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Multiple Endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A)

(MEN 2, multiple endokrine Adenomatose, Typ 2, Sipple-Syndrom)

Von

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2019
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Quellen zum Thema

Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie oder Adenome (verursacht Hyperparathyreoidismus) und gelegentlich Hautflechtenamyloidose gekennzeichnet ist. Das klinische Erscheinungsbild hängt von den betroffenen Drüsen ab. Das vererbte medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine deutliche Variante von MEN 2A. Die Diagnostik umfasst auch eine genetische Testung. Hormonbestimmungen und bildgebende Verfahren werden zur Lokalisation der Tumoren verwendet. Falls möglich, erfolgt eine chirurgische Entfernung der Tumoren.

Symptome und Beschwerden

Schilddrüse

Nahezu alle Patienten haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom Medulläre Schilddrüsenkarzinome Es gibt generell vier Arten von Schilddrüsenkrebs Die meisten Schilddrüsenkarzinome manifestoeren sich als asymptomatische Knoten. Sehr selten verursachen Metastasen in Lymphknoten... Erfahren Sie mehr . Der Tumor entwickelt sich bereits während der Kindheit und beginnt mit einer thyreoidalen parafollikulären C-Zellen-Hyperplasie. Die Tumoren sind zumeist multizentrisch.

Nebenniere

Phäochromozytome Phäochromozytom Ein Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor der chromaffinen Zellen, der typischerweise in den Nebennieren vorkommt. Es verursacht eine permanente oder paroxysmale Hypertonie... Erfahren Sie mehr entstehen gewöhnlich in den Nebennieren. Phäochromozytome treten bei 40–50% der Patienten innerhalb eines MEN-2A-Kollektivs auf, und in manchen Kollektiven sind Phäochromozytome für 30% aller Todesfälle verantwortlich. Im Gegensatz zum sporadisch auftretenden Phäochromozytom beginnt die familiäre Variante bei MEN 2A mit einer Hyperplasie des Nebennierenmarks und ist in > 50% der Fälle multizentrisch und bilateral. Extraadrenale Phäochromozytome sind selten. Phäochromozytome sind fast immer benigne, aber einige neigen zu Lokalrezidiven.

Im Gegensatz zu sporadisch auftretenden Phäochromozytomen produzieren die Phäochromozytome bei MEN 2A (und MEN 2B Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2B (MEN 2B) Eine multiple endokrine Neoplasie, Typ 2B (MEN 2B) ist ein autosomal dominant vererbtes Syndrom, das durch ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, mehrere mukosale... Erfahren Sie mehr Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2B (MEN 2B) ) im Verhältnis zu Noradrenalin unproportionale Mengen Adrenalin.

Hypertensive Krisen Hypertensive Notfälle Ein hypertensiver Notfall ist eine schwere Hypertonie mit Zeichen der Endorganschädigung (primär des Gehirns, des kardiovaskulären Systems und der Nieren). Die Diagnose wird durch... Erfahren Sie mehr aufgrund von Phäochromozytomen sind häufige Manifestationen. Die Hypertension bei MEN-2-Patienten mit einem Phäochromozytom ist, anders als bei sporadisch auftretenden Fällen, häufiger paroxysmal als anhaltend. Viele sind aber auch asymptomatisch. Patienten mit Phäochromozytomen können paroxysmale Palpitationen, Angstzustände, Kopfschmerzen oder Schweißausbrüche haben.

Nebenschilddrüse

Andere Manifestationen

Eine kutane Lichen-Amyloidose, eine juckende, schuppige, papulöse Hautveränderung in der interskapularen Region oder auf den Streckseiten, tritt bei einigen MEN-2A-Kollektiven auf. Ein Morbus Hirschsprung Morbus Hirschsprung Der Morbus Hirschsprung ist eine angeborene Anomalie mit einer fehlenden Innervation des unteren Darms, die meistens auf das Kolon beschränkt ist und zu einer teilweisen oder vollstä... Erfahren Sie mehr Morbus Hirschsprung tritt bei 2–5% der MEN- 2A-Patienten auf.

