Disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata

Si tratta di un gruppo di alterazioni autosomiche recessive provocate dalla mancanza di uno o più subunità di una deidrogenasi attiva nella 2a tappa del catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Anche se abbastanza rara, l'incidenza è significativa (forse 1/200 nati) nella popolazione Mennonita.

Il quadro clinico comprende un odore dei fluidi corporei che odora di sciroppo d'acero (particolarmente forte nel cerume) e condizioni cliniche gravi nei primi giorni di vita, che iniziano con vomito e letargia, e che se non trattate progrediscono fino a convulsioni, coma, e decesso. I pazienti con forme meno gravi della patologia possono manifestare sintomi solo durante stress (p. es., infezioni, chirurgia).

I reperti biochimici sono costituiti da grave chetonemia e acidosi. La diagnosi della malattia delle urine di sciroppo d'acero consiste nell'individuare elevati livelli plasmatici di aminoacidi a catena ramificata (in particolare leucina) e confermati da test genetici. (Vedi anche test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.)

Nella forma acuta, può rendersi necessario il trattamento della malattia delle urine a sciroppo d'acero con dialisi peritoneale o emodialisi, insieme a idratazione e nutrizione EV (che comprende restrizione proteica e alte dosi di destrosio). I pazienti devono essere attentamente monitorati per edema cerebrale e pancreatite acuta.

La gestione a lungo termine si basa sulla restrizione dietetica di aminoacidi a catena ramificata; tuttavia, piccole quantità sono necessarie per la normale funzione metabolica. La tiamina è un cofattore per la decarbossilazione, e alcuni pazienti rispondono in modo favorevole alla tiamina a forti dosi (fino a 200 mg per via orale 1 volta/die). Deve essere predisposto un piano di emergenza per come gestire la malattia acuta, che può provocare una crisi metabolica. Il trapianto di fegato è risolutivo.

La 3a tappa del metabolismo della leucina è la conversione dell'isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, una tappa di deidrogenazione. Il deficit di questa deidrogenasi si traduce in acidosi isovalerica, anche nota come sindrome dei " piedi sudati", perché l'acido isovalerico accumulato emette un odore simile al sudore.

Le manifestazioni cliniche della forma acuta si presentano nei primi pochi giorni di vita con scarsa nutrizione, vomito e distress respiratorio man mano che i bambini affetti sviluppano una grave acidosi metabolica con gap anionico, ipoglicemia e iperammoniemia. Spesso si verifica una mielosoppressione. Una forma cronica intermittente può non manifestarsi per diversi mesi o anni.

La diagnosi di acidosi isovalerica è fatta riscontrando elevati livelli di acido isovalerico e dei suoi metaboliti nel sangue o nelle urine. (Vedi anche test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.)

Il trattamento acuto dell'acidosi isovalerica prevede l'idratazione e la nutrizione EV (compresa un'alta dose di destrosio) e misure per aumentare l'escrezione renale dell'acido isovalerico attraverso la coniugazione con la glicina. Se queste misure sono insufficienti, possono essere necessarie l'exsanguinotrasfusione e la dialisi peritoneale. Il trattamento a lungo termine è con la limitazione dietetica di leucina, continuando a fornire supplementi di glicina e carnitina. Con il trattamento la prognosi è ottima.

Il deficit di CoA propionil carbossilasi, l'enzima responsabile del metabolismo dell'acido propionico in metilmalonato, causa accumulo di acido propionico.

La malattia inizia nei primi giorni o settimane di vita con scarsa nutrizione, vomito e distress respiratorio, dovuti a grave acidosi metabolica da gap anionico, ipoglicemia e iperammoniemia. Possono comparire convulsioni e spesso mielosoppressione. Gli stress fisiologici possono innescare crisi ricorrenti. Coloro che sopravvivono possono avere nefropatie tubulari, disabilità intellettiva e anomalie neurologiche. L'acidosi propionica può anche essere osservata in molteplici deficit di carbossilasi, biotina o biotinidasi.

La diagnosi di acidosi propionica è suggerita da elevati livelli di metaboliti dell'acido propionico, come metilcitrato e tiglato e i loro glicina coniugati nel sangue e nell'urina, ed è confermata dalla misurazione dell'attività della propionil CoA decarbossilasi nei globuli bianchi o nelle colture di fibroblasti e/o dai test genetici. (Vedi anche test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.)

Il trattamento in acuto dell'acidosi propionica consiste in idratazione EV (inclusa un'alta dose di destrosio), alimentazione, restrizione proteica; la carnitina può essere utile. Se queste misure sono insufficienti, può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Il trattamento dell'acidosi propionica a lungo termine è la restrizione dietetica degli aminoacidi precursori e degli acidi grassi e, possibilmente, la continuazione dell'integrazione di carnitina. Alcuni pazienti rispondono ad alte dosi di biotina perché è un cofattore della propionil CoA e di altre carbossilasi. I cicli intermittenti di antibiotici devono essere presi in considerazione per ridurre il carico di acido propionico derivante dai batteri intestinali. Deve essere predisposto un piano di emergenza per come gestire la malattia acuta, che può provocare una crisi metabolica.

Questa condizione è causata dalla mancanza di metilmalonil CoA mutasi, che converte il metilmalonil CoA (un prodotto della carbossilazione di propionil CoA) in succinil CoA. L'adenosilcobalamina, metabolita della vitamina B12, è un cofattore; la sua carenza può anche causare acidosi metilmalonica (e anche anemia megaloblastica e omocistinuria). L'acido metilmalonico si accumula. Età di insorgenza, manifestazioni cliniche e trattamento sono simili a quelle dell'acidosi propionica tranne che, invece della biotina, in alcuni pazienti può essere utile la cobalamina.