Neurofibromatose bezieht sich auf mehrere verwandte genetische Störungen, die überlappende klinische Manifestationen haben. Sie verursacht verschiedene Arten von benignen oder malignen Tumoren, die die zentralen oder peripheren Nerven betreffen, und verursacht oft pigmentierte Hautflecken und manchmal auch andere Manifestationen. Die Diagnose wird primär klinisch anhand spezifischer Kriterien gestellt. Benigne Tumore können chirurgisch entfernt werden, maligne Tumore (die seltener sind) können mit Strahlen- oder Chemotherapie behandelt werden.
Neurofibromatose ist ein neurokutanes Syndrom (ein Syndrom mit neurologischen und kutanen Manifestationen).
Typen von Neurofibromatose
Es gibt drei Haupttypen von Neurofibromatose: Neurofibromatose Typ 1, NF2-verwandte Schwannomatose (NF2) und Nicht-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose). Beachten Sie, dass NF2-verwandte Schwannomatose und Non-NF2-Schwannomatose die Terminologien sind, die von der International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) empfohlen werden, da sie die aktualisierten Kriterien für diese Erkrankungen, die klinische Merkmale und Gentests umfassen, besser widerspiegeln (1). (Siehe auch Tabelle Diagnose von Neurofibromatose.)
Neurofibromatose Typ 1
Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1 oder von-Recklinghausen-Krankheit) ist am weitesten verbreitet und tritt in einer im Vereinigten Königreich durchgeführten Studie bei 1 von 4650 Personen auf (2). Sie verursacht neurologische, kutane und manchmal Weichteil- und Knochenveränderungen. Das Gen für NF1 liegt auf Band 17q11.2 und kodiert die Synthese von Neurofibromin; > 1000 Mutationen sind identifiziert worden. Obwohl es eine autosomal-dominante Erkrankung ist, werden 20 bis 50% der Fälle durch eine de novo Keimzellmutation verursacht.
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2)
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2) macht 10% der Fälle aus und tritt bei etwa 1 von 25.000 Menschen in einer Studie aus dem Nordwesten Englands auf (3). Es manifestiert sich primär als kongenital bilateral vestibuläres Schwannom (Akustikusneurinom). Das Gen für NF2 liegt auf Band 22q11 und kodiert die Synthese von Merlin, einem Tumorsuppressor; 200 Mutationen sind identifiziert worden. Ungefähr die Hälfte der Patienten mit NF2 erbt eine Mutation von einem betroffenen Elternteil (4).
Non-NF2-Schwannomatose
Die Non-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose) ist eine seltene Erkrankung. Sie wird als eine dritte Form der Neurofibromatose klassifiziert. In 15% der Fälle ist dieser Typ familiär und steht im Zusammenhang mit einer Keimbahnmutation in der SMARCB1 oder LZTR1 Gen. Diese Gene sind Tumorsuppressorgene und befinden sich beide auf Chromosom 22 in unmittelbarer Nähe des NF2-Gens (1). In den übrigen Fällen wird die genetische Basis noch nicht gut verstanden, aber im Gewebe einiger Patienten sind andere Mutationen desselben Gens beteiligt. Zwei oder mehr Schwannome entwickeln sich in spinalen und peripheren Nerven und sind manchmal sehr schmerzhaft; vestibuläre Schwannome entwickeln sich jedoch nicht. Schwannomatose wurde früher als eine Form der NF2 angesehen, weil mehrere Schwannome bei beiden Erkrankungen vorhanden sind; allerdings unterscheidet sich das klinische Erscheinungsbild und die beteiligten Gene unterscheiden sich voneinander.
Arten von Tumoren
Tumoren können peripher oder zentral sein.
Periphere Tumoren sind bei NF1 häufig und können sich überall entlang des Verlaufs der peripheren Nerven entwickeln. Die Tumoren sind Neurofibrome, die sich aus Nervenscheiden entwickeln und aus Gemischen von Schwann-Zellen, Fibroblasten, neuraler Zellen und Mastzellen bestehen. Die meisten erscheinen in der Adoleszenz. Gelegentlich formen sie sich zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren. Es gibt mehrere Formen:
Kutane Neurofibrome sind weich und fleischig.
Subkutane Neurofibrome sind fest und knotig.