Diagnose

  • Klinischer Verdacht

  • Gentests

  • Spiegel von Serumkalzium, Parathormon, freien Metanephrinen im Plasma und Katecholaminen im Urin

  • Lokalisierung des Phäochromozytoms mit MRT oder CT

Viele Fälle werden beim Screening von Familienangehörigen bekannter Fälle identifiziert. Der Verdacht auf ein MEN-2A-Syndrom drängt sich bei Patienten mit bilateralen Phäochromozytomen Phäochromozytom Ein Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor der chromaffinen Zellen, der typischerweise in den Nebennieren vorkommt. Es verursacht eine permanente oder paroxysmale Hypertonie... Erfahren Sie mehr oder mindestens 2 charakteristischen endokrinen Manifestationen auf. Die Diagnose kann mittels einer genetischen Testung dem MEN-2A zugeordnet werden. Obwohl nur 25% der Fälle von medullärem Schilddrüsenkarzinom familiär bedingt sind, sollte eine genetische Untersuchung von Personen mit scheinbar sporadisch auftretendem medullärem Schilddrüsenkarzinom in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten < 35 Jahre alt sind, die Tumoren bilateral oder multizentrisch sind oder der Verdacht auf eine Familienanamnese besteht. Einige Experten empfehlen eine genetische Untersuchung auf RET-Keimbahnmutationen bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem medullärem Schilddrüsenkarzinom ( 1 Diagnosehinweis Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie... Erfahren Sie mehr  Diagnosehinweis ).

Da Phäochromozytome asymptomatisch sein können, kann der Ausschluss eines Phäochromozytoms schwierig sein. Die empfindlichsten Tests sind die Messung von plasmafreien Metanephrinen und fraktionierten Harnkatecholaminen (insbesondere Adrenalin).

Eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) ist für die Lokalisation von Phäochromozytomen oder die Identifizierung bilateraler Läsionen unerlässlich.

Ein Hyperparathyreoidismus ist durch das Auftreten einer Hyperkalzämie, einer Hypophosphatämie und erhöhte Werten für Parathormon charakterisiert.

Screening-Verfahren

Ein genetisches Screening der Familienmitglieder von MEN-2A-Patienten ist jetzt der diagnostische Test der Wahl. Die Verfügbarkeit solcher Tests hat ein biochemisches Screening zur Früherkennung eines medullären Schilddrüsenkarzinoms weitgehend obsolet gemacht. Die spezifischen RET-Mutation prognostiziert auch phänotypische Merkmale wie die Aggressivität des medullären Schilddrüsenkarzinoms und das Vorhandensein anderer Endokrinopathien, was für die klinische Behandlung wichtig ist; jedoch können andere Faktoren wie ein höheres Alter zu Beginn und ein höheres Tumorstadium bei der Diagnose die Aggressivität der Krankheit besser vorhersagen ( 2 Diagnosehinweis Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie... Erfahren Sie mehr  Diagnosehinweis ). Die Präimplantationsdiagnostik Präimplantations-Gentests (PGT) Eine genetische Untersuchung gehört zur routinemäßigen vorgeburtlichen Betreuung und erfolgt idealerweise vor der Empfängnis. Der Umfang der von einer Frau gewünschten genetischen Untersuchung... Erfahren Sie mehr Präimplantations-Gentests (PGT) sowie pränatale Chorionzottenbiopsie Chorionzottenbiopsie Eine genetische Untersuchung gehört zur routinemäßigen vorgeburtlichen Betreuung und erfolgt idealerweise vor der Empfängnis. Der Umfang der von einer Frau gewünschten genetischen Untersuchung... Erfahren Sie mehr  Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese Amniozentese Eine genetische Untersuchung gehört zur routinemäßigen vorgeburtlichen Betreuung und erfolgt idealerweise vor der Empfängnis. Der Umfang der von einer Frau gewünschten genetischen Untersuchung... Erfahren Sie mehr  Amniozentese sind für die vorgeburtliche Diagnostik verwendet worden.

Bei betroffenen Familienmitgliedern sollte das jährliche Screening auf einen Hyperparathyreoidismus und ein Phäochromozytom bereits in der frühen Kindheit beginnen. Zum Screening auf einen Hyperparathyreoidismus gehört die Messung des Serumkalziums. Das Screening auf ein Phäochromozytom beinhaltet Fragen nach Symptomen, die Messung von Pulsrate und Blutdruck sowie Labortests.

