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Aminoglykoside

Von

Brian J. Werth

, PharmD,

  • University of Washington School of Pharmacy

Inhalt zuletzt geändert Aug 2018
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Quellen zum Thema

Aminoglykoside (siehe Tabelle Aminoglykoside), weisen eine konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität auf. Diese Antibiotika binden sich an das 30S-Ribosom und inhibieren dadurch die bakterielle Proteinsynthese. Spectinomycin ist ein bakteriostatisches Antibiotikum, das mit den Aminoglykosiden chemisch verwandt ist.

Tabelle
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Aminoglykoside

Amikacin

Gentamicin

Kanamycin*

Neomycin*

Streptomycin

Tobramycin

* Sollten nur topisch oder oral verwendet werden.

Pharmakokinetik

Aminoglykoside werden nach oraler Gabe schlecht resorbiert, werden aber vom Peritoneum, von der Pleurahöhle und Gelenken (und sollten daher nie in diese Körperhöhlen instilliert werden) sowie nackter Haut gut resorbiert.

Aminoglykoside werden normalerweise i.v. appliziert, können aber auch i. m.verabreicht werden, wenn der IV-Zugang nicht verfügbar ist. Aminoglykoside verteilen sich gut in der Extrazellulärflüssigkeit, allerdings nicht im Glaskörpern, im Liquor, in Atemwegssekreten und in der Galle (insbesondere bei Patienten mit biliärer Obstruktion). Bei der Therapie der Endophthalmitis ist eine intravitreale Injektion erforderlich. Eine intraventrikuläre Injektion ist oft nötig, um adäquate intraventrikuläre Spiegel für die Behandlung einer Meningitis zu erreichen.

Aminoglykoside werden durch glomeruläre Filtration ausgeschieden und haben eine Serumhalbwertszeit von 2–3 h; die Halbwertszeit steigt mit fallender GFR (z. B. bei Niereninsuffizienz oder älteren Patienten) exponentiell an.

Indikationen

Aminoglykoside werden bei schweren

Sie sind gegen die meisten gramnegativen aeroben Stäbchenbakterien wirksam, nicht jedoch gegen Anaerobier, und gegen die meisten grampositiven Bakterien außer den meisten Staphylokokken; trotzdem gibt es auch unter den gramnegativen Stäbchen und den Staphylokokken (MRSA) einige resistente Stämme.

Zu den Aminoglykoside, die wirksam gegen P. aeruginosa sind, gehören Tobramycin (insbesondere), Gentamicin und Amikacin. Streptomycin, Neomycin und Kanamycin sind nicht wirksam gegen P. aeruginosa. Gentamicin und Tobramycin haben ein vergleichbares antibakterielles Wirkspektrum gegen gramnegative Stäbchen, aber Tobramycin ist wirksamer gegen P. aeruginosa, und Gentamicin ist wirksamer gegen Serratia marcescens. Amikacin ist häufig noch wirksam gegen Gentamicin- und Tobramycin-resistente Erreger.

Aminoglykoside werden selten einzeln angewendet, es sei denn, sie werden bei Pest und Tularämie verwendet. Sie werden gewöhnlich in Kombination mit einem Breitspektrum-β-Lactam bei schweren Infektionen eingesetzt, die in Verdacht stehen, durch gramnegative Stäbchen ausgelöst worden zu sein. Aufgrund der steigenden Raten von Aminoglykosid-Resistenzen kann auch anstelle des Aminoglykosids ein Fluorochinolon als initiale empirische Therapie gegeben werden. Wird festgestellt, dass der Erreger für das begleitende Antibiotikum anfällig ist, kann das Aminoglykosid nach 2 bis 3 Tagen gestoppt werden, es sei denn, es wird eine aminoglykosid-sensitive P. aeruginosa identifiziert.

