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Paracetamolvergiftungen

Von

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
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Quellen zum Thema

Eine Vergiftung mit Paracetamol kann innerhalb von Stunden eine Gastroenteritis bewirken und 1–3 Tage nach der Einnahme hepatotoxisch wirken. Die Schwere der Leberschädigung nach einer einzelnen akuten Überdosierung lässt sich anhand der Serumkonzentration an Paracetalmol vorhersagen. Die Behandlung mit N-Acetylcystein soll die Hepatotoxizität verhindern oder minimieren.

Paracetamol ist in > 100 freiverkäuflichen Produkten enthalten, dazu gehören auch viele Zubereitungen für Kinder in flüssiger, Tabletten- oder Kapselform, viele Präparate gegen Husten und Erkältungskrankheiten. Auch manche verschreibungspflichtige Medikamente enthalten Paracetamol. Daher kommt die Überdosierung von Paracetamol häufig vor.

Pathophysiologie

Der toxische Hauptmetabolit von Paracetamol, N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), wird über das hepatische Cytochrom-P-450-Enzymsystem produziert; Glutathionvorräte in der Leber können diesen Metaboliten entgiften. Eine akute Überdosierung von Paracetamol führt zu einer Verminderung von Glutathionvorräten in der Leber. Dies führt zur Akkumulation von NAPQI, das wiederum zu Leberzellnekrosen und möglicherweise auch Schäden an anderen Organen (z. B. Niere, Pankreas) bewirkt. Theoretisch können alkoholische Lebererkrankungen oder Mangelernährung das Toxizitätsrisiko erhöhen, da Unterernährung (die ebenfalls häufig unter Alkoholabhängigen zu finden ist) die hepatischen Glutathionvorräte vermindert. Allerdings stehen therapeutische Dosen von Paracetamol bei alkoholkranken Patienten nicht mit einer Leberschädigung in Zusammenhang.

Akute Paracetamolvergiftungen

Um eine relevante Toxizität zu bewirken, muss die akute Überdosierung 150 mg/kg innerhalb von 24 h (ca. 7,5 g bei Erwachsenen) überschreiten.

Intravenöses Paracetamol

Eine i.v. Zubereitung von Paracetamol, die für den Einsatz in Krankenhäusern und bei Patienten > 2 Jahre gedacht war, ist mehreren hundert Berichten zufolge mit Überdosierungen und mehreren dutzend Todesfällen, einige bei Kindern, in Verbindung gebracht worden. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse waren das Ergebnis von Dosierungsfehlern, weil das Medikament in Milligramm dosiert, aber in Millilitern verabreicht wurde. Da diese Überdosierungen iatrogen sind, stehen zuverlässige Informationen über Zeit und Gesamtdosis zur Verfügung. Das Rumack-Matthew Nomogramm ( Rumack-Matthew Nomogramm bei akuter Vergiftung durch Paracetamol ohne Begleitpräparate) wurde daher mit Erfolg verwendet, um die Toxizität vorauszusagen. Es ist unwahrscheinlich, dass Überdosen < 150 mg/kg zu Toxizität führen. Es gibt jedoch keine Empfehlungen für die Behandlung einer i.v. Paracetamol-Überdosierung, und die Konsultation eines Toxikologen oser eines Vergiftungszentrale wird empfohlen

Symptome und Beschwerden

Leichte Vergiftungen können asymptomatisch bleiben, Symptome einer akuten Paracetamol-Vergiftung sind in der Regel bis zu 48 h nach der Einnahme gering Zu den Symptomen, die in vier Stadien auftreten (siehe Tabelle: Phasen der akuten Paracetamol-Vergiftung), gehören Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im oberen rechten abdominalen Quadranten. Nierenversagen und eine Pankreatitis können auftreten, gelegentlich sogar ohne ein Leberversagen. Üblicherweise kommt es nach 5 Tagen entweder zu einer Erholung des Leberschadens, oder dieser geht in ein Multiorganversagen über, das tödlich enden kann.

Tabelle
icon

Phasen der akuten Paracetamol-Vergiftung

Phase

Zeit nach der Einnahme

Beschreibung

I

0–24 h

Anorexie, Übelkeit, Erbrechen

II

24–72 h

Ein Druckschmerz im rechten oberen Abdomenquadranten ist häufig.

AST, ALT und – bei schwerer Vergiftung – auch Bilirubin und PT (meist als INR angegeben) können erhöht sein.

