Die Anti-glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM)-Erkrankung, eine Form des pulmonal-renalen Syndroms, ist eine autoimmune Vaskulitis der kleinen Gefäße, die durch zirkulierende Anti-GBM-Antikörper verursacht wird und zu einer rasch progressiven Glomerulonephritis und einer alveolären Hämorrhagie führt. Am häufigsten entwickelt sich eine Anti-GBM-Erkrankung bei genetisch prädisponierten Rauchern, aber eine Inhalationsexposition mit Kohlenwasserstoffen und respiratorische Virusinfekte sind weitere mögliche Auslöser. Die Symptome umfassen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit, Hämoptysen und Hämaturie. Eine Anti-GBM-Erkrankung wird bei Patienten mit Hämoptysen oder Hämaturie vermutet und durch den Nachweis von Anti-GBM-Antikörpern im Blut oder in Nierenbiopsieproben nachgewiesen. Die Prognose ist gut, wenn die Behandlung vor Entwicklung einer Lungen- oder Niereninsuffizienz beginnt. Die Therapie umfasst Plasmaaustausch und Immunsuppressiva (z. B. Glukokortikoide, Cyclophosphamid).
Die Anti-GBM-Krankheit (Goodpasture-Syndrom) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch das Vorhandensein von zirkulierenden Anti-GBM-Antikörpern gekennzeichnet ist, die gegen das Typ-IV-Kollagen in den Basalmembranen der Nieren und Lungen gerichtet sind. Ihre jährliche Prävalenz wird auf etwa 0,5 bis 1 Million Fälle in der Allgemeinbevölkerung geschätzt (1). In einer weiteren Beobachtungsstudie an einer Stichprobe von stationären Patienten in den Vereinigten Staaten zwischen 2003 und 2014 wurde die Prävalenz der Anti-GBM-Erkrankung bei stationären Patienten auf etwa 10 von 1 Million Aufnahmen geschätzt (2). Es besteht eine leichte männliche Prädominanz.
Allgemeine Literatur
1. Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpasture's disease (anti-GBM). J Autoimmun. 48-49:108-112, 2014. doi:10.1016/j.jaut.2014.01.024
2. Kaewput W, Thongprayoon C, Boonpheng B, et al. Inpatient Burden and Mortality of Goodpasture's Syndrome in the United States: Nationwide Inpatient Sample 2003-2014. J Clin Med. 9(2):455, 2020. doi:10.3390/jcm9020455
Pathophysiologie der antiglomerulären Basalmembran-Erkrankung
Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) ist durch die Kombination von schnell fortschreitender Glomerulonephritis mit alveolärer Hämorrhagie aufgrund zirkulierender Anti-GBM-Antikörper gekennzeichnet. Die Anti-GBM-Erkrankung manifestiert sich meist als diffuse alveoläre Hämorrhagie und rasch progrediente Glomerulonephritis zusammen (als eine Form des pulmorenalen Syndroms), kann aber gelegentlich nur eine Glomerulonephritis (10 bis 20%) oder nur eine Lungenerkrankung (10%) verursachen (1).
Anti-GBM-Antikörper sind gegen die nichtkollagene (NC-1) Domäne der alpha3-Kette des Typ-IV-Kollagens gerichtet, das in sehr hohen Konzentrationen in den Basalmembranen der renalen und pulmonalen Kapillaren vorkommt.
Das Zusammenspiel von Umwelteinflüssen (am häufigsten Zigarettenrauchen, seltener virale Atemwegsinfektionen und das Einatmen von Kohlenwasserstofflösungsmitteln) mit einer angeborenen genetischen Anfälligkeit, insbesondere bei Personen mit HLA-DRw15-, -DR4- und -DRB1-Allelen, kann dazu führen, dass zirkulierende Antikörper mit alveolären Kapillarantigenen in Kontakt kommen. Zirkulierende Anti-GBM-Antikörper binden an die Basalmembran, führen zu Komplementablagerungen und lösen eine zellulär vermittelte Entzündungsreaktion aus, die zu Glomerulonephritis und/oder pulmonaler Kapillaritis führt.
Hinweis zur Pathophysiologie
1. Boyle N, O'Callaghan M, Ataya A, et al: Pulmonary renal syndrome: a clinical review. Breathe (Sheff). 2022;18(4):220208. doi:10.1183/20734735.0208-2022
Symptome und Anzeichen der antiglomerulären Basalmembran-Erkrankung
Das markanteste Symptom sind Hämoptysen. Dennoch können sie bei Patienten mit alveolärer Hämorrhagie auch fehlen. Patienten können auch mit oder ohne Atemnot oder Atemversagen vorstellig werden.
