Neurofibromatose bezieht sich auf eine Gruppe von mehreren verwandten genetischen Störungen, die überlappende klinische Manifestationen haben. Sie verursacht verschiedene Arten von benignen oder malignen Tumoren, die die zentralen oder peripheren Nerven betreffen, und verursacht oft pigmentierte Hautflecken und manchmal auch andere Manifestationen. Die Diagnose wird primär klinisch anhand spezifischer Kriterien gestellt. Behandlungsoptionen für benigne Tumoren umfassen chirurgische Eingriffe, zielgerichtete medikamentöse Therapien (z. B. MEK-Inhibitoren und Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors) sowie multidisziplinäre unterstützende Behandlung. Maligne Tumoren (die seltener vorkommen) können mit einer Chemotherapie behandelt werden.
Die Neurofibromatose ist eine Gruppe genetischer neurokutaner Syndrome, die durch die allmähliche Entwicklung benigner und/oder maligner Tumoren gekennzeichnet sind.
Epidemiologie und Ätiologie der Neurofibromatose
Es gibt 3 Hauptformen der Neurofibromatose:
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2)
Non-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose)
Beachten Sie, dass NF2-verwandte Schwannomatose und Non-NF2-Schwannomatose die Terminologien sind, die von der International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) empfohlen werden, da sie die aktualisierten Kriterien für diese Erkrankungen, die klinische Merkmale und Gentests umfassen, besser widerspiegeln (1). (Siehe auch Tabelle .)
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
NF1 (Morbus von Recklinghausen) ist die häufigste Form. Sie macht etwa 96 % aller Neurofibromatosen aus (2). In einer Metaanalyse globaler Daten betrug die gepoolte Inzidenz von NF1 bei der Geburt etwa 1 von 2600 Patienten (3).
NF1 wird durch pathogene Keimbahnvarianten in NF1 (einem Tumorsuppressorgen) auf Bande 17q11.2 verursacht, das die Synthese von Neurofibromin kodiert; es wurden > 1000 solcher Varianten identifiziert. Die Vererbung verläuft autosomal-dominant, und etwa 50 % der Fälle können durch eine De-novo-Keimzellmutation verursacht werden (4).
NF1 verursacht neurologische, kutane und manchmal Weichteil- und Knochenveränderungen. Die phänotypische Variation ist signifikant (5).
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2)
NF2 macht etwa 3 % aller Neurofibromatosen aus (2). In einer Studie aus dem Nordwesten Englands im Vereinigten Königreich betrug die Geburtsinzidenz von NF2 1 zu 27.956 (6).
NF2 ist ein Tumorsuppressorgen auf Chromosom 22q12.2 und kodiert die Synthese von Merlin (7); es wurden 200 Varianten identifiziert. Etwa die Hälfte der Patienten mit NF2 erbt eine Mutation von einem betroffenen Elternteil auf autosomal-dominante Weise (8).
NF2 manifestiert sich in erster Linie als kongenitale beidseitige Vestibularisschwannome (Tumoren am Nervus vestibularis des achten Hirnnervs).
Non-NF2-Schwannomatose
Die Nicht-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose) ist die seltenste Form der Neurofibromatose. Die Schwannomatose wurde früher als Variante von NF2 betrachtet, da bei beiden Erkrankungen multiple Schwannome vorliegen; später wurde sie jedoch als genetisch und klinisch eigenständige Erkrankung anerkannt.
In einer Studie aus dem Nordwesten Englands im Vereinigten Königreich betrug die Geburtsinzidenz der Schwannomatose 1 zu 68.956 (6). In 15 bis 25 % der Fälle tritt die Schwannomatose familiär gehäuft auf und ist mit einer Keimbahnmutation im SMARCB1- oder LZTR1-Gen assoziiert, und die Vererbung ist autosomal-dominant (9). Beide sind Tumorsuppressorgene und befinden sich auf dem Chromosom 22q11.21-23 in unmittelbarer Nähe des Gens NF2 (1). In den übrigen Fällen wird die genetische Basis noch nicht gut verstanden, aber im Gewebe einiger Patienten sind andere Mutationen desselben Gens beteiligt.
