Il deficit di alfa-1-antitripsina è la mancanza congenita della principale antiproteasi polmonare, l'alfa-1-antitripsina, che provoca un aumento della distruzione dei tessuti a opera delle proteasi e, nell'età adulta, causa enfisema. L'accumulo epatico eccessivo di alfa-1-antitripsina può causare epatopatia sia negli adulti sia nei bambini. Il dosaggio della alfa-1-antitripsina sierica con valori 11 mmol/L ( 80 mg/dL) conferma la diagnosi. La terapia consiste nello smettere di fumare, nell'uso di broncodilatatori, nel trattamento precoce delle infezioni e, in casi selezionati, nella terapia sostitutiva dell'alfa-1-antitripsina. Le epatopatie gravi possono richiedere il trapianto. La prognosi è correlata principalmente al grado di compromissione polmonare.
Fisiopatologia del deficit di alfa-1-antitripsina
L'alfa-1-antitripsina è un inibitore dell'elastasi neutrofila (un'antiproteasi), la cui funzione principale è la protezione dei polmoni dalla distruzione tissutale provocata dalle proteasi. La maggior parte dell'alfa-1-antitripsina viene sintetizzata dagli epatociti e dai monociti e si diffonde poi passivamente nei polmoni attraverso la circolazione ematica; una minore quantità è prodotta dai macrofagi e dalle cellule epiteliali degli alveoli. La conformazione della proteina (e quindi la sua funzionalità) e la quantità di alfa-1-antitripsina circolante sono determinate dall'espressione codominante degli alleli parentali; > 90 alleli differenti sono stati identificati e descritti tramite il fenotipo degli inibitori delle proteasi (PI*).
Fegato
La trasmissione ereditaria di alcune varianti dell'allele provoca un cambiamento conformazionale della molecola dell'alfa-1-antitripsina, che ne causa la polimerizzazione e la ritenzione all'interno degli epatociti. L'accumulo epatico delle molecole di alfa-1-antitripsina anomale causa ittero colestatico neonatale nel 10-20% dei pazienti; i pazienti rimanenti sono probabilmente in grado di degradare la proteina anormale, sebbene l'esatto meccanismo protettivo non sia chiaro. Circa il 20% dei casi di interessamento epatico neonatale sviluppa una cirrosi nell'infanzia. Il 10% dei pazienti che non presentano patologia epatica infantile sviluppa cirrosi in età adulta. L'interessamento epatico aumenta il rischio di epatocarcinoma.
Polmoni
Nei polmoni, il deficit di alfa-1-antitripsina aumenta l'attività dell'elastasi neutrofila, che facilita il danno tissutale provocando enfisema (specialmente nei fumatori, dal momento che anche il fumo di sigaretta aumenta l'attività proteasica). Il deficit di alfa-1-antitripsina è responsabile dell'1-2% di tutti i casi di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il deficit di alfa-1-antitripsina provoca comunemente un enfisema precoce; i sintomi e segni dell'interessamento polmonare si verificano più precocemente nei fumatori rispetto ai non fumatori, ma in entrambi i casi sono rari prima dei 25 anni. Alcuni pazienti con bronchiectasie presentano un deficit di alfa-1-antitripsina.
Altri tessuti
Altre patologie talvolta associate ad anomalie alleliche dell'alfa-1-antitripsina comprendono pannicolite (una malattia infiammatoria interessante il tessuto sottocutaneo), emorragie letali (tramite una mutazione che trasforma l'alfa-1-antitripsina da un inibitore dell'elastasi neutrofila a un inibitore dei fattori della coagulazione), aneurismi, colite ulcerosa, vasculiti positive agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e patologie glomerulari.
Classificazione del deficit di alfa-1-antitripsina
Il fenotipo degli inibitori delle proteasi normale è PI*MM. Più del 95% delle persone con grave deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema è omozigote per l'allele Z (PI*ZZ) e ha livelli di alfa-1-antitripsina pari a circa 30-40 mg/dL (5-6 micromol/L). La prevalenza nella popolazione generale è tra 1/1500 e 1/5000. La maggior parte di questi è di razza bianca, di origine nord-europea; l'allele Z è raro nelle persone di origine asiatica e nelle persone di colore. Anche se l'enfisema è diffuso tra i pazienti PI*ZZ, molti pazienti non fumatori che sono omozigoti per PI*ZZ non sviluppano enfisema; i pazienti che lo sviluppano presentano tipicamente un'anamnesi familiare positiva per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. I fumatori PI*ZZ hanno un'aspettativa di vita inferiore rispetto ai PI*ZZ non fumatori, che hanno un'aspettativa di vita minore rispetto ai PI*MM fumatori e non fumatori. Se fumano, le persone che sono PI*MZ eterozigoti hanno più probabilità di avere diminuzioni più rapide nel volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) nel tempo rispetto alle persone della popolazione generale.
Altri fenotipi rari comprendono PI*SZ e due tipi con alleli non espressi, PI*Z-nullo e PI*nullo-nullo (vedi tabella Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina). Il fenotipo nullo porta a livelli sierici di alfa-1-antitripsina indosabili. Con le mutazioni rare si possono riscontrare normali livelli sierici di alfa-1-antitripsina anomala.
