Antipsychotika

Antipsychotika der ersten Generation (FGA) (siehe Tabelle Klassifikation und unerwünschte Wirkungen von antipsychotischen Medikamenten) wirken primär durch Blockierung des Dopamin-2-Rezeptors (Dopamin-2-Blocker). Obwohl Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) derzeit in der Praxis weit verbreitet sind, spielen Medikamente der ersten Generation nach wie vor eine Rolle, insbesondere bei akuten Psychosen und wenn die Kosten eine Rolle spielen (1).

FGA können als hoch-, mittel- oder niedrigpotent klassifiziert werden. Hochpotente Antipsychotika (z.B. Haloperidol) haben eine stärkere Affinität zu Dopaminrezeptoren und eine geringere Affinität zu alpha-adrenergen und muskarinischen Rezeptoren. Niedrigpotente Antipsychotika, die selten verwendet werden (z. B. Chlorpromazin), haben eine geringere Affinität zu Dopaminrezeptoren und eine vergleichsweise höhere Affinität zu alpha-adrenergen, muskarinischen und Histaminrezeptoren. Medikamente mittlerer Potenz (z.B. Perphenazin), die eine mäßige Wirkung auf die Rezeptoren haben, werden häufiger eingesetzt.

Die Medikamente können in Form von Tabletten, Flüssigkeit, kurz- und langwirksamen intramuskulären Injektionen sowie als rektale Suppositorien verfügbar sein. Ein spezifisches Arzneimittel wird in erster Linie auf folgenden Grundlagen ausgewählt:

• Unerwünschtes Wirkungsprofil

• Notwendiger Applikationsweg

• Die vorherige Reaktion des Patienten auf das Medikament

FGA können signifikante unerwünschte Wirkungen verursachen, insbesondere solche, die mit Kognition und extrapyramidalen unerwünschten Wirkungen zusammenhängen (z.B. Parkinsonismus, Dystonie, Tremor, tardive Dyskinesie).

Extrapyramidale unerwünschte W...

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Etwa 30 % der Patienten mit Schizophrenie sprechen nicht auf Antipsychotika der ersten Generation an (2–4). Sie könnten auf Clozapin, ein Antipsychotikum der zweiten Generation, ansprechen.

Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) blockieren Dopamin- und Serotoninrezeptoren und verringern die Wahrscheinlichkeit extrapyramidaler (motorischer) unerwünschter Wirkungen. Eine stärkere Bindung an serotonerge Rezeptoren könnte zu den antipsychotischen Wirkungen auf positive Symptome und die relative Freiheit von extrapyramidalen unerwünschten Wirkungen bei SGA beitragen.

Etwa 95 % aller in den Vereinigten Staaten verschriebenen Antipsychotika sind SGA (Antipsychotika der zweiten Generation) (1).

Antipsychotika der zweiten Generation wirken auch wie folgt:

• Lindern positive Symptome und bis zu einem gewissen Grad auch negative Symptome

• Sie können weniger kognitive Abstumpfung verursachen

• Sind weniger wahrscheinlich extrapyramidale Nebenwirkungen (einschließlich eines viel geringeren Risikos von Spätdyskinesien)

• Sie erhöhen das Prolaktin nur geringfügig oder gar nicht (ausgenommen ist Risperidon, das in gleichem Maße wie FGA zu einer Prolaktinerhöhung führt)

• Können zu einem metabolischen Syndrom mit Insulinresistenz, Gewichtszunahme und Bluthochdruck prädisponieren.

SGA scheinen die Negativsymptome zu verringern, da sie weniger wahrscheinlich parkinsonartige unerwünschte Wirkungen verursachen als FGA.

Clozapin, das erste SGA, ist das einzige SGA, das sich als wirksam bei etwa 40 % der Patienten erwiesen hat, die gegenüber Antipsychotika der ersten Generation resistent sind (2). Clozapin reduziert Negativsymptome, reduziert Suizidalität, hat nur wenige oder keine motorischen Nebenwirkungen und birgt nur ein minimales Risiko für Spätdyskinesien; es hat aber andere unerwünschte Wirkungen: Sedierung, Hypotonie, Tachykardie, Obstipation, Gewichtszunahme, Typ-2-Diabetes, Myokarditis und verstärkter Speichelfluss. Es kann dosisabhängig auch Krampfanfälle verursachen. Agranulozytose stellt die gefährlichste Nebenwirkung dar, die bei < 1% der Patienten auftreten kann (3). Daher ist eine sorgfältige Blutbildüberwachung (wöchentlich während der ersten 6 Monate und jede zweite Woche anschließend, dann einmal/Monat nach einem Jahr) in den Vereinigten Staaten erforderlich und die Anwendung von Clozapin generell den Patienten vorbehalten, die nicht ausreichend auf andere Medikamente ansprechen.

