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Multiple Endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A)

(MEN 2, multiple endokrine Adenomatose, Typ 2, Sipple-Syndrom)

Von

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Quellen zum Thema

Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN 2A) ist ein hereditäres Syndrom, das durch medulläres Karzinom der Schilddrüse, Phäochromozytom, Nebenschilddrüsenhyperplasie oder Adenome (verursacht Hyperparathyreoidismus) und gelegentlich Hautflechtenamyloidose gekennzeichnet ist. Das klinische Erscheinungsbild hängt von den betroffenen Drüsen ab. Das vererbte medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine deutliche Variante von MEN 2A. Die Diagnostik umfasst auch eine genetische Testung. Hormonbestimmungen und bildgebende Verfahren werden zur Lokalisation der Tumoren verwendet. Falls möglich, erfolgt eine chirurgische Entfernung der Tumoren.

Mutationen im RET-Protoonkogen auf Chromosom 10 wurden bei MEN 2A, MEN 2B und vererbtem medullärem Schilddrüsenkarzinom festgestellt. Das RET-Protein ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase; MEN 2A und vererbte medulläre Mutationen des Schilddrüsenkarzinoms führen zu einer Aktivierung bestimmter intrazelluläre Signalwege.

Symptome und Beschwerden

Die Befunde sind je nach vorhandenem Tumor unterschiedlich (siehe Tabelle: Befunde, die mit MEN-Syndromen assoziiert sind).

Schilddrüse

Nahezu alle Patienten haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC). Der Tumor entwickelt sich bereits während der Kindheit und beginnt mit einer thyreoidalen parafollikulären C-Zellen-Hyperplasie. Die Tumoren sind zumeist multizentrisch.

Nebenniere

Phäochromozytome entstehen gewöhnlich in den Nebennieren. Phäochromozytome treten bei 40–50% der Patienten innerhalb eines MEN-2A-Kollektivs auf, und in manchen Kollektiven sind Phäochromozytome für 30% aller Todesfälle verantwortlich. Im Gegensatz zum sporadisch auftretenden Phäochromozytom beginnt die familiäre Variante bei MEN 2A mit einer Hyperplasie des Nebennierenmarks und ist in > 50% der Fälle multizentrisch und bilateral. Extraadrenale Phäochromozytome sind selten. Phäochromozytome sind fast immer benigne, aber einige neigen zu Lokalrezidiven.

Im Gegensatz zu sporadisch auftretenden Phäochromozytomen produzieren die Phäochromozytome bei MEN 2A (und MEN 2B) im Verhältnis zu Noradrenalin unproportionale Mengen Adrenalin.

Hypertensive Krisen aufgrund von Phäochromozytomen sind häufige Manifestationen. Die Hypertension bei MEN-2-Patienten mit einem Phäochromozytom ist, anders als bei sporadisch auftretenden Fällen, häufiger paroxysmal als anhaltend. Viele sind aber auch asymptomatisch. Patienten mit Phäochromozytomen können paroxysmale Palpitationen, Angstzustände, Kopfschmerzen oder Schweißausbrüche haben.

Nebenschilddrüse

10–20% der Patienten haben Hinweise auf einen Hyperparathyreoidismus (der bereits sehr lange bestehen kann) mit Hyperkalzämie, Nephrolithiasis, Nephrokalzinose oder einem Nierenversagen. Ein Hyperparathyreoidismus betrifft häufig mehrere Drüsen entweder als diffuse Hyperplasie oder in Form von mehreren Adenomen. Auch leichte Anomalien in der Funktion der Nebenschilddrüsen können bei MEN 2A auftreten.

Andere Manifestationen

Eine kutane Lichen-Amyloidose, eine juckende, schuppige, papulöse Hautveränderung in der interskapularen Region oder auf den Streckseiten, tritt bei einigen MEN-2A-Kollektiven auf. Ein Morbus Hirschsprung tritt bei 2–5% der MEN- 2A-Patienten auf.

Diagnose

  • Klinischer Verdacht

  • Gentests

  • Spiegel von Serumkalzium, Parathormon, freien Metanephrinen im Plasma und Katecholaminen im Urin

  • Lokalisierung des Phäochromozytoms mit MRT oder CT

Viele Fälle werden beim Screening von Familienangehörigen bekannter Fälle identifiziert. Der Verdacht auf ein MEN-2A-Syndrom drängt sich bei Patienten mit bilateralen Phäochromozytomen oder mindestens 2 charakteristischen endokrinen Manifestationen auf. Die Diagnose kann mittels einer genetischen Testung dem MEN-2A zugeordnet werden. Obwohl nur 25% der MTC-Fälle familiär sind, sollten genetische Tests von Menschen mit scheinbar sporadischem MTC in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten < 35 Jahre alt sind, Tumore bilateral oder multizentrisch sind oder eine Familiengeschichte vermutet wird. Einige Experten empfehlen genetische Tests auf RET-Keimbahnmutationen bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem MTC (1).