Gentamicin, seltener auch Streptomycin, kann in Kombination mit anderen Antibiotika zur Behandlung einer Streptokokken- oder Enterokokken-Endokarditis verwendet werden. Aminoglykosid-Resistenzen bei Enterokokken sind ein häufiges Problem geworden. Da die Behandlung einer Enterokokken-Endokarditis den längeren Einsatz potenziell nephrotoxischer und ototoxischer Aminoglykoside in Kombination mit einem bakterienzellwandaktiven Antibiotikum (z. B. Penicillin oder Vancomycin) erfordert, um einen bakteriziden synergistischen Effekt zu erzielen, muss die Wahl des Aminoglykosids anhand der spezifischen In-vitro-Empfindlichkeitsprüfung ausgerichtet werden. Eine High-level-in-vitro-Empfindlichkeit gegen Aminoglykoside weist auf einen synergistischen Effekt einer Kombinationstherapie mit einem niedrig dosierten Aminoglykosid und einer zellwandwirksamen Substanz hin. Wenn der Stamm auf High-level-Gentamicin und -Streptomycin empfindlich ist, wird Gentamicin bevorzugt, da Serumspiegel hier leicht bestimmt werden können. Eine High-level-in-vitro-Resistenz gegen Gentamicin schließt eine Empfindlichkeit dieses Enterokokkenstammes gegen hohe Dosen von Streptomycin nicht aus, in diesem Fall sollte Streptomycin verwendet werden.

Bei Enterokokken-Endokarditis mit High-level-Resistenz sowohl gegen Gentamicin als auch Streptomycin gibt es nur wenige verfügbare therapeutische Optionen; es existiert keine synergistische Zellwandwirkstoff/Aminoglykosid- Kombination bei Endokarditis aufgrund solcher Stämme, aber die Kombination des Zellwandwirkstoffe Ampicillin and Ceftriaxon hat sich vor kurzem als wirksam erwiesen und verringert das Risiko für Nephrotoxizität. Viele Kliniker haben begonnen, Ampicillin plus Ceftriaxon anstelle von Ampicillin plus Gentamicin für E. faecalis Endokarditis zu verwenden, auch für Stämme ohne Aminoglykosidresistenz, da die Wirksamkeit ähnlich ist und die Toxizität geringer ist.

Streptomycin ist aufgrund von Resistenzbildungen und Toxizität nur begrenzt einsetzbar. Es wird zur Behandlung von Tularämie und Pest sowie zusammen mit anderen Antibiotika bei Tuberkulose eingesetzt.

Neomycin und Kanamycin sind aufgrund ihrer Toxizität auf die lokale Anwendung in niedriger Dosierung limitiert. Neomycin ist verfügbar für die Anwendung am Auge, Ohr, Rektum und oral sowie zur Blasenspülung. Eine orale Applikation als topisch wirkende Substanz gegen intestinale Flora findet Anwendung bei der präoperativen Darmsanierung und der Therapie des hepatischen Komas.

Kontraindikationen

Aminoglykoside sind bei Patienten kontraindiziert, die allergisch auf diese sind.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Aminoglykosiden gibt es Hinweise auf ein Risiko für den Fötus (z.B. auditorische Toxizität), aber der klinische Nutzen kann das Risiko überwiegen. Wenn ein Aminoglykosid während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme eines Aminoglykosids schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Aminoglykoside gelangen in die Muttermilch, werden oral aber nicht gut resorbiert. Daher ist die Verabreichung während der Stillzeit möglich.

Unerwünschte Wirkungen

Alle Aminoglykoside sind

  • nephrotoxisch (oft reversibel)

  • sowie vestibulo- und ototoxisch (oft irreversibel).

  • Weiterhin verlängern sie die Wirkung von neuromuskulär blockierenden Substanzen

Symptome für bzw. Hinweise auf einen vestibulären Schaden sind Vertigo und Ataxie.

DieRisikofaktoren für eine renale, vestibuläre und Ototoxizität sind

  • Häufige oder sehr hohen Dosen

  • Sehr hohe Blutspiegel des Medikaments

  • Lange Therapiedauer (insbesondere > 3 Tage)

  • Höheres Alter

  • Eine bereits bestehende Nierenerkrankung

  • Co-Verabreichung von Vancomycin, Cyclosporin, Amphotericin B, jodierten Kontrastmitteln oder anderen Nephrotoxinen

  • Bei Otoxizität eine genetische Prädisposition, vorbestehende Hörprobleme und die gleichzeitige Gabe von Schleifendiuretika

Hohe Dosen, die über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, führen in der Regel zu größeren Bedenken über Nierentoxizität, aber selbst geringe Dosen, die für eine kurze Zeit gegeben werden, können die Nierenfunktion verschlechtern.