Andere SGAs bieten einige der Vorteile von Clozapin ohne das Risiko einer Agranulozytose und sind im Allgemeinen gegenüber Antipsychotika der ersten Generation vorzuziehen, sowohl zur Behandlung einer akuten Episode als auch zur Rezidivprophylaxe. In einer großen, langfristigen, kontrollierten klinischen Studie war die Symptomlinderung durch eines von vier SGAs (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon) nicht größer als die durch das Antipsychotikum der ersten Generation Perphenazin (4). In einer Follow-up-Studie wurden Patienten, die die Studie vorzeitig verlassen hatten, zu einem der 3 anderen untersuchten Antipsychotika der zweiten Generation oder zu Clozapin randomisiert; diese Studie zeigte einen klaren Vorteil von Clozapin gegenüber den anderen Antipsychotika der zweiten Generation (5). Daher scheint Clozapin die einzige wirksame Behandlung für Patienten zu sein, bei denen die Behandlung mit einem konventionellen Antipsychotikum oder einem Antipsychotikum der zweiten Generation gescheitert ist. Allerdings wird Clozapin zu wenig eingesetzt, wahrscheinlich wegen der geringeren Verträglichkeit und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung des Blutes.

Die kürzlich entwickelten SGA ähneln sich in ihrer Wirksamkeit stark, unterscheiden sich jedoch in den unerwünschten Wirkungen, sodass die Wahl des Medikaments auf der individuellen Reaktion und anderen Eigenschaften des Medikaments basiert. Olanzapin, das eine relativ starke sedierende Wirkung hat, kann z. B. Patienten mit ausgeprägter Agitiertheit oder Schlaflosigkeit verschrieben werden; weniger stark sedierenden Medikamenten kann bei lethargischen Patienten der Vorzug gegeben werden. Eine 4- bis 8-wöchige Studie ist in der Regel erforderlich, um das volle Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil zu beurteilen. Nachdem die akuten Symptome stabilisiert sind, wird eine Erhaltungstherapie eingeleitet; dabei wird die niedrigste Dosis verwendet, die ein Rezidiv der Symptome verhindert. Aripiprazol, Olanzapin, Paliperidon und Risperidon sind in einer lang wirkenden injizierbaren Formulierung verfügbar.

Gewichtszunahme, Hyperlipidämie und ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der SGA, obwohl die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen zwischen den einzelnen SGA variiert. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit SGA alle Patienten auf Risikofaktoren untersucht werden, einschließlich persönlicher oder familiärer Diabetesanamnese, Gewicht, Taillenumfang, Blutdruck sowie Nüchtern-Plasmaglukose und Lipidprofil. Diejenigen, bei denen ein metabolisches Syndrom festgestellt wurde bzw. die klar gefährdet sind, können besser mit Lurasidon, Cariprazin, Lumateperon, Ziprasidon oder Aripiprazol als mit den anderen SGA behandelt werden. Angeboten werden sollten Schulungen für Patienten und Angehörige über die Symptome und Zeichen von Diabetes wie Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und diabetische Ketoazidose (Übelkeit, Erbrechen, Dehydrierung, schnelle Atmung, Bewusstseinseintrübung). Zusätzlich sollte allen Patienten zu Beginn einer Behandlung mit einem SGA eine Beratung zu Ernährung und körperlicher Betätigung angeboten werden. Alle Patienten, die ein SGA einnehmen, benötigen eine regelmäßige Kontrolle von Gewicht, Body-Mass-Index und Nüchtern-Plasmaglukose sowie eine Überweisung zur fachärztlichen Abklärung, falls sich eine Hyperlipidämie oder ein Typ-2-Diabetes entwickelt.

FGA und alle SGA wurden mit einer erhöhten Mortalität bei älteren Erwachsenen mit Demenz in Verbindung gebracht; allerdings ist das Risiko bei FGA etwas höher (6). Daher sollten Antipsychotika bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden; gegebenenfalls sind SGA vorzuziehen.

Manchmal ist es hilfreich, ein Antipsychotikum mit einem anderen Medikament zu kombinieren (7). Zu diesen Medikamenten gehören

• Antidepressiva: Selektrive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

• Ein weiteres Antipsychotikum

• Lithium

• Benzodiazepinen

Xanomeline-Trospium ist ein Antipsychotikum mit einer muskarinischen M1/M4-Rezeptoragonistenwirkung. In randomisierten Studien hat es sich sowohl bei positiven als auch bei negativen Symptomen als wirksam erwiesen (1). Es ist das erste Antipsychotikum, das keine Wirkung auf Dopamin-D2-Rezeptoren hat. Es handelt sich um eine Fixdosiskombination aus Xanomelin und Trospium (einem peripheren Anticholinergikum, das den cholinergen Nebenwirkungen von Xanomelin entgegenwirkt) (2).

