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Leishmaniose

Von

Richard D. Pearson

, MD, University of Virginia School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2017
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Quellen zum Thema

Leishmaniose wird durch verschiedene Arten der Gattung Leishmania verursacht. Zu den Manifestationen gehören kutane und mukokutane Syndrome und solche der Schleimhäute. Kutane Leishmaniosen führen zu schmerzlosen chronische Hautläsionen, von kleinen Knoten bis hin zu großen Ulzera, die über Monate und Jahre persistieren können letztlich jedoch ausheilen. Schleimhaut-Leishmaniosen betreffen die nasopharyngealen Gewebe und können zu ausgedehnten Mutilationen der Nase und des Gaumens führen. Eine viszerale Leishmaniose führt zu irregulärem Fieber, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und einer polyklonalen Hypergammaglobulinämie mit einer hohen Letalität bei unbehandelten Patienten. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Parasiten in Schlieren oder Kulturen und vermehrt durch PCR-basierte Assays in Referenzzentren gestellt. Serologische Tests können bei der Diagnose von viszeraler, nicht aber kutaner Leishmaniose hilfreich sein. Die Behandlung viszeraler Leishmaniose erfolgt mit liposomalem Amphotericin B. Zu den Alternativen gehören Amphotericin-B-Desoxycholat, pentavalente Antimonkomponenten (Natriumstiboglukonat, Megluminantimonat) und Miltefosin. Eine Vielzahl topischer und systemischer Behandlungen kutaner Leishmaniose in Abhängigkeit von den verursachenden Spezies und den klinischen Manifestationen steht zur Verfügung.

Leishmaniose kommt weltweit in vereinzelten Gebieten vor. Menschliche Infektionen werden durch 20 Leishmania sp, verursacht, die morphologisch nicht zu unterscheiden sind, aber durch Laboranalysen differenziert werden können.

Ätiologie

Leishmania-Promastigoten werden durch Sandfliegen (Phlebotomus sp, Lutzomyia sp) an Wirbeltierwirte übertragen. Die Vektorsandfliegen infizieren sich bei der Blutmahlzeit beim Menschen oder anderen Tieren. Tierische Reservoire variieren je nach Leishmania sp und geographischem Raum. Zu ihnen gehören z. B. Hunde, andere Hundeartige, Nagetiere und andere Tiere. In dem indischen Subkontinent, sind die Menschen das Reservoir für L. donovani.

Die Infektion wird nur selten durch eine Bluttransfusion, gemeinsam verwendete Nadeln, kongenital und sexuell übertragen.

Pathophysiologie

Nach der Inokulation durch eine Sandfliege werden die Promastigoten von Wirtsmakrophagen phagozytiert. In diesen Zellen wandeln sie sich in Amastigoten um.

Die Parasiten können in der Haut lokalisiert bleiben oder sich auf die Schleimhaut des Nasopharynx ausbreiten oder sich auf das Knochenmark, die Milz, die Leber und gelegentlich andere Organe ausbreiten, was zu drei wichtigen klinischen Formen der Leishmaniose führt:

  • Kutan

  • Mukosal

  • Viszeral

Eine kutane Leishmaniose ist auch als Orientbeule oder „tropical sore“, Delhi - oder Aleppobeule, Uta - oder Chiclero-Ulkus oder „forest yaws“ bekannt. Die Erreger sind

  • L. major und L. tropica in Südeuropa, Asien und Afrika

  • L. mexicana und verwandte Arten in Mexiko und Mittel- und Südamerika

  • L. braziliensis und verwandte Arten in Mittel- und Südamerika

Es sind Fälle unter US-Soldaten, die im Irak und Afghanistan dienen, aufgetreten sowie bei Reisenden in endemische Gebiete in Zentral- und Südamerika, Israel und anderswo. Nur selten verbreitet sich L. braziliensis weit über die Haut und verursacht eine kutane Leishmaniose.

Die mukokutane Leishmaniose (Espundia) wird vor allem durch L. braziliensis hervorgerufen, gelegentlich aber auch durch andere Leishmania sp. Die Parasiten verbreiten sich vermutlich von der ersten Hautläsion durch die Lymphgefäße und Blut zum nasopharyngealen Gewebe. Die Symptome und Beschwerden einer mukokutanen Leishmaniose entwickeln sich in der Regel Monate bis Jahre nach dem Auftreten der Hautläsion.

