La colestasi è l'insufficiente secrezione di bilirubina, che provoca iperbilirubinemia coniugata e ittero. Vi sono numerose cause, che possono essere diagnosticate attraverso analisi di laboratorio, scintigrafia epatobiliare, e, talvolta, biopsia epatica e chirurgia. Il trattamento dipende dalla causa sottostante.
La colestasi si verifica in 1/2500 neonati a termine. È definita come bilirubina diretta > 1 mg/dL (> 17,1 micromol/L).
La colestasi non è mai normale e merita una valutazione.
Eziologia della colestasi neonatale
La colestasi (vedi anche Iperbilirubinemia neonatale) può essere causata da disturbi extraepatici o intraepatici, malgrado alcune condizioni si sovrappongano parzialmente.
Cause extraepatiche di colestasi
Il disturbo extraepatico più frequente è
Atresia delle vie biliari (incidenza negli Stati Uniti circa 1/8000-1/18 000 nati vivi) (1)
L'atresia delle vie biliari è un'ostruzione dell'albero biliare determinata da una progressiva sclerosi del dotto biliare comune. Nella maggior parte dei casi, l'atresia delle vie biliari si manifesta diverse settimane dopo la nascita, probabilmente a seguito di flogosi e cicatrizzazione del dotto biliare extraepatico (e talvolta intraepatico). Si riscontra raramente nei neonati prematuri o alla nascita. La causa della reazione infiammatoria è sconosciuta, tuttavia sono stati chiamati in causa diversi agenti infettivi, compresi il reovirus di tipo 3 e il cytomegalovirus.
Le cisti biliari si manifestano raramente come colestasi neonatale; queste cisti sono più comuni tra i pazienti con rene policistico autosomico recessivo (2).
La sindrome di ispessimento del dotto biliare può anche essere una causa di colestasi neonatale extraepatica ed è più frequente tra i neonati con fibrosi cistica.
Cause intraepatiche di colestasi
Le cause intraepatiche possono essere infettive, alloimmuni, metaboliche/genetiche o tossiche.
Le infezioni possono causare colestasi. Le infezioni possono essere virali (p. es., da virus herpes simplex, cytomegalovirus, rosolia), batteriche (p. es., batteriemia da Gram-positivi e Gram-negativi, infezione urinaria causata da Escherichia coli), o parassitaria (p. es., toxoplasmosi). La sepsi nei neonati che ricevono nutrizione parentale può anche causare colestasi.
La malattia epatica alloimmune gestazionale comporta il passaggio transplacentare di IgG materne che induce un complesso di attacco alla membrana mediata dal complemento che danneggia il fegato fetale.
Le cause metaboliche comprendono numerosi errori congeniti del metabolismo come la galattosemia, la tirosinemia, il deficit di alfa-1-antitripsina, disturbi del metabolismo lipidico, disturbi mitocondriali, e difetti di ossidazione degli acidi grassi. Altri difetti genetici includono la sindrome di Alagille, la fibrosi cistica e la sindrome da artrogriposi disfunzione renale-colestasi. Vi sono anche molti difetti genetici che interferiscono con la normale produzione ed escrezione di bile e che causano colestasi; i disturbi che ne risultano sono definiti come colestasi intraepatica progressiva familiare.
Le cause tossiche sono principalmente dovute all'uso prolungato della nutrizione parenterale in neonati estremamente prematuri o neonati con sindrome da intestino corto. Le nuove generazioni di emulsioni lipidiche per la nutrizione parenterale (p. es., con olio di pesce e trigliceridi a catena media) sembrano aver ridotto il rischio di colestasi (3).