Experimentelle Dopaminantagonisten befinden sich ebenfalls in der Entwicklung (3). Darüber hinaus gehören zu den kürzlich entwickelten, nicht auf Dopamin abzielenden Medikamenten von Interesse Roluperidon (ein 5-HT2-Rezeptorantagonist), Ulotaront (ein Agonist für Spurenamin-assoziierte Rezeptoren) und Emraclidin (ein allosterischer M4-Modulator), von denen keines in klinischen Dosen direkt auf den D2-Rezeptor wirkt (4). 

Einige Antipsychotika der ersten Generation (FGA) und der zweiten Generation (SGA) sind als langwirksame Depotpräparate erhältlich (siehe Tabelle Depot-Antipsychotika). Diese Präparate sind von Nutzen, um mangelnde Adhärenz zu beheben. Sie können außerdem Patienten helfen, die aufgrund von Desorganisiertheit, Gleichgültigkeit oder Leugnen der Krankheit ihre Medikamente nicht zuverlässig jeden Tag schlucken können.

Zu den potenziellen unerwünschten Wirkungen von Antipsychotika der ersten Generation gehören Sedierung, kognitive Abstumpfung, Dystonie und Muskelsteifheit, Zittern, erhöhte Prolaktinspiegel (verursacht Galaktorrhö), Gewichtszunahme und eine erniedrigte Krampfschwelle bei Patienten mit Krampfanfällen oder einem Risiko für Krampfanfälle (zur Behandlung von unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle Behandlung von akuten unerwünschten Wirkungen von Antipsychotika). Akathisie (motorische Unruhe) ist besonders unangenehm und kann zu mangelnder Adhärenz führen. Sie kann mit Propranolol behandelt werden.

Bei Antipsychotika der zweiten Generation ist es weniger wahrscheinlich, dass diese zu extrapyramidalen (motorischen) Nebenwirkungen, einschließlich Spätdyskinesien, führen, diese können jedoch auftreten. Metabolisches Syndrom (übermäßiges abdominales Fett, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Hypertonie) ist bei vielen SGA eine signifikante unerwünschte Wirkung.

Die Spätdyskinesie ist eine unwillkürliche Bewegungsstörung, die meist durch Lippen- und Zungenfalten, Fingerbewegungen, Zucken der Arme oder Beine und mehr gekennzeichnet ist. Bei Patienten, die FGA einnehmen, ist das Risiko einer Spätdyskinesie kumulativ und steigt mit jedem Jahr der Medikamenteneinnahme um etwa 5%. Die Inzidenz ist bei SGA deutlich geringer (1, 2). Bei bis zu 3% der Patienten ist die Spätdyskinesie stark entstellend (3). Bei manchen Patienten bleiben Spätdyskinesien auch nach Absetzen des Medikaments bestehen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten unter lang andauernder Erhaltungstherapie mindestens alle 6 Monate untersucht werden. Bewertungsskalen wie die Abnormal Involuntary Movement Scale sollten angewendet werden, um Veränderungen im Zeitablauf genauer zu verfolgen. Patienten, die Schizophrenie haben und die weiterhin ein Antipsychotikum benötigen, können mit Clozapin oder Quetiapin behandelt werden, die Antipsychotika der zweiten Generation sind. Valbenazine, ein vesikulärer Monoamin-Transporter-2-Inhibitor, wurde für die Behandlung von Spätdyskinesien zugelassen, erfordert jedoch eine Überwachung der Leberfunktion zu Behandlungsbeginn. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Überempfindlichkeit, Somnolenz, QT-Verlängerung und Parkinsonismus. Deutetrabenazin, ein weiterer vesikulärer Monoamintransporter-2-Hemmer, ist ebenfalls für die Behandlung der Spätdyskinesie zugelassen (4).

Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS), eine seltene, aber potenziell tödliche unerwünschte Wirkung im Zusammenhang mit Antipsychotika, ist gekennzeichnet durch Muskelrigidität, Hyperthermie, autonome Instabilität und erhöhte Kreatinkinase. Komplikationen können Rhabdomyolyse und Nierenschädigung umfassen. Alle Antipsychotika können ein NMS verursachen, wobei dies bei Antipsychotika der ersten Generation häufiger vorkommt. Die Behandlung umfasst das Absetzen des verursachenden Medikaments, schnelle Kühlung, aggressive unterstützende Maßnahmen und Medikamente wie Bromocriptin, Amantadin und Dantrolen.