Die nodulären, plexiformen Neurofibrome können die Nervenbahnen der spinalen Nerven befallen. Sie wachsen typischerweise durch ein intervertebrales Foramen und verursachen intraspinale und extraspinale Tumoren (intraspinale Sanduhrtumoren). Der intraspinale Anteil kann die Wirbelsäule zusammendrücken.
Diffuse plexiforme Neurofibrome (subkutane Knoten oder amorphe Tumormassen aus darunter liegenden Knochen- oder Schwann-Zellen) können entstellend sein und Störungen distal des Neurinoms verursachen. Plexiforme Neurofibrome können bösartig werden und scheinen bei Personen mit NF1 die häufigsten Vorläufer für maligne periphere Nervenhüllentumoren zu sein.
Schwannome sind aus Schwann-Zellen abgeleitet, unterziehen sich selten einer malignen Transformation und können überall im Körper in peripheren Nerven auftreten.
Zentrale Tumoren haben verschiedene Formen:
Optikusgliome: Diese Tumoren sind pilozytische Astrozytome niedrigen Grades, die asymptomatisch sein oder sich genug fortbilden können, um den Sehnerv zu komprimieren und zu Blindheit zu führen. Sie treten bei jüngeren Kindern auf; diese Tumoren können in der Regel im Alter von 5 Jahren identifiziert werden und entwickeln sich selten nach dem Alter von 10 Jahren. Sie treten bei NF1 auf.
Vestibuläre Schwannome (Akustikusneurinome): Diese Tumore können Schwindel, Ataxie, Taubheit und Tinnitus aufgrund der Kompression des 8. Hirnnervs verursachen; sie verursachen manchmal auch Gesichtsschwäche aufgrund der Kompression des benachbarten 7. Nervs. Sie sind das Unterscheidungsmerkmal der NF2.
Meningeome: Diese Tumoren entwickeln sich bei manchen Personen, insbesondere denjenigen mit NF2.
Literatur zu Typen
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Symptome und Beschwerden der Neurofibromatose
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
Die meisten Patienten mit Neurofibromatose vom Typ 1 (NF1) sind asymptomatisch, einige stellen sich jedoch mit neurologischen Defiziten oder Knochenanomalien vor. Bei > 90% der Fälle sind charakteristische Hautbefunde bei Geburt vorhanden oder entwickeln sich in der Kindheit.
Die Zeichen sind mittelbraune Flecken (Café-au-lait-Flecken) und sommersprossenartige Flecken, die über den ganzen Rumpf, das Becken und die Beugeseiten der Ellenbogen und Knie verteilt sind. Während Kinder, die keine Neurofibromatose haben, 2 oder 3 Café-au-lait-Flecken aufweisen können, haben Kinder mit NF1 ≥ 6 solcher Flecken und oft viel mehr. Diese Flecken sind bei betroffenen präpubertären Kindern > 5 mm und bei postpubertären Patienten > 15 mm (siehe Tabelle zur Diagnose der Neurofibromatose).
Kutane Neurofibrome, die entlang kleiner peripherer Nerven entstehen, sind häufig. In der späten Kindheit treten diese Hauttumore unterschiedlicher Größe und Form auf, deren Zahl von einigen bis zu Tausenden reichen kann. Sie können hautfarben sein oder eine rosafarbene oder bräunliche Verfärbung aufweisen und sind in der Regel asymptomatisch.
Plexiforme Neurofibrome können sich entwickeln und neigen dazu, zu großen Größen zu wachsen, was unregelmäßig verdickte, verzerrte Strukturen verursacht, manchmal mit grotesken Missbildungen, die auf Nerven und andere Strukturen einwirken können. An plexiformen Neurofibromen können auch Hirnnerven beteiligt sein, typischerweise der 5., 9. und 10. Bereich.