La sindrome epatitica neonatale idiopatica (epatite a cellule giganti) è una patologia infiammatoria del fegato del neonato. La sua incidenza è diminuita, e sta diventando rara con il miglioramento delle tecniche diagnostiche che permettono l'identificazione delle cause specifiche di colestasi.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al: Diagnostic yield of newborn screening for biliary atresia using direct or conjugated bilirubin measurements. JAMA 323(12):1141–1150, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.0837
2. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
3. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Fisiopatologia della colestasi neonatale
Nella colestasi, il difetto primario è nella secrezione di bilirubina, che comporta un eccesso di bilirubina coniugata nel flusso sanguigno e un minor quantitativo di sali biliari nel tratto gastrointestinale. Come conseguenza dell'inadeguata immissione di bile nel tubo gastrointestinale, si ha un malassorbimento di lipidi e vitamine liposolubili (A, D, E, K) che portano a carenza vitaminica, nutrizione inadeguata e scarso accrescimento.
Sintomatologia della colestasi neonatale
La colestasi è tipicamente notata nel corso delle prime 2 settimane di vita. I neonati sono itterici e spesso hanno urine scure (contenenti bilirubina coniugata), feci acoliche ed epatomegalia.
Qualora la colestasi persista, è frequente il prurito cronico, come lo è la sintomatologia da carenza di vitamine liposolubili; la progressione sulle curve di crescita può mostrare un declino.
Se la patologia sottostante causa fibrosi epatica e cirrosi, si può sviluppare ipertensione portale con successiva distensione addominale che risulta da ascite, dilatazione delle vene addominali e sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che risulta da varici esofagee.
Diagnosi della colestasi neonatale
Bilirubina sierica totale e diretta
Esami epatici
Test per cause metaboliche, infettive e genetiche
Ecografia epatica
Scintigrafia epatobiliare
Di tanto in tanto, biopsia epatica, la colangiografia operativo, o test genetici
Qualsiasi neonato che è itterico dopo le 2 settimane di vita deve essere valutato per colestasi compresi con i livelli di bilirubina diretta e totale. Alcuni esperti sostengono che i bambini allattati al seno con l'ittero non hanno bisogno di essere valutati fino all'età di 3 settimane. L'approccio iniziale deve essere diretto a diagnosticare condizioni trattabili (p. es., l'atresia delle vie biliari extraepatica, in cui un intervento chirurgico precoce migliora la prognosi a breve termine).
La colestasi è identificata da un aumento nei livelli di bilirubina sia totale che diretta. I test che sono necessari per valutare ulteriormente la funzionalità epatica sono l'albumina, la bilirubina sierica frazionata, gli enzimi epatici, tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale e i livelli di ammoniaca (vedi Esami per la colestasi).
Una volta che la colestasi è confermata, sono necessarie delle indagini per determinare l'eziologia (vedi tabella Valutazione diagnostica per colestasi neonatale) e l'evidenza del malassorbimento (p. es., bassi livelli di vitamine liposolubili quali vitamina E, D, K e A o tempo di protrombina prolungato, che suggerisce un basso livello di vitamina K).
L'ecografia addominale è spesso la prima indagine; non è invasiva e può valutare le dimensioni del fegato e alcune anomalie della colecisti e del dotto biliare comune. Tuttavia, è aspecifica. Deve inoltre essere eseguita una scintigrafia epatobiliare usando l'acido idrossiminodiacetico (HIDA scan); la secrezione del contrasto nell'intestino evidenzia l'atresia delle vie biliari, ma la mancanza di escrezione può presentarsi con l'atresia delle vie biliari, una grave epatite neonatale e con altre cause di colestasi. Ai neonati con colestasi viene spesso somministrato il fenobarbitale per 5 giorni prima di una scansione epatobiliare nel tentativo di migliorare l'escrezione. In alcuni centri pediatrici terziari, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica può essere eseguita per indagare l'anatomia del sistema biliare duttale.
Quando non è stata fatta nessuna diagnosi, una biopsia epatica è generalmente eseguita in fase relativamente precoce, talvolta con colangiografia operativa. I pazienti con atresia delle vie biliari tipicamente hanno triadi portali dilatati, proliferazione dei dotti biliari e un aumento di fibrosi. L'epatite neonatale è caratterizzata da disorganizzazione lobulare con cellule giganti multinucleate. La malattia alloimmune del fegato è caratterizzata da elevati depositi di ferro epatico.