Schwannome entwickeln sich in spinalen und peripheren Nerven und können manchmal sehr schmerzhaft sein. Im Gegensatz zur NF2 entwickeln sich bei der Schwannomatose typischerweise keine Vestibularisschwannome.
Literatur zu Epidemiologie und Ätiologie
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Pathophysiologie der Neurofibromatose
Die Tumorentwicklung bei Neurofibromatosen beruht auf dem Funktionsverlust essenzieller Tumorsuppressorgene (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), was zu einer Fehlregulation zellulärer Signalwege führt, wobei zusätzliche genetische und mikroumgebungsbedingte Faktoren die Tumorinitiierung, das Wachstum und die maligne Entartung modulieren. Neurofibromin ist ein Tumorsuppressorprotein, das vom NF1-Gen kodiert wird, und Merlin ist ein Tumorsuppressorprotein, das vom NF2-Gen kodiert wird; Mutationen in diesen Genen verursachen die Neurofibromatose Typ 1 bzw. Typ 2.
Zu den wichtigsten fehlregulierten Signalwegen, die zur Tumorentwicklung führen, gehören (1):
NF1: Verlust der Neurofibromin-Funktion führt zur Aktivierung der Ras/MAPK- und PI3K/mTOR-Signalwege. was eine unkontrollierte Zellproliferation antreibt.
NF2: Der Verlust von Merlin stört die Kontaktinhibition der PI3K/AKT-, Raf/MEK/ERK- und mTOR-Signalwege und ermöglicht eine unkontrollierte Schwannzellproliferation, was zu bilateralen Vestibularisschwannomen führt.
Nicht-NF2-Schwannomatose: Die Inaktivierung der beiden Schwannomatose-Gene SMARCB1 und LZTR1 sowie von NF2 ist für die Entwicklung multipler nicht-vestibulärer Schwannome verantwortlich, im Gegensatz zu den für NF2 charakteristischen bilateralen Vestibularisschwannomen.
Eine vorgeschlagene Hypothese zur familiären Schwannomatose besagt, dass die Tumorentwicklung durch drei aufeinanderfolgende genetische Ereignisse verursacht wird:
Eine Keimbahnmutation entweder im LZTR1- oder im SMARCB1-Gen
Ein Verlust der Heterozygotie auf Chromosom 22q, der die Wildtyp-Allele von LZTR1, SMARCB1 und NF2 eliminiert
Eine somatische Mutation, die das verbleibende NF2-Allel inaktiviert (2)
Es wird postuliert, dass diese Ereigniskaskade letztlich zur biallelischen Inaktivierung von LZTR1, SMARCB1 und NF2 führt.
Tumoren können peripher oder zentral sein.
Periphere Tumoren sind bei NF1 häufiger und können sich überall entlang des Verlaufs der peripheren Nerven entwickeln. Die Tumoren werden histopathologisch als Neurofibrome eingestuft, die sich aus Nervenscheiden entwickeln und aus Gemischen von Schwann-Zellen, Fibroblasten, neuralen Zellen und Mastzellen bestehen. Die meisten erscheinen in der Adoleszenz. Gelegentlich können sie sich zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren formen. Es gibt mehrere Formen:
Kutane Neurofibrome sind weich und fleischig.
Subkutane Neurofibrome sind fest und knotig.
Die nodulären, plexiformen Neurofibrome können die Nervenbahnen der spinalen Nerven befallen. Sie wachsen typischerweise durch ein intervertebrales Foramen und verursachen intraspinale und extraspinale Tumoren (intraspinale Sanduhrtumoren). Der intraspinale Anteil kann die Wirbelsäule zusammendrücken.
Diffuse plexiforme Neurofibrome (subkutane Knoten oder amorphe Tumormassen aus darunter liegenden Knochen- oder Schwann-Zellen) können entstellend sein und Störungen distal des Neurinoms verursachen. Diffuse plexiforme Neurofibrome können bösartig werden und scheinen bei Personen mit NF1 die häufigsten Vorläufer für maligne periphere Nervenhüllentumoren zu sein.