Diagnosehinweis

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al:: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Therapie

  • Die chirurgische Exzision von diagnostizierten Tumoren

  • Prophylaktische Thyreoidektomie

Bei Patienten, die sowohl ein Phäochromozytom als auch ein medulläres Schilddrüsenkarzinom oder einen Hyperparathyreoidismus haben, sollte zuerst das Phäochromozytom entfernt werden, auch wenn es asymptomatisch ist, da es das Risiko während anderen Operationen stark erhöht. Die laparoskopische Adrenalektomie, die eine geringere Morbidität aufweist, wird der offenen Laparotomie vorgezogen. Da bilaterale Phäochromozytome häufig sind, kann bei einigen Patienten eine adrenalinarme Operation angebracht sein ( 1 Behandlungshinweise Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie... Erfahren Sie mehr  Behandlungshinweise ).

Die Operation eines medullären Schilddrüsenkarzinoms sollte eine totale Thyreoidektomie und Lymphknotendissektion des zentralen Kompartiments mit zusätzlicher Lymphknotendissektion umfassen, wenn dies aufgrund der präoperativen Bildgebung angezeigt ist. Die postoperative Beurteilung der Resterkrankung oder des Rezidivs sollte die Messung des Calcitonins im Serum und die Bildgebung mit Ultraschalluntersuchung des Halses und, falls indiziert, CT oder MRT von Hals und Brust, Knochenscan oder Positronenemissionstomographie (PET) umfassen.

Sobald das medulläre Schilddrüsenkarzinom metastasiert hat, können Tyrosinkinase-Inhibitoren, darunter Cabozantinib und Vandetanib, das progressionsfreie Überleben verlängern. Klinische Studien mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung des metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms sind im Gange. Zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie sind in Bezug auf die Lebensverlängerung weitgehend wirkungslos, können aber das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Die postoperative adjuvante externe Strahlentherapie sollte bei Patienten mit hohem Risiko für Lokalrezidive und bei Patienten mit einem Risiko für eine Obstruktion der Atemwege in Betracht gezogen werden. Einige Studien haben ein verlängertes Überleben durch den Einsatz einer Immuntherapie (z. B. Tumor-abgeleitete Impfstoffe, Tumorzelltransfektanten) und Radioimmuntherapie (z. B. Radioisotop-gekoppelte monoklonale Antikörper) gezeigt.

Sobald die genetische Untersuchung ein Kind als RET-Mutation diagnostiziert wird, wird eine prophylaktische Thyreoidektomie empfohlen. Abhängig von der jeweiligen Mutation kann eine prophylaktische Thyreoidektomie bereits in den ersten Lebensmonaten indiziert sein. MTC kann durch frühe Thyreoidektomie geheilt oder verhindert werden.

Psychische Belastung scheint bei Patienten mit MEN 2 häufig und chronisch zu sein. Zu den Faktoren, die dazu beitragen, gehören eine unzureichende Informationsgrundlage über die Krankheit, Kinder mit der Mutation, die Anzahl der Operationen und das Vorhandensein von Komorbiditäten; eine psychologische Beurteilung zur Identifizierung und Behandlung der Betroffenen wird empfohlen ( 2 Behandlungshinweise Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie... Erfahren Sie mehr  Behandlungshinweise ).)

Behandlungshinweise

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Wichtige Punkte

  • Die meisten Patienten mit multipler endokriner Neoplasie vom Typ 2 haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, das typischerweise in der Kindheit beginnt.

  • Andere Symptome sind die eines Hormonüberschusses, insbesondere Hypertonie aufgrund eines Phäochromozytoms und Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus.

  • Bei Patienten sollten Gentests auf RET-Protoonkogen-Mutationen und eine klinische Beurteilung von anderen Tumoren des Syndroms erfolgen.

  • Tumore werden, wenn möglich, entfernt, beginnend mit einem Phäochromozytom.

  • Die prophylaktische Thyreoidektomie wird empfohlen.

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