Zu den anderen häufigen Symptomen zählen:
Husten
Dyspnoe
Müdigkeit
Fieber
Hämaturie
Gewichtsverlust
Einige Patienten können bei der Vorstellung eine makroskopische Hämaturie aufweisen, obwohl eine pulmonale Hämorrhagie den renalen Manifestationen um Wochen bis Jahre vorausgehen kann (1).
Die Beschwerden ändern sich mit der Zeit und reichen bei der Auskultation von unauffällig bis hin zu Rasselgeräuschen und Brummen. Manche Patienten zeigen aufgrund der Niereninsuffizienz periphere Ödeme und aufgrund der Anämie Blässe.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Ang C, Savige J, Dawborn J, et al. Anti-glomerular basement membrane (GBM)-antibody-mediated disease with normal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935-939. doi:10.1093/ndt/13.4.935
Diagnose der antiglomerulären Basalmembran-Erkrankung
Bildgebende Untersuchungen (Röntgenthorax und CT-Scan)
Anti-GBM-Antikörper-Tests des Serums
Manchmal Nierenbiopsie mit Immunhistochemie
Die typischen bildgebenden Befunde bei Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung sind bilaterale, fleckige oder diffuse Luftraumtrübungen im Thoraxröntgenbild oder in der CT (einschließlich hochauflösender CT), die meist auf eine pulmonale Alveolarblutung hinweisen (1). Infiltrate treten in der Regel ohne Kavitation, Knoten oder Pleuraergüsse auf.
Patienten werden auf Anti-GBM-Antikörpern im Serum mittels eines indirekten Immunfluoreszenz-Tests oder mittels direktem ELISA-Nachweises mit rekombinantem oder humanem NC-1 alpha3 untersucht. Der Nachweis dieser Antikörper bestätigt die Diagnose.
Ein Test auf antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) ist positiv (häufiger in einem perinukleären Muster P-ANCA), zusammen mit Anti-GBM-Antikörpern bei nur etwa 10 bis 40 % der Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung (2). Eine doppelte Positivität von Anti-GBM und ANCA deutet in der Regel auf eine schlechtere Nierenprognose hin.
Wenn keine anti-GBM-Antikörper vorliegen und bei Patienten eine Glomerulonephritis (Hämaturie, Proteinurie, mit Urinanalyse ermittelte Zylinder roter Blutkörperchen, Niereninsuffizienz oder eine Kombination dieser Befunde) vorliegt, ist eine Nierenbiopsie indiziert, um die Diagnose zu bestätigen. Eine rasch progrediente fokal-segmental nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmondbildung wird in Biopsieproben von Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung und allen anderen Ursachen eines pulmorenalen Syndroms gefunden.
Die Immunhistochemie (d. h. Immunfluoreszenzfärbung) von Nieren- oder Lungengewebe zeigt klassischerweise lineare IgG-Ablagerungen entlang der glomerulären oder alveolären Kapillaren. Die IgG-Ablagerung tritt auch bei Diabetes und fibrillärer Glomerulonephritis (eine seltene Erkrankung, die das pulmorenale Syndrom verursacht) in den Nieren der Patienten auf. Die Bindung von Antikörpern an die glomeruläre Basalmembran ist jedoch bei diesen Erkrankungen unspezifisch und erfolgt nicht in einem linearen Muster.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Literatur zur Diagnose
1. Feragalli B, Mantini C, Sperandeo M, et al: The lung in systemic vasculitis: radiological patterns and differential diagnosis. Br J Radiol. 2016;89(1061):20150992. doi:10.1259/bjr.20150992
2. Dammacco F, Battaglia S, Gesualdo L, Racanelli V: Goodpasture's disease: a report of ten cases and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2013;12(11):1101-1108. doi:10.1016/j.autrev.2013.06.014
Behandlung der antiglomerulären Basalmembran-Erkrankung
Plasma-Austausch
Glukokortikoide und Cyclophosphamid
Manchmal Rituximab (in refraktären Fällen)
Supportive Behandlung
Die Hauptstütze der Therapie ist die sofortige Einleitung eines Plasmaaustausches zur schnellen Entfernung zirkulierender Anti-GBM-Antikörper in Kombination mit hochdosierten Glukokortikoiden und Cyclophosphamid (1). Aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung nach ihrem Ausbruch wird die empirische immunsuppressive Therapie manchmal bereits vor der diagnostischen Bestätigung eingeleitet. Der Plasmaaustausch wird in der Regel über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mit 4-Liter-Austauschvorgängen durchgeführt, um Anti-GBM-Antikörper zu entfernen. Glukokortikoide (z. B. Methylprednisolon 1 g intravenös einmal täglich für 3 Dosen, gefolgt von einer oralen Prednison-Auslaufdosierung) werden in der Regel über einen Zeitraum von 6 bis 12 Monaten zusätzlich zu Cyclophosphamid (z. B. 2 mg/kg oral einmal täglich für 3 Monate und manchmal bis zu 6 Monate) verabreicht, um die Bildung neuer Antikörper zu verhindern. Die Therapie kann ausgeschlichen werden, wenn die Verbesserung der Lungen- und Nierenfunktion ein Plateau erreicht.
