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Multiple Endokrine Neoplasie, Typ I (MEN 1)

(Multiple endokrine Adenomatose Typ I, Wermer-Syndrom)

Von

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Multiple endokrine Neoplasie, Typ 1 (MEN 1) ist ein erbliches Syndrom, das durch Hyperplasie oder manchmal Adenome der Nebenschilddrüsen und Tumoren der Pankreasinselzellen und/oder der Hypophyse gekennzeichnet ist. Duodenale Gastrinome, Karzinoidtumoren des Vorderdarms, gutartige Nebennierenadenome sowie Lipome können ebenfalls auftreten. Die klinischen Zeichen beinhalten meistens einen Hyperparathyreoidismus und eine asymptomatische Hyperkalzämie. Ein genetisches Screening wird durchgeführt, um die Träger der Mutation zu identifizieren. Die Diagnose erfolgt durch Hormontests und bildgebende Verfahren. Die Tumoren werden, falls dies möglich ist, chirurgisch entfernt.

MEN 1 wird wahrscheinlich durch eine inaktivierende Mutation des Gens verursacht, das das nukleäre Protein Menin kodiert; > 500 Mutationen dieses Gens wurden identifiziert. Die genaue Funktion von Menin ist unbekannt, aber es scheint, tumorsuppressive Wirkungen zu besitzen.

Etwa 40% der MEN 1-Fälle betreffen Tumore aller 3 betroffenen Drüsen:

  • Nebenschilddrüsen

  • Bauchspeicheldrüse

  • Hypophyse

Nahezu jede Kombination aus Tumoren und Symptomenkomplexen, die weiter unten beschrieben werden, ist möglich. Ein Patient mit einer MEN-1-Genmutation und einem der MEN-1-Tumoren hat ein Risiko, im weiteren Verlauf an jedem der anderen möglichen Tumoren zu erkranken. Das Alter zu Beginn der Krankheit liegt zwischen 4 und 81 Jahren, hat aber einen Altersgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Symptome und Beschwerden

Die klinischen Symptome hängen von den betroffenen Drüsen ab (siehe Tabelle: Befunde, die mit MEN-Syndromen assoziiert sind).

Nebenschilddrüse

Hyperparathyreoidismus kommt bei 95% der Patienten vor. Eine asymptomatische Hyperkalzämie ist die häufigste Manifestation, aber ungefähr 25% der Patienten haben eine Nephrolithiasis oder eine Nephrokalzinose. Im Gegensatz zum sporadisch auftretenden Hyperparathyreoidismus ist eine diffuse Hyperplasie, die oft asymetrisch ist, hier die Regel.

Pankreas

Inselzelltumoren des Pankreas treten bei 30–90% der Patienten auf. Tumoren sind in der Regel multizentrisch und synthetisieren manchmal mehrere Hormone. Multiple Adenome oder eine diffuse Inselzellhyperplasie treten häufig auf; derartige Tumoren können eher aus dem Dünndarm statt der Bauchspeicheldrüse entstehen. Ungefähr 30% der Tumoren sind maligne und haben lokal oder in die Ferne metastasiert. Maligne Inselzelltumoren auf dem Boden eines MEN-1-Syndroms sind in ihrem Verlauf meistens etwas weniger aggressiv als sporadisch vorkommende maligne Inselzelltumoren.

Der häufigste funktionelle enteropankreatische Tumor bei MEN 1 ist das Gastrinom, das aus der Bauchspeicheldrüse oder dem Zwölffingerdarm entstehen kann. Bis zu 80% der Patienten mit MEN 1 haben entweder mehrere Magengeschwüre durch eine gastrinstimlulierte erhöhte Sekretion von Magensäure oder asymptomatisch erhöhte Gastrinwerte.

Insulinome sind der zweithäufigste funktionelle Pankreastumor und können eine Hypoglykämie beschleunigen. Die Tumoren sind oft klein und vielfältig. Das Manifestationsalter ist oft < 40 Jahren.

Funktionell inaktive enteropankreatische Tumoren treten bei etwa einem Drittel der MEN-1-Patienten auf. Die meisten Tumoren der Inselzellen, einschließlich funktionell inaktiver Tumoren, sezernieren pankreatische Polypeptide. Obwohl die klinische Bedeutung nicht bekannt ist, können pankreatische Polypeptide hilfreich für das Screening sein. Die Größe des funktionell inaktiven Tumors korreliert mit dem Risiko von Metastasen und Tod.

