Osteochondrodysplasien sind eine heterogene Gruppe von > 350 Erkrankungen, die mit Fehlentwicklungen des Skeletts und unterschiedlichen Ausprägungen von Kleinwuchs oder geringe Körpergröße assoziiert sind. Die Diagnose erfolgt mittels Röntgenuntersuchung und in einigen Fällen durch genetische Testung. Die Behandlung erfolgt manchmal mit Vosoritid oder durch eine Operation.
Die grundlegenden genetischen Defekte wurden für die meisten Osteochondrodysplasien identifiziert. Die Mutationen führen typischerweise zu Funktionsstörungen von Proteinen, die an Wachstum und Entwicklung von Bindegewebe, Knochen oder Knorpel beteiligt sind (siehe Tabelle ).
Osteochondrodysplasien werden basierend auf dem ursächlichen Gendefekt, dem biochemischen Stoffwechselweg oder den klinischen und radiographischen Merkmalen klassifiziert (1). Siehe Tabelle .
Kleinwuchs ist eine auffallend kurze Statur (Körpergröße der Erwachsenen < 147 cm), die oft mit einem disproportionierten Wachstum des Rumpfes und der Extremitäten einhergeht.
Die Achondroplasie ist die häufigste und bekannteste Form, aber es wurden viele andere unterschiedliche Formen des Kleinwuchses mit kurzen Gliedern beschrieben, die sich in ihrer genetischen Ursache, ihrem Verlauf und ihrer Prognose wesentlich unterscheiden (2). Letaler kurzgliedriger Kleinwuchs (thanatophore Dysplasie, verursacht durch Mutationen im gleichen Gen wie bei der Achondroplasie) verursacht schwere Thoraxwanddeformitäten und respiratorische Insuffizienz bei Neugeborenen und führt typischerweise während der Neugeborenenperiode zum Tod.
Ausgewählte Typen von Osteochondrodysplasien
Krankheit | Symptome und Beschwerden | Üblicher Erbgang | Defektes Genprodukt |
|---|---|---|---|
Achondroplasie | Gewölbte Stirn, Sattelnase, Lendenlordose, O-Beine | Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR) | |
Chondrodysplasia punctata | Variable extraskelettale Manifestationen Röntgenaufnahmen zeigen eine epiphyseale Punktierung in der Säuglingszeit aufgrund von Verkalkungen | siehe unten | siehe unten |
Chondrodysplasie punctata (rhizomele Form) | Markierte Verkürzung der proximalen Extremitäten Tod im Säuglingsalter | Peroxisomales Typ-2-Rezeptor-(PTS2) | |
Chondrodysplasie punctata (Conradi-Hünermann Form) | Mild, asymmetrische Verkürzung der Gliedmaßen Gutartig | AD oder XL dominant | Delta (8)-Delta (7)-Sterolisomerase Emopamil-bindendes Protein (EBP) |
Chondroektodermale Dysplasie (Ellis-van Creveld [EVC]-Syndrom) | Verkürzung der distalen Extremitäten, postaxiale Polydaktylie, struktureller Herzfehler | EVC, EVC2 | |
Diastrophic Dysplasie | Ausgeprägter Kleinwuchs mit starrem Daumen und Klumpfüßen | Solute carrier family 26 (Sulfat-Transporter), member 2 (SLC26A2) | |
Hypochondroplasie | Wie Symptome der Achondroplasie, aber milder | Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) (nicht alle Patienten) | |
Mesomelische Dysplasie* (Langer-Typ) | Vorwiegend Verkürzung der Unterarme und Schenkel Normales Gesicht und Wirbelsäule | Kleinwuchs-Homöobox (SHOX), Kleinwuchs-Homöobox Y-gebunden (SHOXY) | |
Metaphyseale Chondrodysplasie† | Bei einigen Formen: Malabsorption, Neutropenie, Thymolymphopenie | Parathormon-Rezeptor (PTHR), Typ X Kollagen (COL10A1) | |
Multiple epiphyseale Dysplasie | Leicht ausgeprägter Zwergwuchs, normale Wirbelsäule und Gesicht, manchmal Kurzfingrigkeit, Hüftdysplasie (oft als erstes Symptom) Sehr heterogen | Solute Trägerfamilie 26 (Sulfat-Transporter), member 2 (SLC26A2; AR Form) | |
Pseudoachondroplasie | Normales Gesicht, verschiedene Grade von Kleinwuchs und Kyphoskoliose Heterogen | Knorpel oligomeres Matrix Protein (COMP) | |
Spondyloepiphyseale Dysplasie | Vorwiegend Kyphoskoliose Manchmal Myopie und ein flaches Gesicht Heterogen | AD, AR oder XL rezessiv | Typ-II-Kollagen (COL2A1), Tracking Proteinpartikel Komplex Untereinheit 2 (TRAPPC2, auch bekannt als SEDL) |
Thanatophore Dysplasie | Ausgeprägte Gliedmaßenverkürzung Deformität der Thoraxwand Respiratorische Insuffizienz | AD (die meisten Fälle entstehen jedoch durch De-novo-Mutationen) | FGFR3 |
* Es gibt mehrere gleichnamige Formen (z. B. Nievergelt, Langer). | |||
† Es gibt viele verschiedene gleichnamigen Formen (z. B. Jansen, Schmid, McKusick). | |||
AD = autosomal dominant; AR = autosomal rezessiv; XL = X-chromosomal. | |||
Allgemeine Literatur
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
2. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
Diagnose von Osteochondrodysplasien
Röntgenaufnahmen
Gelegentlich Gentests
Die charakteristischen radiologischen Veränderungen können diagnostisch sein. Eine Ganzkörperaufnahme jedes betroffenen Neugeborenen, auch wenn es tot geboren ist, sollte angefertigt werden, da diagnostische Genauigkeit für die Prognoseeinschätzung sowie für die genetische Beratung bezüglich zukünftiger Schwangerschaften wesentlich ist.