Schwannome sind aus Schwann-Zellen abgeleitet, unterziehen sich selten einer malignen Transformation und können überall im Körper in peripheren Nerven auftreten. Im Vergleich zu den anderen peripheren Tumoren sind Schwannome bei NF1 selten.
Zentrale Tumoren haben verschiedene Formen:
Optikusgliome: Diese Tumoren sind pilozytische Astrozytome niedrigen Grades, die asymptomatisch sein oder sich genug fortbilden können, um den Sehnerv zu komprimieren und zu Blindheit zu führen. Diese Tumoren treten bei jüngeren Kindern auf, können in der Regel bis zum 5. Lebensjahr diagnostiziert werden und entwickeln sich nur selten nach dem 10. Lebensjahr. Sie treten bei NF1 auf.
Vestibularisschwannome (Akustikusneurinome): Diese Tumoren sind das wesentliche Unterscheidungsmerkmal der NF2. Durch Kompression des achten Hirnnervs können sie Schwindel, Ataxie, Taubheit und Tinnitus verursachen; gelegentlich führen sie aufgrund der Kompression des angrenzenden siebten Hirnnervs zu einer Schwäche der Gesichtsmuskulatur.
Meningeome: Diese Tumoren entwickeln sich bei manchen Personen, insbesondere denjenigen mit NF2.
Literatur zur Pathophysiologie
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Symptome und Beschwerden der Neurofibromatose
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
Die meisten Patienten mit Neurofibromatose vom Typ 1 (NF1) sind asymptomatisch, einige stellen sich jedoch mit neurologischen Defiziten oder Knochenanomalien vor. Bei vielen Patienten können charakteristische Hautläsionen bei der Geburt sichtbar sein oder sich im Säuglingsalter entwickeln.
Die Zeichen sind mittelbraune Flecken (Café-au-lait-Flecken) und sommersprossenartige Flecken, die über den ganzen Rumpf, das Becken und die Beugeseiten der Ellenbogen und Knie verteilt sind. Kinder mit NF1 haben ≥ 6 Café-au-lait-Flecken und oft sogar deutlich mehr. Diese Flecken sind bei betroffenen präpubertären Kindern > 5 mm und bei postpubertären Patienten > 15 mm (siehe Tabelle zur ). Die Anzahl solcher Flecken bei der Geburt korreliert direkt mit der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer NF1 und beträgt bei Patienten mit ≥ 5 Flecken bis zu 95% (1). Café-au-lait-Läsionen treten jedoch auch bei anderen Erkrankungen als der Neurofibromatose auf und sollten in die Differenzialdiagnose einbezogen werden (z. B. Legius-Syndrom, McCune-Albright-Syndrom, Noonan-Syndrom, Tuberöse-Sklerose-Komplex, Fanconi-Anämie).
Kutane Neurofibrome, die entlang kleiner peripherer Nerven entstehen, sind häufig. In der späten Kindheit treten diese Hauttumore unterschiedlicher Größe und Form auf, deren Zahl von einigen bis zu Tausenden reichen kann. Sie können hautfarben sein oder eine rosafarbene oder bräunliche Verfärbung aufweisen und sind in der Regel asymptomatisch.
Plexiforme Neurofibrome können sich entwickeln und neigen dazu, zu großen Größen zu wachsen, was unregelmäßig verdickte, verzerrte Strukturen verursacht, manchmal mit grotesken Missbildungen, die auf Nerven und andere Strukturen einwirken können. An plexiformen Neurofibromen können auch Hirnnerven beteiligt sein, typischerweise der 5., 9. und 10. Bereich.
Die neurologischen Symptome variieren in Abhängigkeit von der Lage und der Anzahl der Neurofibrome. Größere Neurofibrome können auf ihren Ursprungsnerv drücken und distale Parästhesien, Schmerzen und sensorischen Verlust oder Schwäche verursachen, abhängig von der Funktion des betroffenen Nervs. Neurofibrome, die sich entlang spinaler Nervenwurzeln bilden, insbesondere wenn die Nervenwurzeln im Knochen enthalten sind, können die Nervenwurzeln komprimieren und radikuläre Schmerzen, Schwäche oder einen weit verbreiteten sensorischen Verlust in dieser Nervenverteilung verursachen. Die Kompression von Hirnnerven durch plexiforme Neurofibrome äußert sich in klinischen Symptomen, die der Beeinträchtigung der betroffenen Nerven entsprechen (z. B. Schmerzen, sensorische oder motorische Defizite).
Diese Aufnahme zeigt ein einzelnes Neurofibrom, einen benignen Tumor, der aus der bindegewebigen Nervenhülle entsteht.
Diese Aufnahme zeigt ein einzelnes Neurofibrom, einen benignen Tumor, der aus der bindegewebigen Nervenhülle entsteht.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (erhabene rosa oder bräunliche Knötchen) und Café-au-lait-Flecken (flache bräunliche Flecken) auf dem Rücken eines Patienten mit Neurofibromatose.
Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (erhabene rosa oder bräunliche Knötchen) und Café-au-lait-Flecken (flache bräunl
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (hellbraune Knoten) bei einem Patienten mit Neurofibromatose.
Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (hellbraune Knoten) bei einem Patienten mit Neurofibromatose.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt axillare sommersprossähnliche Makulae bei NF1.
Dieses Foto zeigt axillare sommersprossähnliche Makulae bei NF1.
© Springer Science+Business Media
Diese Aufnahme zeigt ein einzelnes Neurofibrom, einen benignen Tumor, der aus der bindegewebigen Nervenhülle entsteht.
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Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (erhabene rosa oder bräunliche Knötchen) und Café-au-lait-Flecken (flache bräunliche Flecken) auf dem Rücken eines Patienten mit Neurofibromatose.
Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (erhabene rosa oder bräunliche Knötchen) und Café-au-lait-Flecken (flache bräunl
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Dieses Foto zeigt mehrere Neurofibrome (hellbraune Knoten) bei einem Patienten mit Neurofibromatose.
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Dieses Foto zeigt axillare sommersprossähnliche Makulae bei NF1.
Dieses Foto zeigt axillare sommersprossähnliche Makulae bei NF1.
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Zu den Knochenanomalien gehören:
Dysplasie des größeren Keilbeinflügels (posteriore Orbitawand) mit einem pulsierenden Exophthalmus als Folge
Subperiostale Knochenzysten
Keilwirbel
Verdünnung der Kortikalis der Röhrenknochen (z. B. Tibiaverbiegung)
Pseudarthrose
Dieses koronale T2-gewichtete MRT-Bild zeigt eine Keilbeinflügeldysplasie und ein großes plexiformes Neurofibrom, das die linke Kopfhaut und die Kauräume infiltriert.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Auf diesem Foto weist der linke Arm des Patienten ein plexiformes Neurom auf, das sich vom proximalen Humerus deltoideus bis zur Hand erstreckt. Ihr Oberarmknochen ist von mehreren Mittelschaftfrakturen betroffen, die mit einer Ausdünnung der Knochenrinde und einer Pseudoarthrose einhergehen. Außerdem hat sie eine Skoliose, eine Kleinwüchsigkeit und eine Vergrößerung des lumbalen intraspinalen Kanals aufgrund einer anterioren Meningozele.
Optikusgliom und Lisch-Knötchen (Irisharmatome) kommen bei einigen Patienten vor. Optikusgliome sind in der Regel asymptomatisch und bedürfen keiner Behandlung, es sei denn, sie nehmen fortschreitend an Größe zu, was zu verschwommenem Sehen oder Verlust des peripheren Sehens, Doppelbildern und Schmerzen führen kann (2).
Patienten mit NF1 können auch Veränderungen in ihren Arterienwänden haben, die zu einem Moyamoya-Syndrom führen können (Stenose oder Verschluss der Arterien im und um den Willis-Kreis mit Bildung kleiner Kollateralarterien) oder intrakranielle Aneurysmen.
Einige Kinder weisen kognitive Defizite, Lernbehinderungen und eine Makrozephalie auf.
Lisch-Knoten an der Iris sind hyperpigmentierte melanotische Hamartome (Pfeile).
Kinder und Jugendliche mit NF1 können eine chronische myelomonozytäre Leukämie der Kindheit, eine juvenile myelomonozytäre Leukämie und ein Rhabdomyosarkom haben. Pheochromozytome können in jedem Lebensalter auftreten.
Maligne Tumoren sind viel seltener, kommen aber häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung; sie umfassen supratentorielle oder Hirnstamm-Gliome und die Transformation von plexiformen Neurofibromen zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren. Diese Tumoren können sich in jedem Alter entwickeln.
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2)
Bei NF2 entwickeln sich bilaterale vestibuläre Schwannome, die im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter symptomatisch werden. Sie verursachen beidseitigen Hörverlust, Gleichgewichtsstörungen (z. B. Schwindel, Gangunsicherheit) und manchmal Kopfschmerzen oder eine Gesichtsschwäche. Bilaterale Tumoren des VIII. Hirnnervs können vorhanden sein.
Eine subkapsuläre oder kortikale Katarakt, ein retinales Hamartom oder eine epiretinale Membran kann im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter auftreten.
Familienmitglieder können Gliome (z. B. Ependymome), Meningeome oder Schwannome aufweisen.
Non-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose)
Bei Schwannomatose entwickeln sich mehrere Schwannomen auf Schädel-, spinalen und peripheren Nerven. Bemerkenswerterweise entwickeln sich keine vestibulären Schwannome, und die Patienten entwickeln keinen Hörverlust. Die anderen Arten von Tumoren, die manchmal bei neurokutanen Störungen auftreten, entwickeln sich ebenfalls nicht.
Das erste Symptom von Schwannomatose sind in der Regel Schmerzen, die chronisch und schwer werden können. Andere Symptome können sich in Abhängigkeit von der Lage der Schwanome entwickeln.
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Diagnose von Neurofibromatose
Primär Anamnese und körperliche Untersuchung
Gehirn-MRT oder Schädel-CT
Gelegentlich Gentests
NF1 wird meist im Rahmen einer routinemäßigen körperlichen Untersuchung (manchmal aufgrund kosmetischer Bedenken) oder bei einer Untersuchung aufgrund einer positiven Familienanamnese vermutet. Die Diagnose aller 3 Typen erfolgt primär klinisch (siehe Tabelle ) durch ausführliche körperliche Untersuchung, die sich auf die Haut-, Skelett- und neurologischen Systeme konzentriert. Bei Kindern mit mehreren Café-au-lait-Flecken sollte der Verdacht auf NF1 bestehen und eine entsprechende Überwachung erfolgen, auch wenn keine weiteren Merkmale oder eine familiäre Vorbelastung für NF1 vorliegen (z. B. bei Kindern mit Legius-Syndrom) (1).
Eine Bildgebung mit Hirn-MRT wird bei Patienten mit neurologischen Symptomen oder Anzeichen und wenn eine detaillierte Sichtprüfung nicht möglich ist, bei jüngeren Kindern, die die klinischen Kriterien für NF1 erfüllen und die möglicherweise ein Optikusgliom haben, durchgeführt. Die T2-gewichtete MRT kann eine Verdickung oder Tortuosität der Sehnerven und parenchymalen hyperintensiven Läsionen zeigen, die sich im Laufe der Zeit verändern und mit kleinen zystischen Strukturen bei NF1 korrelieren; die MRT kann helfen, vestibuläre Schwannome oder Meningiome bei NF2 zu identifizieren (2). Bei Verdacht auf ein vestibuläres Schwannom kann eine CT des Felsenbeinkamms durchgeführt werden, die typischerweise eine Erweiterung des Gehörgangs zeigt.