III

72–96 h

Erbrechen und Symptome von Leberversagen

Spitzenwerte von AST, ALT, Bilirubin und INR

Manchmal Niereninsuffizienz und Pankreatitis

IV

> 5 Tage

Üblicherweise kommt es nach 5 Tagen entweder zu einer Erholung des Leberschadens, oder dieser geht in ein Multiorganversagen über, das tödlich enden kann.

Diagnose

  • Serumkonzentration an Paracetamol

  • Rumack-Matthew-Nomogramm

Eine Paracetamol-Überdosierung sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf eine absichtliche Überdosierung (Selbstmordversuch) erwogen werden und bei Kindern, weil orale Zubereitungen mit Paracetamol häufiger bei derartigen Überdosierungen vorkommen, als Berichte es vermuten lassen. Ein Grund mag sein, dass Paracetamol oft nur geringe Symptome in den frühen Stadien der Vergiftung hervorruft, potenziell tödlich, aber behandelbar ist. Eine Paracetamolüberdosierung sollte auch bei allen Fällen einer unabsichtlichen Einnahme in Betracht gezogen werden.

Tipps und Risiken

  • An eine unbekannte Paracetamolvergiftung sollte bei allen Patienten mit einer Präparateinnahmen gedacht werden.

Die Wahrscheinlichkeit und Schwere der Hepatotoxizität bei einer akuten Situation lassen sich durch die eingenommene Menge, genauer jedoch durch die Serumkonzentration an Paracetamol vorhersagen. Ist der Einnahmezeitpunkt unbekannt, hilft das Nomogramm nicht weiter. Sofern der Zeitpunkt der Einnahme bekannt ist, wird zum Abschätzen der Wahrscheinlichkeit eines Leberschadens das Rumack-Mathew-Nomogramm ( Rumack-Matthew Nomogramm bei akuter Vergiftung durch Paracetamol ohne Begleitpräparate) verwendet. Im Falle einer einmaligen akuten Überdosierung mit herkömmlichen Paracetamol-Präparaten oder aber schnellwirksamen Paracetamol-Präparaten (die innerhalb von 7–8 min resorbiert werden), werden die Spiegel 4 h nach Einnahme gemessen und in das Nomogramm eingetragen. Eine Paracetamolkonzentration 150 μg/ml ( 990 μmol/l) und das Fehlen von Vergiftungszeichen lassen darauf schließen, dass eine Hepatotoxizität sehr unwahrscheinlich ist. Höhere Konzentrationen weisen auf ein mögliches hepatotoxisches Risiko hin. Bei akuten Paracetamol-Monointoxikationen mit langsam freigesetzten Paracetamol-Präparaten (mit zwei Spitzenserumkonzentrationen innerhalb von 4 Stunden) sollten die Paracetamol Serumkonzentration 4 Stunden nach Einnahme sowie nach weiteren 4 Stunden bestimmt werden; sofern einer dieser Werte oberhalb der Rumack-Matthew-Toxizitätskurve liegt, sollte eine Behandlung erfolgen.

Rumack-Matthew Nomogramm bei akuter Vergiftung durch Paracetamol ohne Begleitpräparate

Halblogarithmische Darstellung der Paracetamol-Plasmakonzenrationsmaspiegel im Verhältnis zur Zeit. Hinweise für die Verwendung dieses Nomogramms:

  • Die Zeitkoordinaten beziehen sich auf Zeit der Einnahme.

  • Die Serumkonzenrationen unterhalb von 4 h repräsentieren in der Regel nicht die höchsten Werte.

  • Das Diagramm sollte nur im Falle einer einzigen akuten Einnahme verwendet werden.

  • Die untere durchgezogene Linie 25% unter dem Standardnomogramm wurde einbezogen, um mögliche Fehler in den Paracetamol Konzentationsbestimmung und der geschätzten Zeit der Einnahme erkennbar zu machen.

Adaptiert aus Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55 (6): 871-876, 1975; mit freundlicher Genehmigung von Pediatrics.

Rumack-Matthew Nomogramm bei akuter Vergiftung durch Paracetamol ohne Begleitpräparate

Wenn eine Vergiftung bestätigt oder sehr wahrscheinlich ist, oder falls der Zeitpunkt der Einnahme unklar oder unbekannt ist, sind zusätzliche Tests angezeigt. Es werden Leberfunktionstests gemacht und es wird bei Verdacht auf eine schwere Vergiftung die Prothrombinzeit gemessen. AST und ALT-Werte korrelieren mit dem Grad der Vergiftung (siehe Tabelle: Phasen der akuten Paracetamol-Vergiftung). AST-Werte > 1000 I.E./l sind wahrscheinlicher durch eine Paracetamol-Vergiftung als durch eine chronische Hepatitis oder einen alkoholischen Leberschaden bedingt. Bei schwerer Vergiftung können auch Bilirubin und INR erhöht sein.