Die viszerale Leishmaniose (Kala-Azar, Dumdumfieber) wird typischerweise durch L. donovani oder L. infantum (Früher L. chagasi in Lateinamerika genannt) verursacht und kommt in Indien, Afrika (insbesondere im Sudan), Zentralasien, im Mittelmeerraum, in Süd- und Mittelamerika und selten in China vor. Die meisten Fälle treten im Nordosten Indiens auf. Die Parasiten breiten sich von der Stelle des Sandfliegenstichs auf der Haut aus auf regionale Lymphknoten, die Milz, die Leber und Knochenmark aus und führen zu Beschwerden. Subklinische Infektionen kommen häufig vor; nur ein kleiner Teil infizierter Patienten entwickelt eine progressive viszerale Krankheit. Eine symptomatische Infektion mit L. L. infantum ist häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen. Die Viszerale Leishmaniose imponiert als eine opportunistische Infektion bei Patienten mit HIV-Infektion mit zellulärem Immundefekt oder bei anderen immungeschwächten Zuständen.

Symptome und Beschwerden

Bei einer kutanen Leishmaniose entwickelt sich an der Stelle des Sandfliegenstichs in der Regel nach einigen Wochen bis Monaten eine gut abgegrenzte Hautläsion. Nach mehreren infektiösen Stichen oder bei metastatischer Ausbreitung kann es auch zu multiplen Läsionen kommen. Ihr Aussehen variiert. Die initiale Läsion ist oft eine Papel, die sich langsam vergrößert, zentral ulzeriert und eine erhabene, erythematöse Grenze ausbildet, an der sich intrazelluläre Parasiten konzentrieren. Die Ulzera sind typischerweise schmerzlos und führen nicht zu systemischen Beschwerden, wenn sie sich nicht sekundär infizieren. Die Läsionen heilen in der Regel nach mehreren Monaten spontan aus, können aber auch über Jahre persistieren. Sie hinterlassen eine vertiefte, verbrennungsartige Narbe. Der Verlauf hängt von den infizierenden Leishmania sp und der Abwehrlage des Wirts ab.

Eine diffuse kutane Leishmaniose, ein seltenes Syndrom, führt zu ausgedehnten nodulären Hautläsionen, die an eine llepromatöse Leprakrankheit erinnern. Dies wird durch eine zellvermittelte Anergie auf den Erreger hervorgerufen.

Eine mukosale Leishmaniose beginnt mit einem primären kutanen Ulkus. Diese Läsion heilt spontan; progressive Schleimhautläsionen können über Monate bis Jahre hinweg nicht sichtbar werden. Typischerweise haben die Patienten eine verstopfte Nase, Ausfluss und Schmerzen. Mit der Zeit kann die Infektion fortschreiten, was zu schweren Verstümmelungen von Nase, Mund oder Gesicht führen kann.

Bei viszeraler Leishmaniose entwickeln sich die klinischen Manifestationen nach der Inokulation der Parasiten meist schrittweise über Wochen und Monate, kann aber akut sein. Es kommt zu unregelmäßigm Fieber, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und polyklonaler Hypergammaglobulinämie mit einem umgekehrtem Albumin:Globulin-Verhältnis. Bei manchen Patienten kommt es 2-mal täglich zu Temperaturspitzen. Kutane Hautläsionen treten selten auf. Abmagerung und Tod treten innerhalb von Monaten bis Jahren bei Patienten mit progressiven Infektionen auf. Patienten mit asymptomatischen oder spontan ausheilenden Infektionen sowie Überlebende (nach einer erfolgreichen Behandlung) sind gegen weitere Krankheiten resistent, wenn keine Beeinträchtigung der zellvermittelten Immunität eintritt (z. B. durch AIDS). Ein Rezidiv kann Jahre nach der ersten Infektion auftreten.

Kala-Azar nach dermaler Leishmaniose (PKDL) kann sich nach der Behandlung viszeraler Leishmaniose bei Patienten im Sudan und in Indien entwickeln. Es zeichnet sich durch flache oder knotige Hautläsionen aus, die viele Parasiten enthalten. Bei Patienten im Sudan entwickeln sich diese Läsionen am Ende oder innerhalb von 6 Minuten nach der Therapie und bleiben für ein paar Monate bis ein Jahr nach der Therapie bestehen. Bei Patienten in Indien und angrenzenden Ländern entwickeln sich die Läsionen 1 bis 2 Jahre nach Beendigung der Therapie und können viele Jahre anhalten. Es wird angenommen, dass PKDL-Läsionen ein Reservoir zur Ausbreitung der Infektion in diesen Gebieten sind.

