Eine Anzahl von Störungen des Methioninstoffwechsels führt zu einer Ansammlung von Homozystein und seines Dimers Homozystin mit unerwünschten Wirkungen wie Thromboseneigung, Linsendislokation und Anomalien von Zentralnervensystem und Skelett.
Es gibt zahlreiche Störungen von Methionin und Schwefelmetabolismus (siehe Tabelle) sowie viele andere Aminosäure- und organischen Säurestoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung und Untersuchung auf vermutete vererbte Stoffwechselstörungen.
Homozystein ist ein Zwischenprodukt des Methioninstoffwechsels; es wird entweder remethyliert, um Methionin zu regenerieren, oder in einer Reihe von Transsulfurationsreaktionen mit Serin kombiniert, um Zystathionin und dann Zystein zu bilden. Zystein wird danach zu Sulfit, Taurin und Glutathion verstoffwechselt. Verschiedene Defekte der Remethylierung oder Transsulfuration können dazu führen, dass das Homozystein akkumuliert und eine Krankheit auslöst.
Ein Mangel an diesem Enzym führt zu einer Erhöhung des Methionins. Der erste Schritt im Methioninstoffwechsel ist die Umwandlung zu Adenosylmethionin, die das Enzym Methioninadenosyltransferase benötigt. Dies ist nicht weiter von klinischer Bedeutung, außer dass es eine falsch-positive neonatale Testung auf Homozystinurie ergibt.
Klassische Homozystinurie
Diese Störung wird durch einen autosomal-rezessiv vererbten Mangel an Zystathionin-Beta-Synthase verursacht, die die Zystathioninbildung durch Homozystein und Serin katalysiert. Homozystein häuft sich an und dimerisiert, um Disulfidhomozystin zu bilden, das im Urin ausgeschieden wird. Da die Remethylierung intakt ist, wird zusätzlich Homozystein in Methionin umgewandelt, das sich im Blut anhäuft. Auch unerwünschte neurologische Auswirkungen können aufgrund der Thrombose und durch direkte Wirkung zustande kommen. Das überschüssige Homozystein prädisponiert zu Thrombose und hat unerwünschte Wirkungen auf das Bindegewebe (involviert vielleicht das Fibrillin), vor allem an den Augen und am Skelett.
Arterielle und venöse thrombembolische Phänomene können in jedem Alter vorkommen. Viele entwickeln eine Ektopie der Linsen, geistige Behinderung und Osteoporose. Die Patienten können einen marfanoiden Habitus haben, obwohl sie nicht sonderlich groß sind.
Die Diagnose einer klassischen Homocystinurie wird durch das neonatale Screening mit erhöhten Methioninspiegeln gestellt, eine Erhöhung des Homocysteinspiegels im Serum und/oder genetische Tests bestätigen die Diagnose. Enzymassays mit Hautfibroblasten können ebenso durchgeführt werden.
Die Behandlung einer klassischen Homocystinurie ist eine methioninarme Ernährung und L-Cystein-Supplementierung in Kombination mit hochdosiertem Pyridoxin (einem Cystathionin-Synthetase-Cofaktor) 100 bis 500 mg po einmal täglich. Da die Hälfte der Patienten auf hochdosiertes alleiniges Pyridoxin anspricht, beschränken einige Ärzte die Aufnahme von Methionin bei diesen Patienten nicht. Betain (Trimethylglycin), das die Remethylierung fördert, kann auch helfen, Homocystein zu senken. Die Betain-Dosierung wird normalerweise bei 100 bis 125 mg/kg p.o. zweimal täglich begonnen und auf der Basis der Homocystein-Spiegel titriert. Die Anforderungen variieren stark, manchmal sind ≥ 9 g/Tag erforderlich. Ebenso kann Folsäure 1–5 mg po einmal täglich gegeben werden. Mit einer rechtzeitigen Behandlung verläuft die geistige Entwicklung normal oder fast normal. Vitamin C, 100 mg p.o. einmal täglich, kann ebenfalls verabreicht werden, um Thromboembolien zu verhindern.
Andere Formen der Homozystinurie
Verschiedene Defekte im Remethylisierungsprozess können zu einer Homozystinurie führen. Die Defekte schließen einen Mangel an Methioninsynthase (MS) und MS-Reduktase (MSR), Bereitstellung von Methylcobalamin und Adenosylcobalamin und einen Mangel an Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR, die benötigt wird, um 5-Methyltetrahydrofolat für die Methioninsynthasereaktion bereitzustellen) ein. Da es bei diesen Formen der Homocystinurie keine Methioninerhöhung gibt, werden sie beim neonatalen Screening nicht entdeckt.
Die klinischen Manifestationen sind den beiden anderen Formen der Homocystinurie ähnlich. Zusätzlich treten bei dem MS- und MSR-Mangel neurologische Symptome und eine megaloblastäre Anämie auf. Die klinischen Manifestationen beim MTHFR-Mangel variieren (u. a. geistige Behinderung, Psychose, Schwäche, Ataxie und Spastik).
Die Diagnose eines MS- und MSR-Mangels wird bei Vorliegen einer Homocystinurie und einer megaloblastären Anämie vermutet und mittels DNA-Diagnostik bestätigt. Patienten mit einem Cobalamindefekt entwickeln eine megaloblastäre Anämie und eine methylmalonische Azidämie. Ein MTHFR-Mangel wird durch einen DNA-Test diagnostiziert.
Die Behandlung besteht in der Substitution von Hydroxycobalamin 1 mg i.m. einmal täglich (bei Patienten mit MS, MSR und Cobalamindefekten) und Folsäuresubstitution, ähnlich wie bei der klassischen Homozystinurie.
Zystathioninurie
Diese Störung wird durch einen Mangel an Zystathionase verursacht, die Zysthionin zu Zystein umwandelt. Die Anhäufung von Zystathionin führt zu einer erhöhten Urinausscheidung ohne klinische Symptomatik.
Sulfitoxidasemangel
Sulfitoxidase wandelt im letzten Schritt der Zystein- und Methioninreduzierung Sulfit in Sulfat um; dazu wird als Kofaktor Molybdän benötigt. Die Vererbung erfolgt in beiden Fällen autosomal-rezessiv. Der Mangel jedes dieser Enzyme oder des Kofaktors verursacht die gleiche Krankheit.
In seiner schwersten Form manifestieren sich die klinischen Symptome (Krampfanfälle, Hypotonie und Myoklonie) bereits beim Neugeborenen und führen zu einem frühzeitigen Tod. Patienten mit milderen Formen haben Symptome ähnlich denen einer zerebralen Lähmungund können choreatische Bewegungen aufweisen.
Die Diagnose von Sulfitoxidasemangel wird aufgrund der erhöhten Sulfitspiegel im Urin vermutet und durch die Messung der Enzymspiegel in den Fibroblasten und durch Bestimmung des Kofaktorspiegels bei der Leberbiopsie bestätigt und/oder Gentests. Die Behandlung des Sulfit-Oxidase-Mangels ist unterstützend.
Weitere Informationen
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Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen