Arthrogryposis multiplex congenita bezieht sich auf eine Gruppe seltener angeborener Erkrankungen, die durch multiple Gelenkkontrakturen bei der Geburt gekennzeichnet sind. Diese Störungen resultieren aus einer Einschränkung der Beweglichkeit der Gelenke in utero. Die Intelligenz ist in der Regel normal, außer wenn die Arthrogryposis durch eine Störung oder ein Syndrom verursacht wird, das sich auch auf die Intelligenz auswirkt. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Behandlung umfasst Gelenkmanipulation und Guss und manchmal auch Operationen.
(Siehe auch Einführung in die angeborenen kraniofazialen und muskuloskelettalen Anomalien.)
Arthrogryposis ist keine spezifische Diagnose, sondern ein klinischer Befund angeborener Kontrakturen; diese können bei > 300 verschiedenen Erkrankungen vorliegen. Die Prävalenz schwankt in verschiedenen Studien zwischen 1/3.000 bis 1/12.000 Lebendgeburten. Die perinatale Mortalität für einige der zugrunde liegenden Bedingungen liegt bei bis zu 32%, sodass die Stellung einer spezifischen Diagnose wichtig ist für die Prognose und die genetische Beratung.
Es gibt zwei Haupttypen der Arthrogryposis multiplex congenita (AMC):
Amyoplasie (klassische Arthrogryposis): Multiple symmetrische Kontrakturen treten in den Gliedmaßen auf. Die betroffenen Muskeln sind hypoplastisch und haben eine fibröse und fettige Degeneration. Die Intelligenz ist gewöhnlicherweise normal. Etwa 10% der Patienten haben abdominale Anomalien (z. B. Gastroschisis, Darmatresie) aufgrund einer mangelnden Muskelbildung. Fastz alle Fälle treten sporadisch auf.
Distale Arthrogryposis: Die Hände und Füße sind beteiligt, aber die großen Gelenke sind typischerweise ausgenommen. Fälle der distalen Arthrogryposis sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, von denen viele mit einem spezifischen Gendefekt in einem von zahlreichen verschiedenen Genen, die Komponenten des kontraktilen Apparats kodieren, assoziiert sind. Viele Fälle der distalen Arthrogryposis werden als autosomal-dominante Erkrankungen übertragen, aber es sind auch X-chromosomale Mutationen bekannt.
Ätiologie der Arthrogryposis multiplex congenita
Viele pathologische Prozesse, die eine Immobilisierung der Extremitäten eines Fetus während oder kurz nach der embryonalen Gelenkbildung verursachen, können zu AMC führen. AMC tritt auf, wenn die neuromuskuläre Funktion und Entwicklung des Embryos gestört ist.
Jeder Umstand, der die Bewegungen in utero für > 3 Wochen behindert, kann zu AMC führen. Zu den Ursachen können gehören:
Physische Bewegungseinschränkung (z. B. aufgrund von Fehlbildungen der Gebärmutter, Mehrlingsschwangerschaften oder Oligohydramnien), die fetale Akinesie/Hypokinesie-Syndrom (Pena-Shokeir-Syndrom) verursacht, oft mit pulmonaler Hypoplasie assoziiert
Mütterliche Erkrankungen (z. B. multiple Sklerose, gestörte uterine Durchblutung)
Genetische Erkrankungen, die den Fetus betreffen (z. B. Neuropathie; Myopathien, einschließlich Muskeldystrophien; Bindegewebe-Anomalien; gestörte fetale Durchblutung; Vorderhornzellerkrankung)
Mehr als 35 spezifische genetische Erkrankungen (z. B. spinale Muskelatrophie Typ I, Trisomie 18) wurden mit AMC in Verbindung gebracht.
Symptome und Beschwerden von Arthrogryposis multiplex congenita
Die Fehlhaltungen sind schon bei der Geburt zu sehen. AMC ist nicht progressiv, die Ursachen (z. B. Muskeldystrophie) können es jedoch sein.
Die betroffenen Gelenke sind in Flexion oder Extension kontrahiert. Bei den klassischen Manifestationen von AMC sind die Schultern adduziert und nach innen rotiert, die Ellenbogen sind ausgestreckt und die Handgelenke und Hüften sind gebeugt. Die Hüften können disloziert sein und sind normalerweise leicht gebeugt. Die Knie sind gestreckt, die Füße oft in einer Equinovarusstellung. Die Beinmuskeln sind normalerweise hypoplastisch, und die Extremitäten neigen dazu, röhrenförmig und strukturlos zu sein. Weiche Gewebebänder können manchmal an den ventralen Seiten der gebeugten Gelenke vorkommen. Die Wirbelsäule kann skoliotisch sein, das Skelett ist – abgesehen von den schmalen langen Röhrenknochen – im Röntgenbild normal. Die körperliche Behinderung kann schwer sein. Einige Kinder können eine primäre Störung des zentralen Nervensystems aufweisen, die Intelligenz ist jedoch in der Regel nicht beeinträchtigt.
Eine Intubation während der Operation kann schwierig sein, weil Kinder kleine immobile Kiefer haben.
Gelegentliche assoziierte Anomalien bei der AMC sind Mikrozephalie, Gaumenspalten, Kryptorchismus, Herz- und Harntraktfehlbildungen. Diese Befunde erwecken den Verdacht auf einen zugrunde liegenden chromosomalen Defekt oder ein zugrunde liegendes genetische Syndrom.
Diagnose der Arthrogryposis multiplex congenita
Klinische Bewertung
Tests auf Ursachen
Wenn ein neugeborener Säugling mehrere Kontrakturen hat, sollte die erste Bewertung ermitteln, ob die Bedingung Amyoplasie, distale Arthrogryposis oder ein anderes Syndrom ist, bei dem mehrere Kontrakturen mit nicht verwandten kongenitalen Anomalien und/oder metabolischen Erkrankungen assoziiert sind. Sofern verfügbar, sollte ein klinischer Genetiker die Bewertung und das Management koordinieren; typischerweise sind Praktiker aus vielen Spezialbereichen beteiligt. Eine syndromale Form von AMC wird vermutet, wenn Entwicklungsverzögerungen und/oder andere angeborene Anomalien vorhanden sind, und solche Patienten sollten auf Erkrankungen des Zentralnervensystems untersucht und auf progressive neurologische Symptome überwacht werden.
Eine sorgfältige Untersuchung auf mögliche assoziierte physische, chromosomale und genetische Fehlbildungen sollte auch durchgeführt werden. Spezifische Störungen, nach denen zu suchen ist, umfassen Freeman-Sheldon-Syndrom, Holt-Oram-Syndrom, Larsen-Syndrom, Miller-Syndrom, Syndrom multipler Pterygien und DiGeorge-Syndrom (22q11-Deletions-Syndrom). Die Testung beginnt in der Regel mit einer chromosomalen Mikroarray-Analyse, gefolgt von spezifischen Gentests, die einzeln oder als Standard-Panel von vielen genetischen Labors durchgeführt werden (1). Elektromyographie und Muskelbiopsie können eine Beteiligung des Nervensystems oder eine Myopathie nachweisen. Die Muskelbiopsie zeigt bei klassischer AMC einen Ersatz von Muskelgewebe durch fibrinartige Strukturen oder Fettzellen.
In einer Studie mit 125 betroffenen Personen wiesen 43% eine Amyoplasie, 27% eine distale Arthrogrypose und 30% andere Formen auf (2). Die Kombination einer klinischen Bewertung mit einem AMC-spezifischen Gen-Panel-Test, der mithilfe der Next-Generation-Sequenzierungstechnologie beim Neugeborenen durchgeführt wird, kann eine frühzeitige Diagnose und verbesserte Gesundheitsauswirkungen ermöglichen. Mit diesen Ansätzen kann in 66% der Fälle eine definitive Ätiologie festgestellt werden (3).
Die vollständige Exomsequenzierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn andere Tests keine definitive Diagnose ergeben, insbesondere bei familiären Fällen (4).
Literatur zur Diagnose
1. Todd EJ, Yau KS, Ong R, et al: Next generation sequencing in a large cohort of patients presenting with neuromuscular disease before or at birth. Orphanet J Rare Dis 10:148, 2015. doi: 10.1186/s13023-015-0364-0
2. Le Tanno P, Latypova X, Rendu J, et al: Diagnostic workup in children with arthrogryposis: Description of practices from a single reference centre, comparison with literature and suggestion of recommendations. J Med Genet jmedgenet-2021-107823, 2021. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-107823
3. Pollazzon M, Caraffi SG, Faccioli S, et al: Clinical and genetic findings in a series of eight families with arthrogryposis. Genes (Basel) 13(1):29, 2022. doi: 10.3390/genes13010029
4. Hunter JM, Ahearn ME, Balak CD, et al: Novel pathogenic variants and genes for myopathies identified by whole exome sequencing. Mol Genet Genomic Med 3(4):283–301, 2015. doi: 10.1002/mgg3.142
Behandlung von Arthrogryposis multiplex congenita
Gelenksmanipulation und Eingipsen
Manchmal chirurgische Eingriffe
Eine frühzeitige orthopädische und krankengymnastische Behandlung ist notwendig. Gelenkmanipulationen während der ersten Lebensmonate führen zu einer erheblichen Verbesserung. Prothesen können helfen.
Der Winkel der Gelenkankylose kann chirurgisch verändert werden. Eine erhöhte Gelenkbeweglichkeit ist jedoch nur schwer zu erreichen. Ein Muskeltransfer (z. B. chirurgische Verlagerung des M. triceps, sodass eine Flexion im Ellenbogen möglich ist) kann die Funktion verbessern.
Viele Kinder zeigen große Fortschritte, und zwei Drittel der Betroffenen können nach längeren Behandlungen sogar laufen.