Die neurologischen Symptome variieren in Abhängigkeit von der Lage und der Anzahl der Neurofibrome. Größere Neurofibrome können auf ihren Ursprungsnerv drücken und distale Parästhesien, Schmerzen und sensorischen Verlust oder Schwäche verursachen, abhängig von der Funktion des betroffenen Nervs. Neurofibrome, die sich entlang spinaler Nervenwurzeln bilden, insbesondere wenn die Nervenwurzeln im Knochen enthalten sind, können die Nervenwurzeln komprimieren und radikuläre Schmerzen, Schwäche oder einen weit verbreiteten sensorischen Verlust in dieser Nervenverteilung verursachen. Plexiforme Neurofibrome, die Hirnnerven komprimieren, verursachen für diese Nerven typische Defizite.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Zu den Knochenanomalien gehören
Subperiostale Knochenzysten
Keilwirbel
Verdünnung der Knochenkortikalis
Pseudarthrose
Fehlender größerer Keilbeinflügel (posteriore Orbitawand) mit einem pulsierenden Exophthalmus als Folge
Optikusgliom und Lisch-Knötchen (Irisharmatome) kommen bei einigen Patienten vor. Optische Gliome sind in der Regel asymptomatisch und bedürfen keiner Behandlung, es sei denn, ihre Größe nimmt allmählich zu.
Patienten mit NF1 können auch Veränderungen in ihren Arterienwänden haben, die zu einem Moyamoya-Syndrom führen können (Stenose oder Verschluss der Arterien im und um den Willis-Kreis mit Bildung kleiner Kollateralarterien) oder intrakranielle Aneurysmen.
Einige Kinder haben kognitive Defizite, Lernstörungen und etwas größere Köpfe.
Kinder und Jugendliche mit NF1 können eine chronische myelomonozytäre Leukämie der Kindheit (juvenile myelomonozytäre Leukämie) und Rhabdomyosarkom haben. Pheochromozytome können in jedem Lebensalter auftreten.
Maligne Tumoren sind viel seltener, aber immer noch häufiger als in der Allgemeinbevölkerung; sie umfassen supratentorielle oder Hirnstamm-Gliomen und die Transformation von plexiformen Neurofibromen zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren. Diese Tumoren können sich in jedem Alter entwickeln.
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2)
Bei NF2 entwickeln sich bilaterale vestibuläre Schwannome, die im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter symptomatisch werden. Sie verursachen Hörverlust, Gleichgewichtsstörungen und manchmal Kopfschmerzen oder eine Fazialisparese. Bilaterale Tumoren des VIII. Hirnnervs können vorhanden sein.
Familienmitglieder können Gliome, Meningeome und Schwannome haben.
Non-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose)
Bei Schwannomatose entwickeln sich mehrere Schwannomen auf Schädel-, spinalen und peripheren Nerven. Vestibuläre Schwannome entwickeln sich nicht, und die Patienten werden nicht taub. Auch entwickeln sich die anderen Arten von Tumoren, die manchmal bei neurokutanen Störungen auftreten nicht.
Das erste Symptom von Schwannomatose sind in der Regel Schmerzen, die chronisch und schwer werden können. Andere Symptome können sich in Abhängigkeit von der Lage der Schwanome entwickeln.
Diagnose von Neurofibromatose
Klinische Abklärung
Gehirn-MRT oder Schädel-CT
Gelegentlich Gentests
Bei NF1 werden die meisten Patienten bei einer Routineuntersuchung, wegen kosmetischer Probleme oder bei einer positiven Familienanamnese identifiziert.
Die Diagnose aller 3 Typen erfolgt klinisch (siehe Tabelle Diagnose von Neurofibromatose) durch ausführliche körperliche Untersuchung, die sich auf die Haut-, Skelett- und neurologischen Systeme konzentriert. NF1 sollte vermutet und überwacht werden für Kinder, die mehrere Café-au-lait-Flecken haben, auch wenn sie keine anderen Merkmale oder eine Familiengeschichte von NF1 haben.
Eine Hirn-MRT wird bei Patienten mit neurologischen Symptomen oder Anzeichen und wenn eine detaillierte Sichtprüfung nicht möglich ist, bei jüngeren Kindern, die die klinischen Kriterien für NF1 erfüllen und die ein Optikusgliom haben, durchgeführt. Die T2-gewichtete MRT kann eine Verdickung oder Tortuosität der Sehnerven und parenchymalen hyperintensiven Läsionen zeigen, die sich im Laufe der Zeit verändern und mit kleinen zystischen Strukturen in NF1 korrelieren; die MRT kann helfen, vestibuläre Schwannome oder Meningiome bei NF2 zu identifizieren. Bei Verdacht auf ein vestibuläres Schwannom kann eine CT des Felsenbeinkamms durchgeführt werden, die typischerweise eine Erweiterung des Gehörgangs zeigt.
