären Ovarialinsuffizienz
Im Folgenden finden Sie eine Liste von Leitlinien professioneller medizinischer Gesellschaften oder staatlicher Stellen zu diesem medizinischen Thema (dies ist keine vollständige Liste):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Wichtige Punkte
Verdacht auf vorzeitige Ovarialinsuffizienz besteht bei Frauen mit ungeklärten Menstruationsstörungen, Infertilität oder Zeichen eines Östrogenmangels. Evaluieren Sie Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, wenn sie < 40 Jahre alt sind.
Die Diagnose wird durch Bestimmung von FSH (erhöht, in der Regel > 30 mI.E./ml) und von Estradiol (verringert, in der Regel < 20 pg/ml) gestellt.
Untersuchung auf vulvovaginale Atrophie (genitourinäres Syndrom der Menopause).
Untersuchen Sie auf kardiale Risikofaktoren, da niedrigere Östrogenspiegel das Risiko für Arteriosklerose erhöhen, was möglicherweise mit einer endothelialen Dysfunktion zusammenhängt.
Ziehen Sie eine Basis-DEXA-Untersuchung in Betracht.
Wenn eine Autoimmunursache festgestellt wird, sollten weitere Autoimmunerkrankungen wie Schilddrüsen- und Nebennieren-Antikörper getestet werden.
Erwägen Sie eine Karyotypisierung und Untersuchung auf das Fragile-X-Syndrom; Frauen mit Y-Chromosom-Material benötigen eine Oophorektomie.
Bei Patientinnen mit Turner-Syndrom sollten eine Herz-Echokardiographie und eine Nieren-Ultraschalluntersuchung in Betracht gezogen werden.
Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte der Anti-Müller-Hormonspiegel gemessen, eine Beratung zu den Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt und eine Überweisung an einen Reproduktionsendokrinologen erfolgen.
Sofern nicht kontraindiziert, sollte eine zyklische Östrogen-Gestagen-Therapie (kombinierte Hormontherapie) bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem Durchschnittsalter für die Menopause) erfolgen, um die Knochendichte zu erhalten sowie Symptome und Komplikationen des Östrogenmangels zu lindern.