Weniger häufig, können andere funktionelle enteropankreatische Tumoren bei MEN 1 auftreten. Es kann sich eine schwere sekretorische Diarrhoe entwickeln, die bei Nicht-Beta-Zell-Tumoren einen Flüssigkeits- und Elektrolytmangel hervorrufen kann. Dieser Symptomenkomplex, der auch wässriges Diarrhoe-, Hypokaliämie- und Achlorhydrie-Syndrom (WDHA oder pankreatische Cholera) genannt wird, wird der Wirkung von vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP) zugeschrieben, obwohl andere intestinale Hormone und sekretionsanregende Substanzen (einschließlich Prostaglandine) vermutlich mit dazu beitragen. Nicht-Beta-Zell-Tumoren verursachen manchmal eine Hypersekretion von Glukagon, Somatostatin, Chromogranin oder Calcitonin, eine ektopische Sekretion von ACTH oder "Corticotropin-releasing-Hormon" (verursacht Cushing-Syndrom) und eine Hypersekretion von "Growth-hormone-releasing-Hormon" (verursacht Akromegalie).

Hypophyse

Hypophysentumoren treten bei 15–42% der MEN-1-Patienten auf. Davon sind zwischen 25–90% Prolaktinome. Ungefähr 25% der Hypophysentumoren sezernieren Wachstumshormon oder Wachstumshormon und Prolaktin. Übermäßiges Prolaktin kann Galactorrhoe bei den betroffenen Frauen verursachen und überschüssige Wachstumshormone verursachen Akromegalie, die klinisch nicht von sporadisch auftretender Akromegalie zu unterscheiden ist. Eine ACTH-Produktion tritt bei ca. 3% der Tumoren auf und verursacht einen Morbus Cushing. Die meisten der restlichen Tumoren sind inaktiv.

Die lokale Tumorausbreitung kann zu Sehstörungen, Kopfschmerz und Hypopituitarismus führen.

Hypophysentumoren bei Patienten mit MEN 1 können größer sein und sich aggressiver verhalten und können in einem früheren Alter als sporadische Hypophysentumoren auftreten. Eine kürzlich durchgeführte Langzeitkohortenstudie ergab jedoch, dass MEN 1-assoziierte Hypophysentumoren eher indolent waren, ähnlich wie sporadische Hypophysentumoren (1).

Andere Manifestationen

Karzinoide Tumoren, besonders aus embryologischen Vorläuferzellen des Darms, treten bei 5–15% der MEN-1-Patienten auf. Karzinoide des Thymus sind häufiger bei betroffenen Männern. Nebennierenadenome treten bei 10–20% der Patienten auf und können bilateral sein. Eine adenomatöse Hyperplasie der Schilddrüse tritt gelegentlich bei Patienten mit einem MEN-1-Syndrom auf. Die Hormonsekretion ist im Verlauf nur sehr selten erhöht, und die klinische Bedeutung der Veränderungen ist unklar. Mehrere subkutane und viszerale Lipome, Angiofibrome, Meningeome Ependymome und Kollagenome können ebenfalls auftreten.

Hinweis auf Symptome

Diagnose

  • Gentests

  • Klinische Bewertung für andere Tumoren der Triade

  • Spiegel von Serumkalzium, Parathormon (PTH), Gastrin und Prolaktin

  • Tumorlokalisation mit MRT, CT, Ultraschall oder Sonographie

Ein MEN-1-Syndrom sollte bei Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Bauchspeicheldrüse oder der Hypophyse, insbesondere bei denjenigen mit Endokrinopathie in der Familienanamnese, berücksichtigt werden. Ein Screening sollte auch bei Personen mit diagnostiziertem Hyperparathyreoidismus vor dem Alter von 30 Jahren in Betracht gezogen werden (1). Bei Personen mit Risiko sollten Gentests mit direkter DNA-Sequenzierung des MEN-1-Gens und ein klinisches Screening für andere Tumoren von MEN 1, einschließlich der folgenden, durchgeführt werden:

Falls der Screeningtest Hinweise auf eine MEN-1-assoziierte endokrine Krankheit ergibt, sollten zusätzliche Labor-, Ultraschall- und Röntgen-Untersuchungen durchgeführt werden.

Ein gastrinsezernierender Nicht-Beta-Zell-Tumor des Pankreas oder des Duodenums fällt durch erhöhte Plasmagastrinwerte, eine überschießende Gastrinausschüttung nach Provokation mit Kalzium und einen paradoxen Anstieg der Gastrinspiegel nach Infusion von Sekretin auf. Ein insulinsezernierender Beta-Zell-Tumor des Pankreas zeigt eine Nüchternhypoglykämie mit erhöhten Plasma insulinspiegeln. Die frühen Anzeichen einer pankreatischen Störung können sowohl erhöhte Basalwerte für pankreatisches Polypeptid oder Gastrin oder eine überschießende Sekretion dieser Hormone nach eine Standardmahlzeit sein.

