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Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)

Von

Mercedes E. Gonzalez

, MD, University of Miami Miller School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jul 2017
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Quellen zum Thema

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut. Meist sind Arzneimittel, v. a. Sulfonamide, Antiepileptika und Antibiotika, die Auslöser. Die Makulae breiten sich rasch aus und verschmelzen, sodass es zu epidermalen Blasen, einer Nekrose und zur Abschälung der Epidermis kommt. Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der initialen Läsionen und das klinische Syndrom offensichtlich. Die Behandlung ist eine unterstützende Pflege; Cyclosporin, Plasmaaustausch oder IVIG und eine frühe Puls-Kortikosteroid-Therapie werden angewandt. Die Mortalität kann bei bis zu 7,5% bei Kindern und 20–25% bei Erwachsenen liegen, ist aber bei früher Behandlung niedriger.

Das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse sind bis auf ihre Verteilung klinisch ähnlich. Nach einer allgemein akzeptierten Definition betreffen die Läsionen bei SJS < 10% der Körperoberfläche und bei TEN > 30% der Körperoberfläche. Eine Beteiligung von 15–30% der Körperoberfläche gilt als Überschneidung von SJS/TEN.

Die Krankheitsbilder treten bei 1–5 von einer Million Menschen auf. Inzidenz und/oder Schwere beider Krankheitsbilder können bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten, bei HIV-Patienten mit Pneumocystis jirovecii-Infektion, bei SLE-Patienten sowie bei Patienten mit anderen chronischen rheumatologischen Erkrankungen höher sein.

Ätiologie

Arzneimittel sind für 50% der SJS-Fälle und für bis zu 95% der TEN-Fälle verantwortlich. Zu den am häufigsten verursachenden Arzneimittel gehören

  • Sulfonamide (z. B. Cotrimoxazol, Sulfasalazin)

  • Andere Antibiotika (z. B. Aminopenicilline [in der Regel Ampicillin oder Amoxicillin], Fluorchinolone, Cephalosporine)

  • Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Lamotrigin)

  • Sonstige individuelle Medikamente (z. B. Piroxicam, Allopurinol, Chlormezanon)

Fälle, die nicht durch Medikamente verursacht werden, werden zugeschrieben

  • Infektion (meist mit Mycoplasma pneumoniae)

  • Impfungen

  • Graft-versus-Host-Reaktion

In seltenen Fällen kann keine Ursache ermittelt werden.

Pathophysiologie

Der genaue Mechanismus des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse ist unbekannt; eine Theorie besagt jedoch, dass ein veränderter Arzneimittelmetabolismus (z.B. das Versagen, reaktive Metaboliten zu entfernen) bei einigen Patienten eine T-Zell-vermittelte zytotoxische Reaktion auf Arzneimittelantigene in Keratinozyten auslöst. CD8+ T-Zellen sind als wichtige Mediatoren der Blasenbildung identifiziert worden.

Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Granulysin, das von zytotoxischen T-Zellen und natürliche Killerzellen freigesetzt wurde, eine Rolle für das Absterben von Keratinozyten spielen könnte; die Granulysinkonzentration in der Blasenflüssigkeit korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung. Eine weitere Theorie ist, dass Wechselwirkungen zwischen Fas (einem Zelloberflächen-Rezeptor, der Apoptose hervorruft) und seinem Liganden, insbesondere eine lösliche Form des Fas-Liganden, der aus einkernigen Zellen freigesetzt wird, zum Zelltod und zur Blasenbildung führen. Eine genetische Prädisposition für SJS/TEN ist vorgeschlagen worden.

Symptome und Beschwerden

Innerhalb von 1–3 Wochen nach Beginn der Therapie mit dem auslösenden Arzneimittel entwickeln die Patienten Prodromi mit Unwohlsein, Fieber, Kopfschmerzen, Husten und einer Keratokonjunktivitis. Anschließend treten meist im Gesicht, am Hals und am Oberkörper plötzlich oft kokardenförmige Makulae auf. Gleichzeitig tauchen diese Makulae auch an anderen Körperstellen auf, verschmelzen zu großen, flachen Bullae und schälen sich über 1–3 Tage ab. Gemeinsam mit dem Epithel können auch Nägel und Augenbrauen verloren gehen. Die Handflächen und Fußsohlen können beteiligt sein. Haut-, Schleimhaut- und Augenschmerzen sind häufig. In einigen Fällen ist eine diffuse Rötung die erste Hautanomalie der toxischen epidermalen Nekrolyse.