Geringe Erhöhungen der Transaminasen (z. B. bis zu 2- oder 3-mal der oberen Grenze des Normalwerts) können bei Erwachsenen auftreten, die therapeutische Dosen von Paracetamol über Tage oder Wochen einnehmen. Diese Erhöhungen scheinen vorübergehend zu sein; sie normalisieren oder verringern sich üblicherweise (auch bei fortgesetzter Verwendung von Paracetamol) und sind in der Regel klinisch asymptomatisch und wahrscheinlich unbedeutend.

Paracetamol/Cystein-Proteinaddukte sind neu entwickelte Biomarker und werden als Indikatoren von Paracetamol-induzierter Hepatotoxizität vermarktet. Obwohl die Biomarker eine Exposition gegenüber Paracetamol anzeigen können, geben sie keinen zwingenden Aufschluss über paracetamolinduzierte Hepatotoxizität.

Prognose

Sofern eine adäquate Behandlung erfolgt, ist ein tödlicher Ausgang ungewöhnlich.

Ungünstige prognostische Indikatoren 24–48 h nach der Einnahme sind:

  • pH < 7,3 nach Reanimation

  • INR > 3

  • Serum-Kreatinin > 2,6

  • Hepatische Enzephalopathie Grad III (Verwirrtheit und Schläfrigkeit) oder Grad IV (Stupor und Koma)

  • Hypoglykämie

  • Thrombozytopenie

Die akute Paracetamol-Toxizität ist kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose.

Therapie

  • Orales oder i.v. N-Acetylcystein

  • Möglicherweise Aktivkohle

Aktivkohle wird verabreicht, wenn sich Paracetamol mit hoher Wahrscheinlichkeit noch im Magen-Darm-Trakt befindet.

N-Acetylcystein (NAC) gilt als Antidot für die Paracetamol vergiftung. Dieses Medikament stellt ein Glutathionvorläuferprodukt dar, das die Paracetamol-Toxizität durch Erhöhung der hepatischen Glutathionvorräte erniedrigt; möglicherweise liegen auch noch andere Wirkmechanismen des NAC vor. Es hilft dabei, Lebertoxizität zu verhindern, indem es den toxischen Paracetamol-Metaboliten NAPQI inaktiviert, bevor er Leberzellen schädigen kann. Allerdings kann es eine Schädigung der Leberzellen nicht mehr rückgängig machen, die bereits stattgefunden hat.

Im Falle einer akuten Paracetamol-Vergiftung wird N-Acetylcystein verabreicht, wenn eine Hepatoxizität durch die eingenommene Dosis oder durch die Bestimmung der Serumkonzentration wahrscheinlich ist. Die Substanz ist am effektivsten, wenn sie innerhalb von 8 Stunden nach der Paracetamol-Einnahme gegeben wird. Nach 24 h ist der Vorteil des Antidots fragwürdig, es sollte aber noch gegeben werden. Wenn das Ausmaß der Toxizität ungewiss ist, sollte N-Acetylcystein gegeben werden, bis eine Toxizität ausgeschlossen werden kann.

N-Acetylcystein ist bei i.v. oder oraler Gabe annähernd gleich effektiv. Die i.v. Gabe wird als kontinuierliche Infusion verabreicht. Eine Startdosis von 150 mg/kg in 200 ml 5%iger Glukose wird über 60 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glukose über 4 Stunden, an die sich eine dritte Dosierung mit 100 mg/kg in 1000 ml 5%iger Glukose über 16 Stunden anschließt. Bei Kindern muss die Dosis möglicherweise angepasst werden, um das Gesamtflüssigkeitsvolumen gering zu halten. Hierzu wird die Kontakt zu einer Giftinformationszentrale empfohlen.

Die orale Startdosis für N-Acetylcystein beträgt 140 mg/kg. Dieser Startdosis folgen 17 weitere Dosen mit 70 mg/kg alle 4 Stunden. Orales N-Acetylcystein ist wenig schmackhaft. Es wird in einer Verdünnung von 1:4 in kohlensäurehaltigen Getränken oder Fruchtsäften verabreicht, kann aber dennoch Erbrechen hervorrufen. Beim Auftreten von Erbrechen kann die Gabe eines Antiemetikums erwogen werden; kommt es innerhalb von einer Stunde nach verabreichter Dosierung zum Erbrechen, sollte die Gabe wiederholt werden. (Anm. d. Red.: Die orale Gabe wird in Deutschland nicht verwendet, da sie durch die Kohlegabe und das Erbrechen unwirksam wird.) Allerdings kann das Erbrechen lange andauern und eine orale Einnahme einschränken. Allergische Reaktionen sind ungewöhnlich, sind aber haben mit oraler und i.v. Verwendung aufgetreten.