Patienten, die Aminoglykoside über > 2 Wochen erhalten und solche, die Risikofaktoren für eine vestibuläre und auditive Toxizität besitzen, sollten mit seriellen Audiographien überwacht werden. Beim ersten Hinweis auf Toxizität wird die Applikation abgebrochen (falls möglich) oder die Dosis angepasst.

Aminoglykoside können den Effekt von Substanzen verlängern, die die neuromuskuläre Erregungsübertragung blockieren (z. B. Succinylcholin, Kurare-ähnliche Substanzen), und die Muskelschwäche bei Krankheiten verschlimmern, die die neuromuskuläre Erregungsübertragung betreffen (z. B. Myasthenia gravis). Diese Effekte sind besonders wahrscheinlich, wenn das Medikament zu schnell gegeben wird oder die Serumspiegel übermäßig hoch sind. Gelegentlich verlieren sich diese Effekte schneller bei i.v. Gabe von Neostigmin oder Kalzium. Weitere neurologische Effekte wie Parästhesien und periphere Neuropathien können vorkommen.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten, abgesehen von Kontaktdermatitis aufgrund topischen Neomycins. Hohe orale Neomycindosen können zur Malabsorption führen.

Überlegungen zur Dosierung

Da die Toxizität weniger von den Spitzenspiegeln als von der Dauer der therapeutischen Spiegel abhängt und da die Wirkung eher konzentrationsabhängig als zeitabhängig ist, sollte eine zu häufige Gabe vermieden werden. Eine einzelne i.v. Applikation pro Tag wird bei den meisten Indikationen bevorzugt, außer bei Enterokokken-Endokarditis. Intravenöse Aminoglykoside werden langsam verabreicht (30 Minuten bei geteilter täglicher Gabe oder 30 bis 45 Minuten bei einmal täglicher Gabe).

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die einmalige Gabe pro Tag

  • Gentamicin oder Tobramycin: 5 mg/kg (7 mg/kg bei schwerkranken Patienten) alle 24 Stunden

  • Amikacin: 15 mg/kg alle 24 h

Bei Patienten, die auf eine Dosis von 7 mg/kg Gentamicin klinisch ansprechen und deren Nierenfunktion weiterhin normal ist, kann die Einmal-täglich-Dosis auf die Dosis von 5 mg/kg nach wenigen Tagen der Behandlung reduziert werden.

Bei kritisch kranken Patienten sollte nach der ersten Gabe der Spitzenspiegel bestimmt werden. Spitzen- und Talspiegel sollten nach der zweiten und dritten Gabe gemessen werden, wenn die tägliche Aminoglykosiddosis geteilt wird und die Therapiedauer > 3 Tage dauert, und auch wenn die Dosis geändert wurde. Alle 2 bis 3 Tage sollte das Serumcreatinin bestimmt werden, falls dieses konstant bleibt, muss der Serumaminoglykosidspiegel nicht wiederholt bestimmt werden. Der Spitzenspiegel ist der Spiegel, der 60 Minuten nach einer i.m. Injektion oder 30 Minuten nach Ende der 30-minütigen i.v. Infusion gemessen wird. Talspiegel werden innerhalb von 30 Minuten vor der nächsten Dosis bestimmt.