In schweren Fällen der toxischen epidermalen Nekrolyse schälen sich an Druckstellen große Epithelflächen vom gesamten Körper ab (Nikolski-Zeichen) und hinterlassen eine nässende, schmerzhafte und erythematöse Haut. In bis zu 90% der Fälle treten gleichzeitig mit der Hautabschälung schmerzhafte orale Verkrustungen und Erosionen, eine Keratokonjunktivitis und genitale Beschwerden (z. B. Urethritis, Phimose, vaginale Synechien) auf. Auch das Bronchialepithel kann sich abschälen, sodass es zu Husten, Dyspnoe, Pneumonie, Lungenödem und Hypoxämie kommt. Eine Glomerulonephritis und eine Hepatitis sind ebenfalls möglich.

Diagnose

  • Klinische Bewertung

  • Oft Hautbiopsie

Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der Läsionen und die rasche Symptomprogression offensichtlich. Die histologische Untersuchung der abgeschälten Haut zeigt ein nekrotisches Epithel als charakteristisches Merkmal.

Die Differentialdiagnose beim Stevens-Johnson-Syndrom und der frühen toxischen epidermalen Nekrolyse umfasst Erythema multiforme, virale Exantheme und andere Arzneimittelexantheme; SJS/TEN kann in der Regel klinisch differenziert werden, wenn sich die Erkrankung entwickelt und durch signifikante Schmerzen und Hautabschuppungen gekennzeichnet ist.. Bei späteren Stadien der TEN umfasst die Differenzialdiagnose Folgendes:

  • Toxisches Schock-Syndrom (hat in der Regel eine stärkere Organbeteiligung und andere kutane Manifestationen, wie etwa Makulaausschlag an den Handflächen und Fußsohlen, die sich im Laufe von etwa 2 Wochen zu Desquamation entwickeln)

  • Exfoliative Erythrodermie (betrifft in der Regel nicht die Schleimhäute und ist weniger schmerzhaft)

  • Paraneoplastischer Pemphigus (manchmal mit anderen Schleimhautbefunden oder bei Patienten mit Anzeichen von Krebs)

Bei Kindern ist TEN seltener und muss vom Staphylococcal Scalded Skin Syndrome abgegrenzt werden, in der Regel, indem fehlender Schleimhautbefall und andere Risikofaktoren, wie etwa eine Substanzvorgeschichte und ein klinischer Verdacht auf eine Staphylokokken-Infektion, festgestellt werden.

Prognose

Die schwere toxische epidermale Nekrolyse ähnelt ausgedehnten Verbrennungen. Die Patienten sind akut krank, können oft nichts essen, ihre Augen nicht öffnen und leiden unter massiven Wasser- und Elektrolytverlusten. Es besteht ein hohes Risiko für Infektionen, Multiorganversagen und Tod. Bei frühzeitiger Behandlung erreichen die Überlebensraten 90%. Die Severity-of-Illness-Wert für TEN (siehe Tabelle: Severity-of-Illness-Wert für Epidermolysis acuta toxica (SCORTEN)) erreicht systematisch 7 unabhängige Risikofaktoren innerhalb der ersten 24 h der Krankenhauseinweisung, um die Sterblichkeitsrate eines bestimmten Patienten zu bestimmen.

Tabelle
icon

Severity-of-Illness-Wert für Epidermolysis acuta toxica (SCORTEN)

Risikofaktor*

Ergebnis

0

1

Alter

< 40 Jahre

40 Jahre

Assoziierter Krebs

Nicht vorhanden

Vorhanden

Herzfrequenz (Schläge/Minute)

< 120

120

Serum BUN, mg/dl (mmol/l)

28 (10)

> 28 (10)

Abgelöste oder befallene Körperoberfläche

< 10%

10%

Serum Bicarbonat, mEq/l (mmol/l)

≥ 20 (20)

< 20 (20)

Serum Glukose, mg/dl (mmol/l)

250 (14)

> 250 (14)

*Mehr Risikofaktoren kennzeichnen einen höheren Wert und eine höhere Sterblichkeitsrate (%) wie folgt:

  • 0–1 = 3,2% (CI: 0,1–16,7)

  • 2 = 12,1% (CI: 5,4–22,5)

  • 3 = 35,3% (CI: 19,8–53,5)

  • 4 = 58,3% (CI: 36,6–77,9)

  • 5 => 90% (CI: 55,5–99,8)

CI = Konfidenzintervall.