Leberversagen wird unterstützend behandelt. Patienten mit fulminantem Leberversagen benötigen ggf. eine Lebertransplantation.

Wichtige Punkte

  • Da Paracetamol allgegenwärtig und zunächst asymptomatisch ist, bei Überdosierung aber behandelbar, sollte eine Paracetamolvergiftung bei allen möglicherweise vergifteten Patienten in Betracht gezogen werden.

  • Das Rumack-Matthew-Nomogramm kann verwendet werfen, wenn die Zeit der Einnahme bekannt ist, um das Risiko von Leberschäden auf der Basis von Paracetamol-Serumkonzentrationen abzuschätzen.

  • Wenn eine Hepatotoxizität wahrscheinlich ist, kann N-Acetylcystein verabreicht werden.

  • Wenn Paracetamol wahrscheinlich immer noch im Magen-Darm-Trakt vorhanden ist, kann Aktivkohle nützlich sein.

  • Wenn der Grad der Toxizität ungewiss ist, kann mit der Gabe von N-Acetylcystein begonnen werden, bis mehr Informationen vorliegen.

Chronische Paracetamolvergiftung

Übermäßiger chronischer Gebrauch oder wiederholte Überdosierungen können bei manchen Patienten eine Hepatotoxizität bewirken. Üblicherweise ist bei einer chronischen Überdosierung nicht von einer Selbstschädigung auszugehen, sondern deutet eher auf eine Schmerzbehandlung mit inadäquat hohen Dosen hin. Symptome können fehlen oder all jene einschließen, die im Rahmen von akuten Überdosierungen auftreten können.

Diagnose

  • AST, ALT und Paracetamol-Serumkonzentrationen

In diesen Fällen kann das Rumack-Matthew-Nomogramm nicht benutzt werden, aber das Risiko einer klinisch signifikante Hepatotoxizität kann anhand von AST, ALT und Paracetamol-Serumkonzentrationen abgeschätzt werden.

  • Sofern AST und ALT im Normbereich (< 50 I.E./l) und die Paracetamol-Spiegel < 10 μg/ml liegen, ist eine signifikante Hepatotoxizität sehr unwahrscheinlich.

  • Auch wenn AST und ALT im Normalbereich, Paracetamol-Konzentrationen aber 10 μg/ml liegen, kann eine Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden. AST und ALT müssen nach 24 h erneut bestimmt werden. Sind diese Werte erhöht, muss eine signifikante hepatotoxische Wirkung angenommen werden. Sofern AST und ALT wiederholt im Normbereich liegen, ist eine signifikante Leberschädigung unwahrscheinlich.

  • Falls die initial gemessenen Werte für AST und ALT erhöht sind, ist von einer signifikanten Hepatotoxizität auszugehen – unanhängig von der Paracetamol-Serumkonzenration.

Therapie

  • Manchmal N-Acetylcystein

Die Bedeutung des N-Acetylcysteins in der Behandlung von chronischen Paracetamol-Vergiftungen auch bei akuter Hepatotoxizität ist unklar. Theoretisch kann das Antidot einige Vorteile haben, wenn es > 24 Stunden nach der Einnahme gegeben wird, wenn ein Rest von nicht metabolisiertem Paracetamol noch vorhanden ist. Die Wirksamkeit des folgenden Therapieansatzes ist nicht erwiesen, kann aber versucht werden:

  • Wenn eine Hepatotoxizität wahrscheinlich ist (wenn AST und ALT-Werte normal und die Paracetamol-Konzentrationen zunächst erhöht sind), kann N-Acetylcystein mit einer Initialdosis von 140 mg/kg und anschließend 70 mg/kg alle 4 h innerhalb der ersten 24 h gegeben werden. Sind die Leberwerte erhöht, sollten sie täglich neu bestimmt und die Gabe von N-Acetylcystein so lange fortgesetzt werden, bis die Werte im Normbereich liegen. Wenn wiederholt AST- und ALT-Werte (nach 24 Stunden) im Normbereich liegen, kann die N-Acetylcysteingabe gestoppt werden.

  • Muss von einer Hepatotoxizität ausgegangen werden (vor allem wenn die initial gemessenen AST- und ALT-Werte erhöht sind), sollte N-Acetylcystein nach Schema verabreicht werden.

Prognostische Faktoren sind denjenigen einer akuter Paracetamol-Vergiftung vergleichbar.

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