Spitzenwerte im Serum von mindestens dem Zehnfachen der minimalen Hemmkonzentration (MIC) sind wünschenswert. Die Dosierung muss so angepasst werden, dass therapeutische Spitzenspiegel (um konzentrationsabhängige Aktivität zuerleichtern) und nichttoxische Talspiegel gesichert sind (siehe Tabelle Dosierung für Aminoglykoside bei Erwachsenen). Bei kritisch kranken Patienten, die wahrscheinlich ein höheres Verteilungsvolumen haben, und denen anfangs höhere Dosen verabreicht werden, liegen die Zielspitzenspiegel bei 16- 24 mcg/ml für Gentamicin und Tobramycin und bei 56-64 mcg/ml für Amikacin. Für Gentamicin und Tobramycin sollten Talspiegel 18–24 h nach der ersten Dosis bei Einmal-täglich-Dosierung < 1 mcg/ml sein und zwischen 1 und 2 mcg/ml, wenn die Tagesdosis aufgeteilt ist

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Initialdosis die gleiche wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; es wird eher das Dosierungsintervall verlängert als die Dosis reduziert. Richtlinien für Erhaltungsdosen basierend auf Werten von Serumcreatinin oder Creatininclearance sind verfügbar (siehe Tabelle Dosierung für Aminoglykoside bei Erwachsenen), sie sind allerdings ungenau und daher wird meist die Messung von Serumspiegeln bevorzugt.

Wenn Patienten eine hohe Dosis sowohl eines β-Lactams (z. B. Piperacillin, Ticarcillin) als auch eines Aminoglycosids einnehmen, können die hohen β-Lactamspiegel die Aminoglykoside in den Serumproben inaktivieren, wenn die Probe nicht sofort untersucht oder eingefroren wird. Wenn Patienten mit Nierenversagen gleichzeitig ein Aminoglykosid und ein hochdosiertes β-Lactam einnehmen, kann der Aminoglykosidspiegel reduziert sein, weil die Interaktion in vivo verlängert ist.

Tabelle
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Dosierung für Aminoglykoside bei Erwachsenen

1. Auswahl einer Initialdosis des jeweiligen Aminoglykosids in mg/kg (Idealgewicht) für Serumspitzenspiegel im unten genannten Bereich. Wenn das reale Körpergewicht des Patienten aufgrund von Adipositas > 20% höher als das Idealgewicht*ist, wird als Dosierungsgrundlage das Idealgewicht plus 40% des Übergewichts (tatsächliche Gewicht minus Idealgewicht) verwendet. Wenn das reale Körpergewicht das Idealgewicht aufgrund von Aszites oder Ödemen überschreitet, wird als Dosierungsgrundlage das reale Körpergewicht verwendet.

Aminoglykosid

Übliche initialdosen

Serumspitzenspiegel (Zielbereich)

Serumtalspiegel (Zielbereich)

Gentamicin

Tobramycin

1,5–2,0 mg/kg

4–10 mcg/ml

1–2 mcg/ml

Amikacin

5,0–7,5 mg/kg

15–30 mcg/ml

5–10 mcg/ml

2. Auswahl der Erhaltungsdosis (in Prozent der gewählten Initialdosis) für den o. g. Serumspitzenspiegel, bezogen auf das gewünschte Dosierungsintervall und angepasst an die korrigierte Creatininclearance des Patienten:

erforderliche Erhaltungsdosis (in Prozent der Initialdosis)

Kreatinin-Clearance (ml/min)

8 h (%)

12 h (%)

24 h (%)

90

84

70

76

88

50

65

79

30

48

63

86

20

37

50

75

15

31

42

67

10

24

34

56

5

16

23

41

0

8

11

21

* Ideales Körpergewicht = 50 kg (Männer) bzw. 45,5 kg (Frauen) bei einer Größe von 152 cm; 0,9 kg werden für jeden cm Größe abgezogen < 152 cm oder für jeden cm > 152 cm dazugezählt.

Kreatinin-Clearance (c) für Männer = (140 - Alter) Gewicht in kg/70 × Serum-Kreatinin.

Kreatinin-Clearance (c) für Frauen = 0,85 × Kreatinin-Clearance (c) für Männer.

Wenn CrCl (c) 90 ml/min sollten die Serumspiegel gemessen werden, um die Dosierung festzulegen.

CrCl = Kreatinin-Clearance; Kreatinin-Clearance (c) = korrigierte CrCl.

Modifiziert nach: Sarubbi FA Jr, Hull JH: Amikacin serum concentrations: Prediction of levels and dosage guidelines. Annals of Internal Medicine 89:612–618, 1978.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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