Obwohl die Diagnose in der Regel anhand klinischer Kriterien gestellt werden kann, werden Gentests für Patienten empfohlen, bei denen ein Verdacht auf Neurofibromatose besteht, die aber die klinischen Kriterien nicht erfüllen.
Behandlung von Neurofibromatose
Bei symptomatischen Neurofibromen bei NF1 möglicherweise Operation oder Entfernung durch Laser oder Elektrokauterisation
Bei malignen Tumoren Chemotherapie
Bei vestibulären Schwannomen: Operation und Bevacizumab in ausgewählten Fällen
Bei Nicht-NF2-Schwannomatose in erster Linie Schmerzbehandlung
Es gibt keine allgemeine Behandlung für Neurofibromatose.
Bei Patienten mit NF1 können Neurofibrome, die schwere Symptome verursachen, eine chirurgische Entfernung oder, wenn sie klein sind, eine Entfernung mit Laser oder Elektrokauterisation erfordern. Die chirurgische Entfernung von plexiformen Neurofibromen kann die Funktion des betroffenen Nervs auslöschen und die Neurofibrome neigen dazu, an der Entnahmestelle wieder aufzutauchen. Bei inoperablen plexiformen NF1-Neurofibromen kann Selumetinib (ein Kinasehemmer, der für die Behandlung von Patienten ab 2 Jahren indiziert ist) von Nutzen sein.
Die meisten optischen Gliome sind asymptomatisch und müssen nur auf Progression überwacht werden. Sowohl bei progredienten Optikusgliomen als auch bei bösartig gewordenen Läsionen des zentralen Nervensystems ist die Chemotherapie die Behandlung der Wahl.
Die Behandlung von vestibulären Schwannomen erfolgt primär chirurgisch. Allerdings erfordern langsam wachsende Tumoren keinen sofortigen chirurgischen Eingriff. Bei schnell wachsenden vestibulären Schwannomen hat Bevacizumab (ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor) vielversprechende Vorteile gezeigt (1). Der Erhalt und die Verbesserung des Hörvermögens sind für die optimale Versorgung dieser Patienten gleichermaßen wichtig; daher sollten alle Patienten mit NF2-bedingter Schwannomatose an einen Audiologen überwiesen werden.
Die Behandlung der Nicht-NF2-Schwannomatose erfolgt primär symptomatisch mit langfristiger Schmerzbehandlung. Die chirurgische Resektion von Schwannomen wird empfohlen, wenn der Patient unkontrollierte Schmerzen hat oder wenn die Schwannome neurologische Defizite verursachen. Idealerweise werden solche Patienten von einem multidisziplinären Team betreut, das sich mit den verschiedenen Erscheinungsformen der Erkrankung auskennt.
Eine genetische Beratung ist bei allen Formen der Neurofibromatose ratsam. Ist ein Elternteil von Neurofibromatose betroffen, besteht ein Risiko von 50% für nachfolgende Kinder. Wenn keiner der Elternteile betroffen ist, ist das Risiko für nachfolgende Kinder unklar, da neue Mutationen häufig auftreten, insbesondere bei NF1.
Literatur zur Therapie
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Wichtige Punkte
Es gibt 3 Arten von Neurofibromatose (NF): NF1, NF2-verwandte Schwannomatose (früher NF2) und Nicht-NF2-Schwannomatose (früher Schwannomatose), verursacht durch Genmutationen.
NF1 verursacht typischerweise kutane, neurologische und Knochenanomalien, kann aber nahezu jeden Körperteil betreffen.
NF2 verursacht bilaterale vestibuläre Schwannome.
Die Schwannomatose verursacht multiple nichtintradermale Schwannome, nicht aber vestibuläre Schwannome.
Die Diagnose wird anhand klinischer Kriterien gestellt; Neuroimaging wird durchgeführt, wenn die Patienten neurologische Anomalien haben.
Neurofibrome, die schwere Symptome verursachen, können chirurgisch entfernt werden.
Bösartige Tumore können eine Chemotherapie erfordern.
Vestibuläre Schwannome können in ausgewählten Fällen mit Bevacizumab (einem Hemmstoff des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors) behandelt werden.
Die Non-NF2-Schwannomatose erfordert eine symptomatische Behandlung mit lang anhaltendem Schmerzmanagement.
Gentests werden für Patienten empfohlen, bei denen ein Verdacht auf Neurofibromatose besteht, die aber die klinischen Kriterien nicht erfüllen.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)