Diagnose

  • Lichtmikroskopie von Gewebeproben, Tupfpräparaten oder Aspiraten; sofern verfügbar, PCR-basierte Assays

  • Bei viszerale Leishmaniose Antikörpertiter

  • Bei kutaner und mukokutaner Leishmaniose Hauttests (nicht verfügbar in den USA)

  • Kultur (spezielle Medien erforderlich)

Eine eindeutige Diagnose der Leishmaniose wird durch eine der folgenden Methoden gestellt:

  • Nachweis von Organismen in Giemsa-gefärbten Abstrichen

  • Isolieren Sie Leishmania in Kulturen

  • PCR-basierte Assays von Aspiraten aus Knochenmark, Milz oder Lymphknoten bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose oder von Biopsie, Aspiraten oder Berührungspräparaten aus einer Hautläsion.

Parasiten sind in der Regel schwer zu finden oder aus Biopsien von Schleimhautläsionen zu isolieren.

Organismen, die eine einfache kutane Leishmaniose verursachen, können von solchen unterschieden werden, die eine mukosale Leishmaniose verursachen können, basierend auf dem Ort des Erwerbs, spezifischen DNA-Sonden oder der Analyse von kultivierten Parasiten.

Serologische Tests können helfen eine viszerale Leishmaniose zu diagnostizieren. Hohe Antikörpertiter gegen ein rekombinantes Leishmanien-Antigen (rK39) kommen bei den meisten immunkompetenten Patienten mit viszeralen Leishmaniose vor. Aber Antikörper können bei Patienten mit AIDS oder anderen immunschwächenden Zuständen fehlen. Serologische Tests auf leishmanientötende Antikörper sind für die Diagnose der kutanen Leishmaniose nicht hilfreich.

Der "Leishmanin-Hauttest" ist in den USA nicht verfügbar. Er ist bei Patienten mit kutaner und mukosaler Leishmaniose typischerweise positiv, aber negativ bei denjenigen mit aktiver viszeraler Leishmaniose.

Therapie

  • Verschiedene Medikamente abhängig vom klinischen Syndrom und anderen Faktoren

  • Zur topischen Behandlung, Natrium-Stibogluconat- Injektion oder topisches Paromomycin außerhalb der USA oder Wärmetherapie oder Kryotherapie

  • Zur systemischen Behandlung können liposomales Amphotericin i. v., Amphotericin B Desoxycholat i. v. oder Miltefosin p. o. gegeben werden

  • Alternativ können fünfwertige Antimoniale (Natriumstibogluconat, Megluminantimoniat) nur verwendet werden, wenn die Infektion Leishmanien sp wahrscheinlich anfällig ist

Die Behandlung von Leishmaniose ist kompliziert. Welche Medikamente verwendet werden, hängt von Folgendem ab:

  • Klinische Syndrome

  • Ansteckend Leishmanien sp

  • Geographischer Standort des Erwerbs

  • Wahrscheinlichkeit des Organismus für die Anfälligkeit auf eine Behandlung

  • Immunstatus des Wirtes

Detaillierte Behandlungsempfehlungen sind verfügbar (1, 2).

Kutane Leishmaniose

Die Behandlung der kutanen Leishmaniose kann topisch oder systemisch sein, je nach Läsion und Organismus.

Wenn eine Läsion klein ist, spontan heilt und nicht durch eine Leishmanien sp im Zusammenhang mit Schleimhaut Leishmaniose verursacht wurde, kann man es genau verfolgen, anstatt es zu behandeln.

Eine lokale Behandlung stellt eine Option für kleine, unkomplizierte Läsionen dar. Intraläsionale Injektionen von Natriumstibogluconat sind seit vielen Jahren bei einfacher Leishmaniose in Europa und Asien verwendet worden; es ist in den USA derzeit nicht für die intraläsionale Anwendung verfügbar. Andere lokale Optionen umfassen eine Wärmetherapie, die ein spezialisiertes Verwaltungssystem erfordert, und die Kryotherapie; beide können schmerzhaft sein und sind nur dann praktisch, wenn sie zur Behandlung kleiner Läsionen verwendet werden. Darüber hinaus wird topisches Paromomycin außerhalb der USA als Salbe verwendet, die 15% Paromomycin und 12% Methylbenzethoniumchlorid in weichem weißen Paraffin enthält.