Obwohl die Diagnose in der Regel anhand klinischer Kriterien gestellt werden kann, wird eine genetische Testung, insbesondere der Nachweis einer pathogenen Keimbahnvariante in NF1 und nicht einer Variante unklarer Signifikanz (VUS), für Patienten empfohlen, bei denen der Verdacht auf eine Neurofibromatose besteht, die jedoch die klinischen Kriterien nicht erfüllen. Diese Testung ist insbesondere dann wertvoll, wenn die klinischen Merkmale bei Kleinkindern unvollständig ausgeprägt sind oder wenn es darum geht, die NF1 von phänotypisch ähnlichen Erkrankungen wie dem Legius-Syndrom zu differenzieren. Die Testung kann die Sequenzanalyse von genomischer DNA und/oder komplementärer DNA (cDNA) mit einer genspezifischen Deletionsanalyse umfassen. (Siehe Tabelle .)
Neurofibromatose
Typ | Kriterien |
|---|---|
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) | Die Diagnose einer NF1 gilt als gesichert, wenn ≥ 2 der folgenden Merkmale vorliegen:
|
NF2-assoziierte Schwannomatose (NF2) | Eines der folgenden:
ODER Hauptkriterien (2 der folgenden):
ODER Ein Hauptkriterium und zwei der folgenden Nebenkriterien:
|
Non-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose) | SMARCB1- und LZTR1-bezogene Schwannomatose (1 der folgenden):
22q-verwandte Schwannomatose (alle der folgenden):
Schwannomatose, nicht anderweitig spezifiziert (beide der folgenden, keine genetischen Tests durchgeführt):
|
* Diese Kriterien können doppelt gezählt werden (d. h. 2 unterschiedliche Schwannome zählen als 2 Nebenkriterien). | |
† Multiple Meningeome qualifizieren als Hauptkriterien. | |
‡ Diese Kriterien können nur einmal gezählt werden (d. h. beidseitige kortikale Katarakte zählen als 1 Nebenkriterium). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Literatur zur Diagnose
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Behandlung von Neurofibromatose
Bei symptomatischen Neurofibromen bei NF1, chirurgische Entfernung oder zielgerichtete Medikamente (z. B. MEK-Inhibitoren) bei inoperablen Tumoren
Bei malignen Tumoren Chemotherapie
Bei vestibulären Schwannomen: Operation und Bevacizumab in ausgewählten Fällen
Bei Nicht-NF2-Schwannomatose in erster Linie Schmerzbehandlung
Die Behandlung der Neurofibromatose ist in der Regel multidisziplinär und umfasst Neurologie, Ophthalmologie, Orthopädie und Onkologie (1). Die individualisierte Behandlung hängt von der jeweiligen Form (NF1, NF2 oder Nicht-NF2-Schwannomatose), den klinischen Manifestationen und dem Schweregrad der Erkrankung ab (2).
Bei Patienten mit NF1 können diskrete Neurofibrome (kutan oder plexiform), die schwere Symptome verursachen, eine chirurgische Entfernung oder, wenn sie klein sind, eine Entfernung mit Laser oder Elektrokauterisation erfordern. Aufgrund ihrer Tiefe kann die chirurgische Entfernung von plexiformen Neurofibromen die Funktion des betroffenen Nervs zerstören, und diese Neurofibrome neigen dazu, an der Resektionsstelle zu rezidivieren. Bei symptomatischen, jedoch inoperablen plexiformen NF1-Neurofibromen gelten selektive MEK-Inhibitoren (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) als Therapiestandard; hierzu gehören Selumetinib (für Patienten ≥ 1 Jahr) und Mirdametinib (für Patienten ≥ 2 Jahre). Diese Medikamente können helfen, das Tumorvolumen und die assoziierten Schmerzen zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern (3, 4).