Sonographie oder CT können bei der Tumorlokalisation hilfreich sein. Oftmals bedarf es der Zuhilfenahme weiterer bildgebender Verfahren (z. B. Spiral-CT, Angiographie, Endosonographie oder einer intraoperativen Sonographie), da diese Tumoren oft sehr klein und schwer zu lokalisieren sind.

Eine Akromegalie wird durch erhöhte Werte für Wachstumshormone, die sich auch durch Glukosegabe nicht supprimieren lassen, und durch erhöhte Werte im Serum des Insulin-like growth-Faktors 1 (Somatomedin C) diagnostiziert.

Screening-Verfahren

Nach der Identifizierung eines Indexfalles sollten auch Verwandte ersten Grades die Option auf ein klinisches Screening haben. Obwohl ein frühzeitiges präsymptomatisches Screening von Familienmitgliedern von Patienten mit MEN 1 nicht gezeigt werden konnte, um die Morbidität oder Mortalität zu reduzieren, berichtete eine kürzlich durchgeführte große Kohortenstudie über eine klinisch relevante Verzögerung zwischen der Diagnose des Indexfalls und der Diagnose im Rest der Familie (2).

Einige Ärzte überwachen Genträger indem sie alle 3–5 Jahre bildgebende Verfahren von Pankreas und Hypophyse durchführen, obwohl ein solches Screening die Ergebnisse nicht verbessert hat.

Hinweis zur Diagnose

Therapie

  • Die chirurgische Exzision, wenn möglich

  • Medikamentöse Behandlung von Hormonüberschuss

Die Behandlung von Hyperparathyreoidismus erfolgt in erster Linie chirurgisch, mit subtotaler Parathyreoidektomie, aber der Hyperparathyreoidismus kehrt häufig zurück. Octreotid und Cinacalcet können helfen, die wiederkehrende oder anhaltende postoperative Hyperkalzämie zu kontrollieren.

Ein Prolaktinom wird in der Regel mit Dopaminagonisten behandelt, bei anderen Tumoren der Hypophyse erfolgt die Therapie chirurgisch.

Inselzelltumoren sind wesentlich schwieriger zu behandeln, da die Läsionen oft klein und schwer auffindbar sind, multiple Läsionen sind häufig und eine Operation oft nicht kurativ.

Die Behandlung von gastrinsezernierenden Nicht-Beta-Zell-Tumoren ist komplex. Wenn möglich, wird der Tumor lokalisiert und entfernt, wobei unklar ist, ob die Operation die Wahrscheinlichkeit einer späten Metastasierung verringert. Falls die Lokalisation nicht möglich ist, ermöglicht ein Protonenpumpeninhibitor eine Langzeitkontrolle der symptomatischen peptischen Ulkuskrankheit.

Wenn ein einzelner Tumor nicht bei Patienten mit Insulinomen gefunden werden kann, wird eine distale subtotale Pankreatektomie mit Enukleation aller tastbaren Tumoren im Kopf der Bauchspeicheldrüse empfohlen. Diazoxid oder ein Somatostatin-Analogon (Octreotid, Lanreotid) können helfen, eine Hypoglykämie zu behandeln. Streptozocin und andere Zytostatika können die Symptome durch die Reduktion der Tumorlast vermindern.

Somatostatin-Analoga können auch die Hormonausschüttung von Pankreastumoren, die kein Gastrin sezernieren, unterdrücken und sind gut verträglich. Die palliative Therapie der metastasierenden Pankreastumoren besteht aus der operativen hepatischen Verkleinerung und der hepatischen arteriellen Chemoembolisation. Streptozocin, Doxorubicin und andere Zytostatika können die Symptome durch die Reduzierung der Tumorlast verringern.

Wichtige Punkte

  • MEN 1 sollte bei Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Bauchspeicheldrüse oder der Hirnanhangdrüse in Betracht gezogen werden.

  • Die wichtigsten klinischen Manifestationen sind die eines Hormonüberschusses, besonders Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus.

  • Bei Patienten sollten Gentests für das MEN-1-Gen erfolgen sowie eine klinische Bewertung von andere Tumoren des Syndroms.

  • Tumore werden, wenn möglich, entfernt, aber Läsionen sind oft zahlreich und/oder schwer zu finden.

  • Manchmal kann ein Hormonüberschuss mit Medikamenten behandelt werden.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

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