Die systemische Therapie wird bei Patienten mit folgenden Erkrankungen eingesetzt:

  • Infektion durch L. brasiliensis oder verwandte Organismen, die mit mukosaler Leishmaniose assoziiert sind

  • Komplexe kutane Leishmaniose mit multiplen, großen, weit verbreiteten oder entstellenden Läsionen

  • Beeinträchtigte zellvermittelte Immunität

In den USA umfassen die systemischen Optionen Miltefosin, liposomales Amphotericin B, Amphotericin B-Desoxycholat und Natrium-Stibogluconat (nur wenn eine Infektion in Gebieten erworben wurde, in denen keine Resistenz gegen sie besteht). Liposomales Amphotericin B und Amphotericin B Desoxycholat werden typischerweise bei der viszeralen Leishmaniose eingesetzt.

Miltefosin 2,5 mg/kg (maximal 150 mg/Tag) po einmal/Tag für 28 Tage kann bei kutaner Leishmaniose wirksam sein. Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und Schwindel. Miltefosin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Medikament einnehmen, müssen wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Pentavalente Antimonialen (Natriumstibogluconat, Megluminantimoniat) sollten nur verwendet werden, wenn die Infektion Leishmanien sp wahrscheinlich anfällig ist. Natrium-Stibogluconat ist beim CDC erhältlich (Notrufnummer 770-488-7100). Megluminantimoniat (eine pentavalente Antimonverbindung) wird in Lateinamerika eingesetzt. Bei beiden basiert die Dosis auf ihrem pentavalenten Antimonbestandteil—20 mg/kg i.v. (langsame Infusion erforderlich) oder i.m. 1-mal täglich über 20 Tagen. Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, erhöhte Amylase und/oder Leberenzyme und Kardiotoxizität (Arrhythmie, myokardiale Schädigung, Herzversagen, EKG-Veränderungen, Herzstillstand). Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen steigt mit dem Alter. Das Medikament wird gestoppt, wenn Patienten eine Kardiotoxizität entwickeln.

Zu den Alternativen gehören Azole (z. B. Fluconazol, Itraconazol). Fluconazol 200 mg p.o. 1-mal täglich für 6 Wochen ist häufig unwirksam, was manchmal zur Verwendung höherer Tagesdosen führt.

Eine diffuse kutane Leishmaniose ist relativ therapieresistent.

Mukosale Leishmaniose

Die optimale Therapie ist nicht bekannt. Historisch sind pentavalente Antimonverbindungen verwendet worden.

Eine weitere Möglichkeit ist Amphotericin B Desoxycholat 0,5 bis 1,0 mg/kg einmal täglich oder jeden zweiten Tag für eine tägliche Gesamtdosis von etwa 20 bis 45 mg/kg. Jüngste Studien legen nahe, dass liposomales Amphotericin B mit einer kumulativen Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg oder 2,5 mg/kg Miltefosin (maximal 150 mg/Tag) p. o. einmal/Tag für 28 Tage wirksam ist, aber die Daten sind begrenzt.

Bei einer mukokutanen Leishmaniose mit entstellenden Veränderungen der Nase oder des Gaumens können rekonstruktive chirurgische Maßnahmen erforderlich werden, chirurgische Eingriffe sollten jedoch frühestens 12 Monate nach einer erfolgreichen Chemotherapie durchgeführt werden, um den Verlust von Transplantaten aufgrund von Rezidiven zu vermeiden.

Viszerale Leishmaniose

Liposomales Amphotericin B und Miltefosin sind von der FDA zur Behandlung der viszeralen Leishmaniose zugelassen; andere Lipid-assoziierte Amphotericinpräparate können wirksam sein, wurden aber weniger gut untersucht.