Die meisten Optikusgliome sind asymptomatisch. Bei Patienten mit bestätigter Neurofibromatose wird eine klinische Überwachung hinsichtlich der Entwicklung von Optikusgliomen alle 6 bis 12 Monate bis zum Alter von 8 Jahren empfohlen (5); danach wird ein jährliches Screening empfohlen (6). Sowohl bei progredienten Optikusgliomen als auch bei bösartig gewordenen Läsionen des zentralen Nervensystems ist die Chemotherapie die Behandlung der Wahl. Neuartige Therapien, insbesondere weitere MEK-Inhibitoren (z. B. Trametinib, Binimetinib), Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Cabozantinib) und Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (z. B. Bevacizumab), werden derzeit zur Behandlung progredienter oder refraktärer Verläufe untersucht (7, 8).
Die Behandlung von vestibulären Schwannomen erfolgt primär chirurgisch. Allerdings erfordern langsam wachsende Tumoren keinen sofortigen chirurgischen Eingriff. Bei rasch wachsenden Vestibularisschwannomen hat Bevacizumab einen vielversprechenden Nutzen gezeigt, um die Progression des Hörverlusts und die Notwendigkeit einer Operation zu verzögern (9, 10). Der Erhalt und die Verbesserung des Hörvermögens sind für die optimale Versorgung dieser Patienten gleichermaßen wichtig; daher sollten alle Patienten mit NF2-bedingter Schwannomatose an einen Audiologen überwiesen werden.
Die Behandlung der Nicht-NF2-Schwannomatose erfolgt primär symptomatisch mit langfristiger Schmerzbehandlung, einschließlich Analgetika, Physiotherapie und Nervenblockaden. Die chirurgische Resektion von Schwannomen wird empfohlen, wenn der Patient unkontrollierte Schmerzen hat oder wenn die Schwannome neurologische Defizite verursachen. Idealerweise werden solche Patienten von einem multidisziplinären Team betreut, das sich mit den verschiedenen Erscheinungsformen der Erkrankung auskennt.
Eine genetische Beratung ist bei allen Formen der Neurofibromatose ratsam. Ist ein Elternteil von Neurofibromatose betroffen, beträgt das Risiko seiner Kinder, daran zu erkranken, 50%; wenn keiner der Elternteile betroffen ist, ist das Risiko für nachfolgende Kinder unklar, da neue Mutationen häufig auftreten, insbesondere bei NF1.
Literatur zur Behandlung
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
2. Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(7):671-682. doi:10.1038/gim.2018.28
3. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi:10.1016/S0140-6736(25)00986-9
4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. doi:10.1200/JCO.24.01034
5. Evans DGR, Salvador H, Chang VY, et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 1. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e46-e53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0589
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Wichtige Punkte
Es gibt 3 Arten von Neurofibromatose (NF): NF1, NF2-verwandte Schwannomatose (NF2) und Nicht-NF2-Schwannomatose (Schwannomatose), verursacht durch Genmutationen.
NF1 verursacht typischerweise kutane, neurologische und Knochenanomalien, kann aber nahezu jeden Körperteil betreffen.
NF2 verursacht bilaterale vestibuläre Schwannome.
Die Schwannomatose verursacht multiple nichtintradermale Schwannome, nicht aber vestibuläre Schwannome.
Die Diagnose wird anhand klinischer Kriterien gestellt; Neuroimaging wird durchgeführt, wenn die Patienten neurologische Anomalien haben.
Gentests werden für Patienten empfohlen, bei denen ein Verdacht auf Neurofibromatose besteht, die aber die klinischen Kriterien nicht erfüllen.
Neurofibrome, die schwere Symptome verursachen, können chirurgisch entfernt werden.
Bösartige Tumore können eine Chemotherapie erfordern.
Kinasehemmer oder Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors können das Tumorvolumen verringern und die Lebensqualität der Patienten verbessern.
Vestibularisschwannome können chirurgisch entfernt werden; schnell wachsende Schwannome können bei einigen Patienten mit Bevacizumab (einem Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors) behandelt werden.
Die Non-NF2-Schwannomatose erfordert eine symptomatische Behandlung mit langfristigem Schmerzmanagement.
