Pränatale genetische Beratung

In allen Schwangerschaften existiert ein gewisses Risiko für genetische Anomalien. Unter den Lebendgeburten liegt die Inzidenz

• Für numerische oder strukturelle Chromosomenanomalien bei 0,5%

• Für einzelgenbedingte (Mendelsche) Erkrankungen bei 1%

• Für polygene Erkrankungen bei 1%

Unter den Totgeburten liegen die Raten für Anomalien höher.

Die meisten Fehlbildungen, die ein einzelnes Organsystem betreffen (z. B. Neuralrohrdefekte, die meisten angeborenen Herzfehler), beruhen auf polygener oder multifaktorieller (d. h. auch durch Umweltfaktoren beeinflusst) Vererbung.

Für die meisten Paare, die bereits früher einen Fetus oder ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung hatten, ist das Risiko, ein Kind mit einer chromosomalen Störung zu bekommen, erhöht, ausgenommen einige wenige Arten (z. B. 45-X-Triploidie, chromosomale Rearrangements). Chromosomenerkrankungen liegen mit größerer Wahrscheinlichkeit vor bei:

• Feten, die während des 1. Trimenons spontan absterben (50–60%)

• Feten mit einer großen Fehlbildung (30%; 35 bis 38%, wenn submikroskopische Anomalien enthalten sind)

• Totgeburten (5%)

In seltenen Fällen hat ein Elternteil eine chromosomale Erkrankung, die das Risiko für eine Chromosomenerkrankung des Feten erhöht. Asymptomatische elterliche Chromosomenstörungen (z. B. balancierte Anomalien wie bestimmte Translokationen und Inversionen (keine Unterbrechung eines Gens und kein Verlust oder Hinzufügen von genetischem Material) sollten nicht vermutet werden. Ein elterliches balanciertes chromosomales Rearrangement sollte vermutet werden, wenn ein Paar wiederholte Spontanaborte, Fertilitätsstörungen oder ein Kind mit einer Fehlbildung hatte.

Die Chance für eine fetale Chromosomenstörung steigt mit steigendem Alter der Mutter, weil das Aufkommen von Nondisjunktion (Versagen, Chromosomen normal zu trennen) während der Meiose ansteigt. Das Risiko häufiger Aneuploidien nach mütterlichem Alter (1) beträgt

• < 35 Jahre: Trisomie 21 (1/591), Trisomie 18 (1/2862) und Trisomie 13 (1/4651)

• ≥ 35 Jahre: Trisomie 21 (1/100), Trisomie 18 (1/454) und Trisomie 13 (1/1438)

Die meisten Chromosomenerkrankungen, die in einem höheren mütterlichen Alter begründet sind, beinhalten ein zusätzliches Chromosom (Trisomie), insbesondere Trisomie 21 (Down-Syndrom). Ein Alter des Vaters von > 50 Jahren erhöht das Risiko einiger spontaner dominanter pathogener Genvarianten (früher als Mutationen bezeichnet), wie z. B. der Achondroplasie, bei den Nachkommen.

Einige Chromosomenstörungen sind submikroskopisch und somit nicht durch traditionelle Karyotypisierung zu identifizieren. Die submikroskopischen Chromosomenanomalien, auch Kopienzahl-Varianten genannt, treten unabhängig von den altersbedingten Nicht-Disjunktionsmechanismen auf. Die genaue Inzidenz dieser Anomalien ist unklar, aber die Inzidenz ist bei Feten mit strukturellen Anomalien höher. Eine vom Eunice Kennedy Shriver National Institute für Kindergesundheit und -entwicklung (NICHD) gesponserte Multicenterstudie zeigte eine 1% ige Inzidenz klinisch relevanter Kopienzahlvarianten bei Feten mit normalen Karyotypen, unabhängig von der Indikation für die Testung und eine 6% ige Inzidenz bei Feten mit strukturellen Veränderungen Anomalien (1).

Eine autosomal-dominante Erkrankung muss angenommen werden, wenn eine positive Familienanamnese in mehr als einer Generation besteht; autosomale Erkrankungen betreffen Männer und Frauen in gleicher Weise. Hat ein Elternteil eine autosomal-dominante Erkrankung, wird diese mit einem Risiko von 50% auf einen Nachkommen übertragen.

Um eine autosomal-rezessive Erkrankung symptomatisch werden zu lassen, muss ein Nachkomme von beiden Eltern eine pathogene Genvariante für die Erkrankung empfangen. Sind die Eltern heterozygot (Überträger), ist ihr klinisches Erscheinungsbild normal. Wenn beide Eltern Überträger sind, tragen die Nachkommen (männlich oder weiblich) ein 25%iges Risiko, für das pathogene Genvariante homozygot und somit erkrankt zu sein, 50% sind voraussichtlich heterozygot und 25% wahrscheinlich genetisch normal. Wenn nur Geschwister und keine anderen Verwandten erkrankt sind, besteht der Verdacht auf eine autosomal-rezessive Erkrankung. Die Wahrscheinlichkeit, dass beide Eltern dasselbe autosomal-rezessive Merkmal tragen, ist erhöht, wenn sie blutsverwandt sind.

Da Frauen zwei X-Chromosomen und Männer nur eins haben, werden X-chromosomale rezessive Erkrankungen bei allen Männern, die pathogene Genvariante tragen, symptomatisch. Solche Erkrankungen werden normalerweise durch klinisch unauffällige heterozygote Frauen (Konduktorinnen) weitervererbt. Daher beträgt das Risiko, an dieser Erkrankung zu leiden, für jeden Sohn einer Konduktorin 50%, und für jede Tochter ist das Risiko, Konduktorin zu sein, ebenfalls 50%. Erkrankte Männer vererben das Gen nicht an ihre Söhne, aber an alle Töchter, die somit Konduktorinnen sind. Nicht erkrankte Männer vererben das Gen nicht.