Sintomatologia della carenza di alfa-1-antitripsina
I neonati con interessamento epatico si presentano con ittero colestatico ed epatomegalia durante la prima settimana di vita; solitamente l'ittero si risolve nei primi 2-4 mesi di vita. La cirrosi si può sviluppare nella giovinezza o nell'età adulta (la sintomatologia della cirrosi e dell'epatocarcinoma viene trattata altrove nel Manuale). Gli adulti con enfisema hanno sintomi e segni di broncopneumopatia cronica ostruttiva, tra cui dispnea, tosse, respiro sibilante, ed espirazione prolungata.
La gravità della malattia polmonare varia notevolmente a seconda del fenotipo, abitudine al fumo e altri fattori. La funzione polmonare è ben conservata in alcuni fumatori PI*ZZ e può essere gravemente compromessa in alcuni non fumatori PI*ZZ. Le persone PI*ZZ identificate in studi di popolazione (ossia, quelli che non presentano sintomi o patologia polmonare) tendono ad avere una funzione respiratoria migliore, che fumino o meno, rispetto ai casi indice (coloro identificati perché hanno una patologia polmonare). L'ostruzione al flusso aereo si verifica più frequentemente negli uomini e nelle persone affette da asma, infezioni respiratorie ricorrenti e con anamnesi familiare positiva per patologie polmonari.
La pannicolite, una malattia infiammatoria dei tessuti molli sottocutanei delle parti molli, si manifesta con placche o noduli di tessuto indurito, dolorante, discromico, tipicamente nell'addome inferiore, glutei e cosce.
Diagnosi della carenza di alfa-1-antitripsina
Livello sierico di alfa-1-antitripsina
Genotipizzazione
La carenza di alfa-1-antitripsina si sospetta nei seguenti casi:
Nei fumatori che sviluppano enfisema prima dei 45 anni
Nei non fumatori senza esposizione professionale che sviluppano un enfisema a qualunque età
Nei pazienti nei quali la RX torace mostra un enfisema polmonare prevalentemente ai lobi inferiori
Nei pazienti con un'anamnesi familiare positiva per enfisema o cirrosi inspiegabili
Nei soggetti con un'anamnesi familiare di deficit di alfa-1-antitripsina
Nei pazienti con pannicolite
Nei neonati con ittero o aumento degli enzimi epatici
Nei pazienti con bronchiectasie inspiegate o patologie epatiche
Lo screening viene solitamente eseguito con la genotipizzazione. La diagnosi è confermata attraverso l'individuazione dei livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L), se misurata con il metodo di immunodiffusione radiale o livelli < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) se misurata mediante nefelometria.
Prognosi del deficit di alfa-1-antitripsina
La categoria dei soggetti con grave deficit di alfa-1-antitripsina, che non hanno mai fumato, ha un'aspettativa di vita normale e una compromissione della funzione polmonare solo modesta. La principale causa di morte nel deficit di alfa-1-antitripsina è l'enfisema, seguito dalla cirrosi, spesso con carcinoma epatocellulare.
Trattamento della carenza di alfa-1-antitripsina
Terapia di supporto
Per la malattia polmonare, spesso la somministrazione dell'alfa-1-antitripsina
Il trattamento della malattia polmonare consiste nella somministrazione di alfa-1-antitripsina umana purificata (60 mg/kg EV in 45-60 minuti somministrata 1 volta/settimana o 250 mg/kg in 4-6 h somministrati 1 volta/mese [concentrata]), in grado di mantenere la concentrazione sierica di alfa-1-antitripsina al di sopra dell'obiettivo protettivo di 80 mg/dL (35% del normale). Dal momento che l'enfisema causa delle modificazioni strutturali permanenti, la terapia non può riparare la struttura del polmone danneggiato o migliorarne la funzionalità, ma viene somministrata per bloccare la progressione della malattia. Il trattamento è costoso ed è quindi riservato ai pazienti non fumatori che hanno due alleli anomali, alterazioni della funzione polmonare da lievi a moderate e la conferma della diagnosi di bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina. Non trova indicazioni nei pazienti con una malattia grave o per pazienti nei quali uno o entrambi gli alleli sono normali.
Smettere di fumare, l'uso di broncodilatatori e un trattamento precoce delle infezioni respiratorie sono particolarmente importanti per i pazienti con deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema.
Per i soggetti con grave compromissione all'età di < 60 anni, deve essere preso in considerazione il trapianto del polmone. La riduzione del volume polmonare nel trattamento dell'enfisema da deficit di alfa-1-antitripsina è controversa; i risultati sono inferiori ai pazienti senza deficit di alfa-1-antitripsina.
Il trattamento della malattia epatica è di supporto. La terapia sostitutiva di fatto non è utile poiché la malattia è causata da un anomalo assemblaggio piuttosto che da una mancanza dell'enzima. ll trapianto epatico può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica.
Il trattamento della pannicolite non è ben definito. Sono stati utilizzati corticosteroidi, antimalarici e tetracicline.
Punti chiave
Il deficit alfa-1-antitripsina va sospettato nei pazienti affetti da enfisema inspiegabile, malattie epatiche (in particolare nei neonati), pannicolite o bronchiectasie.
Diagnosticare tramite genotipizzazione e confermare con i livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Trattare pazienti selezionati (non fumatori con entrambi gli alleli anormali, con alterazioni della funzione polmonare da lievi e bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina) con alfa-1-antitripsina umana purificata.
Se si sviluppa un'insufficienza epatica va valutata la possibilità di un trapianto di fegato.