Daten aus Fallberichten oder Fallserien deuten darauf hin, dass Rituximab bei einigen Patienten, die unter schweren Nebenwirkungen leiden, nicht auf Cyclophosphamid ansprechen oder dessen Behandlung ablehnen, von Vorteil sein kann (1).
Bei Patienten mit Lungenblutung oder Flüssigkeitsüberladung aufgrund von Nierenversagen können zusätzliche unterstützende Maßnahmen erforderlich sein. Eine endotracheale Intubation und eine mechanische Beatmung werden bei Patienten mit drohender respiratorischer Insuffizienz empfohlen. Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion können eine Dialyse oder Nierentransplantation benötigen.
Treatment reference
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group: KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Prognose der antiglomerulären Basalmembran-Erkrankung
Die Anti-GBM-Erkrankung ist oft rasch progredient und kann tödlich sein, wenn eine schnelle Erkennung und Behandlung verzögert werden. Die Prognose ist gut, wenn die Behandlung vor Einsetzen einer Lungen- oder Niereninsuffizienz eingeleitet wird.
Das unmittelbare Überleben von Patienten mit Lungenblutung und Atemversagen hängt von der Kontrolle der Atemwege ab.
Die langfristige Morbidität hängt vom Ausmaß der Niereneinschränkungen zum Zeitpunkt der Diagnose ab. In einer retrospektiven Kohortenstudie zu Prädiktoren für klinische Ergebnisse bei 43 Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung war Oligoanurie der stärkste Prädiktor für das Überleben der Patienten und der Nieren; der Prozentsatz der glomerulären Halbmonde in der Nierenbiopsie war der einzige pathologische Parameter, der mit schlechten Nierenergebnissen assoziiert war (1). Eine weitere multizentrische Kohortenstudie mit 71 Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung, in der die Langzeitergebnisse über einen Zeitraum von 25 Jahren ausgewertet wurden, ergab, dass das Vorhandensein von 100 % Halbmondformationen in der Nierenbiopsie die Notwendigkeit einer langfristigen Hämodialyse vorhersagte (2). Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, haben eine geringere Wahrscheinlichkeit, ihre Nierenfunktion wiederzuerlangen, und benötigen möglicherweise letztendlich eine Nierentransplantation.
Ein Rückfall ist selten und tritt häufiger bei Patienten auf, die auch ANCA-positiv sind (3).
Bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung, die transplantiert werden, kann die Erkrankung im Spenderorgan wieder auftreten.
Literatur zur Prognose
1. Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, Jayne D, Farrington K: Predictors of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopathologic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(5):814-821. doi:10.1093/ndt/gfu399
2. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med. 2001;134(11):1033-1042. doi:10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
3. McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, et al: Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int. 2017;92(3):693-702. doi:10.1016/j.kint.2017.03.014
Wichtige Punkte
Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung können sowohl eine pulmonale Hämorrhagie als auch eine Glomerulonephritis oder jeweils eine der beiden isoliert aufweisen.
Die Lungenbefunde können leicht oder unspezifisch sein.
Das Serum wird auf Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran getestet.
Bei Patienten mit Glomerulonephritis sollte eine Nierenbiopsie durchgeführt werden.
Diagnostizieren und behandeln Sie die Anti-GBM-Erkrankung nach Möglichkeit, bevor es zu einem Organversagen kommt.
Die Behandlung erfolgt mit Plasmaaustausch, einem Glukokortikoid und Cyclophosphamid.