Daten basierend auf Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. Journal of Investigative Dermatology 115:149–153, 2000.

Behandlung

  • Unterstützende Behandlung

  • Cyclosporin

  • Möglicherweise Plasmaaustausch oder i.v.-Immunglobulin (IVIG)

Die Behandlung ist am erfolgreichsten, wenn das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse frühzeitig erkannt und in einer stationären dermatologischen oder Intensivstation behandelt werden. Die Behandlung i Verbrennungszentren kann bei schweren Erkrankungen erforderlich sein. Eine ophthalmologische Beratung und eine spezialisierte Augenpflege sind für Patienten mit Beteiligung der Augen zwingend. Potentiell kausative Arzneimittel sollten sofort abgesetzt werden. Die Patienten werden isoliert, um das Infektionsrisiko zu minimieren, und erhalten je nach Bedarf Flüssigkeit, Elektrolyte, Blutprodukte und Nährstofflösungen. Zur Hautpflege gehören die sofortige Behandlung sekundärer bakterieller Infektionen und eine tägliche Wundpflege wie bei schweren Verbrennungen. Die prophylaktische Gabe systemischer Antibiotika wird unterschiedlich beurteilt und oft vermieden.

Die medikamentöse Behandlung des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse ist umstritten. Ciclosporin (3–5 mg/kg p.o. einmal täglich) hemmt CD8-Zellen und es wurde gezeigt, dass es die Dauer einer aktiven Erkrankung in einigen Fällen um 2–3 Tage und möglicherweise die Mortalität verringern kann. Die Verwendung systemischer Kortikosteroide ist umstritten und viele Experten nehmen an, dass sie die Mortalität aufgrund der erhöhten Infektionsraten und der Gefahr, eine Sepsis zu maskieren, erhöht. Neuere Berichte haben jedoch verbesserte Ergebnisse für die Augen bei einer frühen Puls-Kortikosteroid-Therapie gezeigt.

Ein Plasmaaustausch kann reaktive Arzneimittelmetaboliten und Antikörper entfernen und in Erwägung gezogen werden. Die frühzeitige Gabe hoch dosierten ivIg 2,7 g/kg über 3 Tage blockiert die Antikörper und den Fas-Liganden. Trotz einiger eindrucksvoller anfänglicher Ergebnisse beim Einsatz von hoch dosiertem ivIg bei TEN sind weitere klinische Studien an kleinen Patientengruppen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen gelangt und eine retrospektive Analyse deutete auf keine Verbesserung oder sogar eine höhere Mortalität als erwartet hin (1).

Behandlungshinweise

  • Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941-947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016.

Wichtige Punkte

  • Medikamente verursachen > 50% der Fälle von SJS und bis zu 95% der Fälle von TEN, aber eine Infektion, Impfung und Graft-versus-Host-Reaktion sind ebenfalls mögliche Ursachen.

  • Die Diagnose wird mit einer Biopsie (die nekrotisches Epithel zeigt) bestätigt, wenn die klinischen Merkmale (z. B. Zielscheibenläsionen, die zu Blasen voranschreiten, Augen- und Schleimhautbeteiligung, Nikolski-Zeichen, Desquamation in Schichten) unschlüssig sind.

  • Eine frühe Behandlung reduziert die oft hohe Mortalitätsrate.

  • Mit Ausnahme von leichten Fällen wird SJS/TEN in einer Klinik für Verbrennungen mit intensiver unterstützender Pflege behandelt.

  • Augenheilkunde wird zu Rate gezogen, wenn die Augen betroffen sind.

  • Cyclosporin und möglicherweise ein Plasmaaustausch werden in schweren Fällen in Erwägung gezogen.

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