Dosierung von liposomalem Amphotericin B ist

  • Für immunkompetente Patienten: 3 mg/kg i. v. einmal/Tag für 5 Tage und dann einmal/Tag an den Tagen 14 und 21 (Gesamtdosis von 21 mg/kg)

  • Für Patienten mit AIDS oder anderen immunsupprimierenden Zuständen: s 4 mg/kg i. v. einmal/Tag an den Tagen 1 bis 5, 10, 17, 24, 31 und 38 (Gesamtdosis von 40 mg/kg)

Miltefosine 2,5 mg/kg p. o. einmal/Tag (maximal 150 mg/Tag) für 28 Tage kann verwendet werden, um immunkompetente Patienten, die L. donovani in Indien oder angrenzenden Gebieten Südasiens erworben haben, die > 12 Jahre alt sind, die > 30 kg wiegen und nicht schwanger sind oder stillen zu behandeln.

Pentavalente Antimon können zur Behandlung von viszeraler Leishmaniose verwendet werden, die in Lateinamerika oder anderen Regionen der Welt erworben wurde, in denen die Infektion nicht resistent gegen diese Medikamente ist; sie können in den USA nach Rücksprache mit der CDC verwendet werden. Die Dosierung ist 20 mg/kg (basierend auf dem Antimongehalt) i.v. oder i.n. 1-mal täglich für 28 Tage.

Eine Alternative ist Amphotericin B-Deoxycholat 1 mg/ kg i.v. 1-mal täglich für 15–20 Tage oder jeden zweiten Tag für bis zu 8 Wochen.

Rückfälle sind häufig bei Patienten mit AIDS oder anderen immunsupprimierenden Erkrankungen. Antiretrovirale Medikamente können bei der Wiederherstellung der Immunfunktion helfen, was die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls verringert. Die Sekundärprophylaxe mit einem Anti-Leishmanialpräparat kann Rückfälle bei AIDS-Patienten mit CD4-Werten < 200/μl verhindern.

Supportive Maßnahmen (z. B. eine angemessene Ernährung, Transfusionen, Antibiotika für sekundäre bakterielle Infektion) sind oft bei Patienten mit viszeralen Leishmaniose notwendig.

Behandlungshinweise

  • 1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670.

  • 2. CDC: Resources for Health Professionals: Treatment.

Prävention

Zur Vorbeugung kann Folgendes helfen:

  • Behandlung von Leishmaniose in einem geografischen Gebiet, in dem Menschen ein Reservoir sind

  • Reduzierung der Vektorpopulation durch Versprühen von Insektizidresten (mit verlängerter Wirkungsdauer) an Orten mit inländischer Übertragung.

  • Kontrolle von nichtmenschlichen Reservoiren

Reisende in endemische Gebiete sollten Insektenschutzmittel mit DEET (Diethyltoluamid) benutzen. Da die kleinen Sandfliegen mechanische Barrieren überwinden können, sind Insektenschutzgitter, Bettgitter und Kleidung wirksamer, wenn sie mit Permethrin oder Pyrethrum imprägniert werden.

Impfstoffe sind derzeit nicht verfügbar.

Wichtige Punkte

  • Leishmaniose kommt weltweit in vereinzelten Gebieten vor und wird durch Sandfliegenbisse übertragen.

  • Die Parasiten können in der Haut lokalisiert bleiben (kutane Leishmaniose), sich auf die Schleimhaut ausbreiten (mukokutane Leishmaniose) oder in die Leber, die Milz und das Knochenmark disseminieren (viszerale Leishmaniose).

  • Diagnose mit Giemsa-gefärbten Abstrichen, Kulturen oder PCR-basierten Assays; serologische Tests können die Diagnose der viszeralen Leishmaniose bei immunkompetenten Patienten unterstützen, sind aber bei Patienten mit AIDS oder mit kutaner oder mukosaler Leishmaniose nicht hilfreich.

  • Behandeln Sie kleine, unkomplizierte Hautläsionen mit einer lokal angewandten Wärme- oder Kryotherapie oder außerhalb der USA mit lokalem Paromomycin oder intraläsionalem Natriumstibogluconat behandelt werden.

  • Systemische Behandlungsmöglichkeiten für komplexe kutane Leishmaniose, mukosale Leishmaniose und viszerale Leishmaniose schließen liposomales Amphotericin B, Amphotericin B Desoxycholat und Miltefosin ein. Natriumstibogluconat ist eine Alternative, wenn eine Infektion in Gebieten, wo Leishmanien spp wahrscheinlich anfällig ist, erworben wurde.

  • Arzneimittelresistenz gegenüber Antimonverbindungen wird zunehmend zu einem Problem, insbesondere in Indien.

Weitere Informationen

  • CDC: Resources for Health Professionals: Treatment.

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