Die pränatale Diagnose ist in einigen Fällen mittels Ultraschall möglich (z. B. wenn die Verkürzung der Glieder ausgeprägt ist).
Standard-Labortests sind nicht hilfreich, aber eine molekulare Diagnose kann bei Osteochondrodysplasien mit bekannten molekularen Defekten diagnostisch sein. Genetische Tests werden empfohlen, wenn keine Diagnose auf der Grundlage klinischer Befunde gestellt werden kann oder wenn eine genetische Beratung gewünscht wird.
Behandlung von Osteochondrodysplasien
Manchmal chirurgische Gliedmaßenverlängerung, chirurgische Korrektur des Genu varum oder Gelenkersatz
Manchmal Vosoritid
Bei Achondroplasie ist die Behandlung mit menschlichen Wachstumshormonen in der Regel nicht wirksam.
Eine Zunahme der Körpergröße kann durch eine chirurgische Beinverlängerung erreicht werden. Genu varum (O-Beine) kann chirurgisch korrigiert werden. Bei Achondroplasie und anderen nicht tödlich verlaufenden Osteochondrodysplasien kann ein chirurgischer Eingriff (z. B. ein Hüftgelenkersatz) zur Verbesserung der Gelenkfunktion beitragen (1).
Eine Hypoplasie des Dens kann für eine Subluxation des ersten und zweiten Halswirbels und Kompression des Rückenmarks besonders anfällig machen. Deshalb sollte der Dens präoperativ beurteilt werden. Ist er pathologisch, sollte der Kopf des Patienten sorgfältig unterstützt werden, wenn er für die Intubation überstreckt wird.
Da die Vererbungsmuster und Genmutationen bei den meisten Typen bekannt sind, kann eine genetische Beratung für reproduktive Zwecke wichtig sein.
Vosoritid (ein C-Typ-natriuretisches Peptid-Analogon) verbessert das lineare Knochenwachstum bei pädiatrischen Patienten mit Achondroplasie, die offene Epiphysen aufweisen (2, 3, 4). Ob auch die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalter zunehmen wird und welche unerwünschten Wirkungen der Langzeittherapie auftreten, ist nicht bekannt.
Organisationen, wie die Little People of America (www.lpaonline.org) stellen Betroffenen Informationsmaterial zur Verfügung und handeln als Fürsprecher der Betroffenen. Ähnliche Gesellschaften sind in anderen Ländern tätig.
Literatur zur Behandlung
1. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
2. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25–35. doi:10.1056/NEJMoa1813446
3. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial [published correction appears in Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1070. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32074-2.]. Lancet. 2020;396(10252):684-692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5
4. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. Published online January 25, 2025. doi:10.1159/000543743
Wichtige Punkte
Osteochondrodysplasien sind erbliche Anomalien des Größenwachstums und der Entwicklung von Bindegewebe, Knochen und/oder Knorpel.
Es gibt viele Typen, die sehr in ihrer genetischen Ursache, ihrem Verlauf und ihrer Prognose variieren, aber alle führen zu deutlichem Kleinwuchs und oft überproportionalem Wachstum des Rumpfes und der Extremitäten.
Die Diagnose wird durch genetische Tests, klinische Manifestationen und Identifizierung charakteristischer Veränderungen auf Röntgenaufnahmen gestellt.
Wachstumshormonbehandlungen sind in der Regel unwirksam.
Vosoritide kann verwendet werden, um das lineare Knochenwachstum bei Patienten mit Achondroplasie zu erhöhen, deren Epiphysen noch offen sind.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quelle verantwortlich ist.
