Das Pankreaskarzinom, hauptsächlich das duktale Adenokarzinom, ist in den USA jährlich für ca. 64.050 Krankheitsfälle und 50.550 Krebstode verantwortlich (1). Die Symptome bestehen aus ungewolltem Gewichtsverlust, abdominalen Schmerzen und Ikterus. Die Diagnose erfolgt durch CT oder MRT/MRCP und anschließend durch Endosonographie mit Biopsie. Die Therapie ist eine Kombination aus chirurgischer Resektion und Chemotherapie. In einigen Fällen wird auch eine Strahlentherapie durchgeführt. Die Prognose ist schlecht, da die Krankheit bei Erstdiagnose oft schon fortgeschritten ist.
Die meisten Pankreaskarzinome sind exokrine Tumoren, die sich aus duktalen und azinären Zellen entwickeln. Endokrine Pankreastumoren werden an anderer Stelle dargestellt.
Adenokarzinome des exokrinen Pankreas entstammen 9-mal häufiger duktalen als azinären Zellen; 80% treten im Pankreaskopf auf. Adenokarzinome treten im Durchschnitt um das 55. Lebensjahr auf und kommen bei Männern 1,5- bis 2-mal häufiger vor als bei Frauen. Das Azinuszellkarzinom ist eine seltene Ursache von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es hat eine bessere Prognose als das traditionelle duktale Adenokarzinom.
Prominent Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs gehören Rauchen, eine Vorgeschichte von chronische Pankreatitis, Adipositas, und Exposition gegenüber Chemikalien (z. B. Beta-Naphthylamin, Benzidin, Asbest, Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe). Alkohol- und Koffeinkonsum scheinen keine Risikofaktoren zu sein.
Die Vererbung spielt eine gewisse Rolle; 10% der Pankreaskarzinome sind mit einer zugrunde liegenden genetischen Komponente assoziiert. Gentests werden heute routinemäßig allen Patienten angeboten, bei denen ein Pankreaskarzinom diagnostiziert wurde.
Allgemeiner Hinweis
1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17–48, 2023. doi: 10.3322/caac.21763
Symptome und Anzeichen von Bauchspeicheldrüsenkrebs
Symptome von Bauchspeicheldrüsenkrebs wie Schmerzen und Gewichtsverlust sind unspezifisch, was zu einer späteren Diagnose führt, wenn sich die Krankheit bereits ausgebreitet hat. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose haben 90% der Patienten bereits eine lokal fortgeschrittene Tumorerkrankung mit Befall retroperitonealer Strukturen, Ausbreitung in regionale Lymphknoten oder Leber- oder Lungenmetastasen.
Die meisten Patienten haben starke Oberbauchschmerzen, die meist in den Rücken ausstrahlen. Ein Gewichtsverlust tritt häufig auf. Adenokarzinome des Pankreaskopfes verursachen bei 80–90% der Patienten einen obstruktiven Ikterus (der einen Juckreiz verursachen kann). Ein Korpus- oder Schwanzkarzinom kann eine Milzvenenobstruktion verursachen, die zu einer Splenomegalie, gastrischen und ösophagealen Varizen und gastrointestinalen Blutungen führt.
Pankreaskarzinom verursacht bei bis zur Hälfte der Patienten Diabetes, der zu Symptomen der Glukoseintoleranz führt (z. B. Polyurie und Polydipsie). Ein Pankreaskarzinom kann bei manchen Patienten auch die Produktion von Verdauungsenzymen durch das Pankreas (exokrine Pankreasinsuffizienz) und damit die Fähigkeit zur Aufspaltung und Aufnahme von Nährstoffen beeinträchtigen (Malabsorption). Diese Malabsorption verursacht Blähungen und Gasbildung sowie wässrige, fettige und/oder übelriechende Diarrhö, was zu Gewichtsverlust und Vitaminmangel führt.
Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs
CT oder Magnetresonanztomographie/Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRT/MRCP), gefolgt von Endosonographie mit Feinnadelaspiration (EUS/FNA) Biopsie
CA 19-9-Antigen zur Verlaufsbeurteilung (nicht zur Früherkennung)
Die bevorzugten Tests sind eine abdominelle Spiral-CT mit Pankreas-Technik (Dreiphasen-Protokoll, Bildgebungsschichten ≤ 5 mm) oder MRT/MRCP; diesen folgt eine Endosonographie mit Feinnadelaspiration (EUS/FNA) Biopsie zur Gewebediagnose und zur Beurteilung der chirurgischen Resektabilität. Die Entscheidung für CT oder MRT/MRCP richtet sich in der Regel nach der Verfügbarkeit und Expertise vor Ort. Selbst wenn diese bildgebenden Untersuchungen eine offensichtlich inoperable oder metastasierte Erkrankung zeigen, wird eine EUS/FNA oder eine perkutane Nadelaspiration einer zugänglichen Läsion durchgeführt, um eine Gewebediagnose zu erhalten. Wenn in der CT ein potenziell resektabler oder kein Tumor dargestellt wird, können MRT/MRCP oder Endosonographie zur Stadieneinteilung oder zum Erkennen kleiner, im CT nicht sichtbarer Läsionen genutzt werden.
Bei Patienten mit einem obstruktiven Ikterus kann eine die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) das erste diagnostisches Verfahren sein. Bei der ERCP wird häufig ein Stent eingesetzt, um die Gallengangsobstruktion aufzulösen und die Durchführung präoperativer Behandlungen zu ermöglichen.
Routinelaborwerte sollten analysiert werden. Eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins weist auf einen Gallengangsverschluss oder Lebermetastasen hin. Das Pankreas-assoziierte Antigen CA 19-9 kann zur Überwachung von Patienten, bei denen ein Pankreaskarzinom diagnostiziert wurde, und zum Screening von Hochrisikopatienten (z. B. Patienten mit erblicher Pankreatitis; ≥ 2 Familienmitglieder ersten Grades mit Pankreaskarzinom, Peutz-Jeghers-Syndrom oder BRCA2- oder HNPCC-Mutationen) verwendet werden. Allerdings ist dieser Test weder sensibel noch spezifisch genug, um zur Früherkennung bei der breiten Bevölkerung zu dienen, ist der CA 19-9-Spiegel bei Patienten mit nachgewiesenem Pankreaskarzinom (d. h. Nichtproduzenten) nicht immer erhöht. Erhöhte Spiegel sollten mit erfolgreicher Behandlung fallen; ein späteres Ansteigen zeigt eine Progression an. Amylase- und Lipasespiegel sind meist normal.
Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs
Whipple-Verfahren (Pankreatikoduodenektomie)
Neoadjuvante Chemotherapie oder Kombinationschemotherapie und Strahlentherapie (Radiochemotherapie)
Symptomkontrolle
Etwa 80–90% der Krebserkrankungen wird der Tumor bei der Erstdiagnose wegen einer Metastasierung oder Invasion großer Gefäße als nichtresektabel angesehen.
Bei Patienten, die sich einer resektiven Operation unterziehen, ist die Lage des Tumors in der Bauchspeicheldrüse ausschlaggebend für die Art des Verfahrens, das durchgeführt wird. Tumoren im Pankreaskopf werden mit dem Whipple-Verfahren entfernt. Tumoren in Hals, Körper oder Schwanz werden in der Regel mit einer distalen Pankreatektomie entfernt, wobei der Pankreaskopf in situ belassen wird.
Die neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie oder Chemostrahlung wird aufgrund der Aggressivität dieser Erkrankung und der Schwierigkeit der Patienten, eine Chemotherapie nach einer Pankreaschirurgie zu vertragen, immer beliebter. Daten aus einer kürzlich durchgeführten Studie deuten darauf hin, dass eine neoadjuvante Chemotherapie einen Überlebensvorteil bei grenzwertig resektablen Patienten bietet (1). In einer anderen Studie führte das FOLFIRINOX-Schema (Fluorouracil, Oxaliplatin, Leucovorin und Irinotecan) zu einem medianen Gesamtüberleben von 54 Monaten nach chirurgischer Resektion und setzte den neuen Standard für die Chemotherapie bei hochselektierten Patienten mit Pankreaskarzinom (2). Eine zweite häufige Therapie ist Gemcitabin kombiniert mit Nab-Paclitaxel (an Albumin gebundenes Paclitaxel in Nanopartikeln), die sich in einer anderen Studie als ähnlich wirksam wie die FOLFIRINOX-Therapie erwiesen hat, wenn sie perioperativ eingesetzt wird (mediane Gesamtüberlebenszeit von 23,2 Monaten mit FOLFIRINOX im Vergleich zu 23,6 Monaten mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel) (3).