Trattamento della colestasi neonatale
Trattare le cause specifiche
Supplementi di vitamina A, D, E e K
Trigliceridi a media catena
Talvolta acido ursodesossicolico
In caso di sospetta atresia biliare, esplorazione chirurgica e talvolta portoenterostomia
Il trattamento specifico è mirato alla causa. Se non vi sono terapie specifiche, il trattamento iniziale è di supporto e consiste principalmente nella terapia nutrizionale, incluso il supplemento di vitamine A, D, E e K.
Per i lattanti alimentati artificialmente, devono essere usate formule ricche in trigliceridi a catena media perché vengono assorbiti meglio in presenza di deficit di sali biliari. È necessario un adeguato intake calorico; i lattanti possono richiedere > 130 calorie/kg/die. In neonati con un certo flusso biliare, l'acido ursodesossicolico 1 o 2 volte/die può alleviare il prurito.
I neonati con presunta atresia delle vie biliari richiedono l'esplorazione chirurgica con un colangiogramma intraoperatorio. Qualora l'atresia delle vie biliari sia stata confermata deve essere effettuata una porto-enterostomia (tecnica Kasai). Idealmente, questa procedura deve essere effettuata nei primi 1-2 mesi di vita. Dopo questo periodo, la prognosi a breve termine si aggrava significativamente. Dopo l'intervento, molti bambini continueranno ad avere problemi cronici importanti come colestasi, colangiti ascendenti recidivanti e difficoltà di accrescimento. Gli antibiotici profilattici (p. es., trimetoprim/sulfametossazolo, SMX-TMP, cotrimossazolo)vengono spesso prescritti per un anno dopo l'intervento nel tentativo di prevenire la colangite ascendente. Persino con una terapia ottimale, la maggior parte dei neonati sviluppa cirrosi e richiede trapianto di fegato.
La colestasi causata dalla nutrizione parenterale si risolve se la nutrizione parenterale viene interrotta o, a volte, se un'emulsione lipidica di nuova generazione sostituisce una di generazione precedente, prima che il bambino sviluppi una grave malattia epatica.
Perché la malattia epatica alloimmune gestionale non ha alcun marcatore e/o test specifico, deve essere considerata prima possibile la terapia con immunoglobuline EV (IgEV) o l'exsanguinotrasfusione per bloccare il danno epatico in corso se non è stata fatta una diagnosi precisa (1).
Riferimento relativo al trattamento
1. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al: Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 70(4):444–449, 2020. doi: 10.1097/MPG.0000000000002593
Prognosi della colestasi neonatale
L'atresia delle vie biliari è progressiva e se non viene trattata provoca insufficienza epatica, cirrosi con ipertensione portale ad alcuni mesi di età e morte entro 1 anno.
Prognosi della colestasi da disturbi specifici (p. es., malattia metabolica) è variabile, andando da forme con un decorso completamente benigno a una malattia progressiva con conseguente cirrosi.
La sindrome dell'epatite neonatale idiopatica di solito si risolve lentamente, ma può residuare un danno epatico permanente e portare a insufficienza epatica e alla morte.
La malattia epatica alloimmune gestionale ha una prognosi infausta senza un intervento precoce.
Punti chiave
Ci sono numerose cause ereditarie e acquisite di colestasi neonatale, che portano a una ridotta secrezione di bilirubina e quindi a un eccesso di bilirubina coniugata.
La colestasi neonatale tipicamente si presenta nelle prime 2 settimane di vita; i neonati sono itterici e spesso hanno urine scure, feci acoliche, ed epatomegalia.
Iniziare con prove di laboratorio quali l'ecografia e la scintigrafia epatobiliare, successivamente si eseguono dei test per individuarne le cause, a volte anche la biopsia epatica.
Trattare la causa specifica e somministrare terapia di supporto, tra cui l'integrazione di vitamine liposolubili e una formula ad alto contenuto di trigliceridi a catena media e che contenga calorie sufficienti.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants (2017)
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases (2019)