Da Phäochromozytome asymptomatisch sein können, kann der Ausschluss eines Phäochromozytoms schwierig sein. Die empfindlichsten Tests sind die Messung von plasmafreien Metanephrinen und fraktionierten Harnkatecholaminen (insbesondere Adrenalin).

Ein CT oder MRT ist für die Lokalisation von Phäochromozytomen oder die Identifizierung bilateraler Läsionen unerlässlich.

Ein Hyperparathyreoidismus ist durch das Auftreten einer Hyperkalzämie, einer Hypophosphatämie und erhöhte Werten für Parathormon charakterisiert.

Screening-Verfahren

Ein genetisches Screening der Familienmitglieder von MEN-2A-Patienten ist jetzt der diagnostische Test der Wahl. Die Verfügbarkeit solcher Tests hat ein biochemisches Screening zur Früherkennung eines MTC weitgehend obsolet gemacht. Die spezifische RET-Mutation sagt auch phänotypische Merkmale wie das Alter des Auftretens, die Aggressivität der MCT und das Vorhandensein anderer Endokrinopathien voraus, was für das klinische Management wichtig ist. Die Präimplantationsdiagnostik sowie pränatale Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese sind für die vorgeburtliche Diagnostik verwendet worden.

Bei betroffenen Familienmitgliedern sollte das jährliche Screening auf einen Hyperparathyreoidismus und ein Phäochromozytom bereits in der frühen Kindheit beginnen. Zum Screening auf einen Hyperparathyreoidismus gehört die Messung des Serumkalziums. Das Screening auf ein Phäochromozytom beinhaltet Fragen nach Symptomen, die Messung von Pulsrate und Blutdruck sowie Labortests.

Diagnosehinweis

Therapie

  • Die chirurgische Exzision von diagnostizierten Tumoren

  • Prophylaktische Thyreoidektomie

Bei Patienten, die sowohl ein Phäochromozytom als auch ein MTC oder einen Hyperparathyreoidismus haben, sollte zuerst das Phäochromozytom entfernt werden, auch wenn es asymptomatisch ist, da es das Risiko während anderen Operationen stark erhöht. Die laparoskopische Adrenalektomie, die eine geringere Morbidität aufweist, wird der offenen Laparotomie vorgezogen. Da bilaterale Phäochromozytome häufig sind, kann bei einigen Patienten eine adrenalinarme Operation angebracht sein (1).

Die Operation bei MTC sollte eine totale Thyreoidektomie und Lymphknotendissektion des zentralen Kompartiments mit zusätzlicher Lymphknotendissektion umfassen, wenn dies aufgrund der präoperativen Bildgebung angezeigt ist. Die postchirurgische Beurteilung für Rest-oder wiederkehrende Krankheit sollte die Messung von Serum-Calcitonin und Bildgebung mit Hals-Ultraschall und, wenn angezeigt, CT oder MRT von Hals und Brust, Knochenszintigraphie oder PET-Scan beinhalten.

Sobald das MTC metastasiert hat, können Tyrosinkinase-Inhibitoren, darunter auch die neu verfügbaren Cabozantinib und Vandetanib, das progressionsfreie Überleben verlängern. Klinische Studien anderer Tyrosinkinase-Inhibitoren bei metastasierendem MTC sind im Gange. Zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie sind in Bezug auf die Lebensverlängerung weitgehend wirkungslos, können aber das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Die postoperative adjuvante externe Strahlentherapie sollte bei Patienten mit hohem Risiko für Lokalrezidive und bei Patienten mit einem Risiko für eine Obstruktion der Atemwege in Betracht gezogen werden. Einige Studien haben ein verlängertes Überleben durch den Einsatz einer Immuntherapie (z. B. Tumor-abgeleitete Impfstoffe oder Tumorzelltransfektanten) und Radioimmuntherapie (z. B. Radioisotop-gekoppelte monoklonale Antikörper) gezeigt.

Sobald die genetische Untersuchung ein Kind als RET-Mutation diagnostiziert wird, wird eine prophylaktische Thyreoidektomie empfohlen. Abhängig von der jeweiligen Mutation kann eine prophylaktische Thyreoidektomie bereits in den ersten Lebensmonaten indiziert sein. MTC kann durch frühe Thyreoidektomie geheilt oder verhindert werden.

Behandlungshinweise

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromoctyoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

Wichtige Punkte

  • Die meisten Patienten haben ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, das typischerweise in der Kindheit beginnt.

  • Andere Symptome sind die eines Hormonüberschusses, insbesondere Hypertonie aufgrund eines Phäochromozytoms und Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus.

  • Bei Patienten sollten Gentests auf RET-Protoonkogen-Mutationen und eine klinische Beurteilung von anderen Tumoren des Syndroms erfolgen.

  • Tumore werden, wenn möglich, entfernt, beginnend mit einem Phäochromozytom.

  • Die prophylaktische Thyreoidektomie wird empfohlen.

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