Wenn während der Operation ein nichtresektabler Tumor gefunden wird und eine gastroduodenale oder biliäre Obstruktion vorhanden ist oder droht, wird üblicherweise eine doppelte gastrische und biliäre Umgehungsoperation zur Entlastung durchgeführt. Bei Patienten mit inoperablen Tumoren und Ikterus lindert die endoskopische Platzierung eines Gallengangs-Stents den Ikterus. Ein Stenting des Duodenums wird häufig durchgeführt. Allerdings sollte bei Patienten mit einer Lebenserwartung von > 6–7 Monaten wegen der mit Stents assoziierten Komplikationen eine chirurgische Entlastung erwogen werden.
Symptomatische Therapie
Analgetika (normalerweise Opioide)
Ggf. Verfahren zum Erhalt der biliären Durchgängigkeit
Ggf. Pankreas-Enzym-Supplementierung
Am Ende leiden die meisten Patienten unter Schmerzen und versterben. Daher ist eine symptomatische Therapie genauso wichtig wie eine auf die Krankheitskontrolle zielende Therapie. Eine angemessene Versorgung am Lebensende sollte besprochen werden (siehe auch Der sterbende Patient).
Patienten mit mittelschweren bis schweren Schmerzen sollten ein orales Opioid in ausreichend hoher Dosis erhalten, um die Schmerzen zu lindern. Bedenken hinsichtlich einer Abhängigkeit sollten einer effektiven Schmerztherapie nicht im Wege stehen. Bei chronischen Schmerzen sind langwirksame Präparate (z. B. transdermales Fentanyl, Oxycodon, Oxymorphon) am besten. Eine perkutane oder operative Blockade des Plexus coeliacus kontrolliert bei manchen Patienten die Schmerzen gut. Bei unerträglichen Schmerzen bieten Opioide, subkutan, IV, epidural oder intrathekal verabreicht, eine zusätzliche Linderung.
Wenn eine palliative Operation oder endoskopische Platzierung eines Gallengangstents den durch den obstruktiven Ikterus verursachten Juckreiz nicht lindern können, kann die Pruritis mit Cholestyramin (4 g oral 1- bis 4-mal täglich) behandelt werden.
Eine exokrine Pankreasinsuffizienz wird mit Kapseln von aus dem Schwein gewonnenen Pankreasenzymen behandelt (Pankreaslipase). Es gibt eine Reihe kommerzieller Produkte, und die Menge an Enzym pro Kapsel variiert. Die erforderliche Dosierung hängt von den Symptomen des Patienten, dem Grad der Steatorrhoe und dem Fettgehalt der Diät ab. Der optimale intraluminale pH für diese Enzyme liegt bei 8, daher verabreichen einige Therapeuten Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker zweimal täglich.
Ein Diabetes mellitus sollte engmaschig kontrolliert und gut eingestellt werden.
Literatur zur Behandlung
1. Versteijne E, van Dam JL, Suker M, et al: Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol 40(11):1220-1230, 2022. doi: 10.1200/JCO.21.02233
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al: FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med 379(25):2395-2406, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809775
3. Sohal DPS, Duong M, Ahmad SA, et al: Efficacy of Perioperative Chemotherapy for Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 7(3):421-427, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7328. Clarification and additional information. JAMA Oncol 23:e215278, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5278
Prognose für Bauchspeicheldrüsenkrebs
Die Prognose für ein Pankreaskarzinom variiert je nach Stadium, aber das Gesamtüberleben ist schlecht (5-Jahres-Überleben: < 2%), da sich viele Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium befinden.
Wichtige Punkte
Das Pankreaskarzinom hat eine hohe Mortalität, weil es in der Regel erst in einem späten Krankheitsstadium diagnostiziert wird.
Zu den Hauptrisikofaktoren gehören Rauchen und eine chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte.
Die Diagnose erfolgt mittels CT oder Magnetresonanztomographie/Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRT/MRCP) und Endosonographie mit Biopsie; die Amylase- und Lipasewerte sind in der Regel normal, und das CA 19-9-Antigen ist nicht empfindlich oder spezifisch genug, um für ein Bevölkerungsscreening verwendet zu werden.
Etwa 80–90% der Tumoren gelten wegen einer Metastasierung oder Invasion großer Gefäße zum Zeitpunkt der Diagnose als nichtresektabel.
Die Kombination von Operation und Chemotherapie bietet die besten onkologischen Ergebnisse für Patienten, die für eine resektive Operation in Frage kommen.
Die Symptomkontrolle erfolgt durch eine adäquate Analgesie, durch eine gastrische und/oder biliäre Bypassoperation zur Entlastung und manchmal auch durch Pankreas-Enzym-Präparate.
Zystadenokarzinom
Das Zystadenokarzinom ist ein seltenes adenomatöses Pankreaskarzinom, das als eine maligne Transformation eines muzinöser Zystadenoms entsteht und meist mit Oberbauchschmerzen und einer palpablen abdominalen Raumforderung auffällt.
Die Diagnose eines Zystadenokarzinoms wird mittels CT oder MRT des Abdomens gestellt, die typischerweise eine nekrotisches Gewebe enthaltende zystische Raumforderung zeigen; die Raumforderung kann als nekrotisches Adenokarzinom oder pankreatische Pseudozyste fehlinterpretiert werden.
Im Gegensatz zum duktalen Adenokarzinom hat das Zystadenokarzinom eine relativ gute Prognose. Nur 20% der Patienten haben zum Operationszeitpunkt Metastasen; eine vollständige Tumorexzision mittels distaler oder totaler Pankreatektomie oder Whipple-Verfahren führt zu einem 5-Jahres-Überleben von 65%.
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) sind zystische Neoplasien, die zu Schleimhypersekretion und duktaler Obstruktion führen. Die Histologie kann gutartig, grenzwertig oder maligne sein. Die meisten Tumoren treten bei Frauen (80%) und im Pankreasschwanz (66%) auf.
IPMNs werden grob in drei Typen eingeteilt: Hauptgang, Nebengang und Mischtyp.
IPMN im Hauptkanal wird diagnostiziert, wenn der Tumor den Hauptgang des Pankreas betrifft. Dies führt in der Regel zu einer Dilatation des Hauptganges (oft auf > 10 mm) sowie zur Extrusion von Muzin durch den Sphinkter Oddi. Die IPMN des Hauptgangs birgt ein hohes Risiko, an Krebs zu erkranken, und den Betroffenen wird bei der Diagnose routinemäßig eine chirurgische Resektion angeboten.
Die Zweiggang-IPMN ist das Ergebnis einer neoplastischen Beteiligung eines Seitengangs des Pankreashauptgangs. Diese Tumoren führen nicht zu einer Dilatation des Hauptpankreasgangs. Im Gegensatz zu Hauptgang-IPMN bergen Nebengang-IPMN ein variables Krebsrisiko, und die Entscheidung, den Tumor zu operieren oder zu untersuchen, beruht auf einer Reihe von bildgebenden und endoskopischen Untersuchungen (häufig mit Biopsie und Analyse der Zystenflüssigkeit). Wenn eine Überwachung angeboten wird, handelt es sich in der Regel um eine Kombination aus Bildgebung und endoskopischem Ultraschall.
Die IPMN vom Mischtyp weist Merkmale sowohl der Hauptgang- als auch der Zweiggang-IPMN auf, d. h., sie führt zu einer Erweiterung sowohl des Hauptgangs als auch der zugehörigen Zweiggänge. IPMN des Mischtyps weisen das gleiche Risikoprofil für Malignität auf wie IPMN des Hauptgangs und werden in ähnlicher Weise durch chirurgische Resektion behandelt.
Die Symptome von IPMN bestehen aus Schmerzen und wiederkehrenden Anfällen von Pankreatitis.. Oft werden sie zufällig bei Querschnittsaufnahmen gesehen, die aus anderen Gründen durchgeführt werden.
Die Diagnose von IPMN wird durch eine Querschnittsbildgebung (CT oder MRT) gestellt. Häufig wird zur Klärung der Diagnose zusätzlich eine endoskopische Ultraschalluntersuchung mit Aspiration und Zytologie durchgeführt. Ein klassischer endoskopischer Befund, der auf eine IPMN im Hauptgang hinweist, ist das Fischmaul-Erscheinungsbild, das durch die Extrusion von Muzin aus dem Sphinkter Oddi verursacht wird.
Die chirurgische Resektion ist die Behandlung der Wahl für Patienten mit intraduktalem papillär-muzinösem Tumor mit hochgradiger Dysplasie, die zu einem invasiven Karzinom fortgeschritten sind oder Merkmale aufweisen, die auf ein hohes Krebsrisiko hindeuten. Bei Patienten mit zugrunde liegendem Karzinom ist die postoperative systemische Therapie ähnlich der beim Adenokarzinom des Pankreas.
Mit einer operativen Resektion liegt das 5-Jahres-Überleben für gutartige oder grenzwertige Fälle bei > 95%, dagegen bei malignen Tumoren bei 50–75%.