Cardiomiopatia ipertrofica

Gran parte dei casi di cardiomiopatia ipertrofica è ereditaria. Sono state identificate almeno 1500 mutazioni diverse che sono trasmesse con modalità autosomica dominante; possono anche verificarsi mutazioni spontanee. La prevalenza è 1:200 a 1:500 (1); l'espressione fenotipica varia notevolmente.

Raramente, la cardiomiopatia ipertrofica è acquisita. Si può sviluppare nei pazienti con acromegalia, feocromocitoma o neurofibromatosi.

Il miocardio è alterato, con disorganizzazione cellulare e miofibrillare, sebbene tale reperto non sia specifico per la cardiomiopatia ipertrofica.

Nel fenotipo più comune, il setto anteriore e la parete libera anteriore contigua al di sotto della valvola aortica sono marcatamente ipertrofiche e ispessite, con scarsa o assente ipertrofia della parete posteriore del ventricolo sinistro. A volte si verifica un'ipertrofia apicale isolata; tuttavia, è possibile osservare praticamente qualsiasi tipo asimmetrico di ipertrofia ventricolare sinistra, e in una piccola minoranza di pazienti è stata osservata anche l'ipertrofia simmetrica.

Circa due terzi dei pazienti mostrano un quadro ostruttivo a riposo o durante l'esercizio. L'ostruzione è il risultato dell'impedenza meccanica al deflusso ventricolare sinistro durante la sistole dovuta al movimento sistolico anteriore della valvola mitrale. Durante questo processo di movimento sistolico anteriore, la valvola mitrale e l'apparato valvolare vengono aspirati nel tratto di deflusso del ventricolo sinistro da un effetto Venturi del flusso ematico ad alta velocità, con conseguente ostruzione del flusso e diminuzione della gittata cardiaca. Un'insufficienza mitralica può anche verificarsi a causa della distorsione del movimento del lembo nel movimento sistolico anteriore della valvola mitrale. Questa ostruzione e il rigurgito valvolare contribuiscono allo sviluppo di sintomi correlati all'insufficienza cardiaca. Meno spesso l'ipertrofia della regione medioventricolare provoca un gradiente endocavitario a livello del muscolo papillare, raramente con conseguente aumento dello stress della parete del ventricolo sinistro e aumento del rischio di aneurisma apicale del ventricolo sinistro.

Sul piano macroscopico la contrattilità è normale, con conseguente normalità della frazione di eiezione. In un secondo tempo la frazione di eiezione aumenta, dato che il ventricolo ha un volume modesto e si svuota quasi completamente per mantenere la gittata cardiaca.

L'ipertrofia comporta irrigidimento e scarsa compliance della cavità ventricolare (di solito il ventricolo sinistro) che oppone resistenza al riempimento diastolico, con aumento della pressione telediastolica ventricolare e, quindi, della pressione venosa polmonare. Man mano che aumenta la resistenza al riempimento la gittata cardiaca si riduce; tale condizione è peggiorata dalla presenza di qualsiasi gradiente nel tratto di efflusso. Dato che la tachicardia riduce il tempo di riempimento, i sintomi tendono a comparire soprattutto sotto sforzo o in corso di tachiaritmie. (Vedi anche Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata.)

Il flusso coronarico può essere alterato, con conseguente angina pectoris, sincope o aritmie in assenza di patologia aterosclerotica delle coronarie epicardiche (coronaropatia). Il flusso ematico inoltre può essere ridotto perché la densità capillare è inadeguata rispetto alle dimensioni dei miociti (squilibrio capillare/miocitico) o il diametro del lume delle coronarie endomiocardiche è ristretto per l'iperplasia e l'ipertrofia dell'intima e della media. Potrebbe anche essere presente una discrepanza tra domanda e offerta a causa della maggiore richiesta di ossigeno causata dall'ipertrofia e da condizioni di carico avverse.

In alcuni casi i miociti muoiono gradualmente, probabilmente a causa dello squilibrio capillare/miocitico che provoca ischemia cronica diffusa. I miociti necrotici vengono infine sostituiti da una fibrosi diffusa. Quindi il ventricolo ipertrofizzato con disfunzione diastolica si dilata gradualmente, con conseguente sviluppo di una disfunzione sistolica.

I sintomi generalmente compaiono tra i 20 e i 40 anni di età e sono legati allo sforzo, ma possono essere altamente variabili. Tipicamente comprendono la dispnea, il dolore toracico (spesso simile all'angina tipica), il cardiopalmo e la sincope. Dato che la funzione sistolica è conservata, di rado viene riferita affaticabilità. La funzione diastolica anormale è responsabile della maggior parte dei sintomi. Nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso, la differenziazione dei sintomi dovuta all'ostruzione rispetto a quelli causati da una funzione diastolica anormale può essere difficile.

La sincope può verificarsi durante lo sforzo; ciò può avvenire o perché con l'aumento della contrattilità peggiora l'ostruzione all'efflusso, o per l'instaurarsi di un'aritmia atriale o ventricolare. La sincope è un segno di aumento del rischio di morte improvvisa.

Di solito la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca sono normali, e i segni di ipertensione venosa rari. In caso di ostruzione del tratto d'efflusso il polso carotideo presenta un tratto ascendente vivace, un picco bifido e una discesa rapida. L'impulso apicale può avere un colpo vigoroso, dovuto all'ipertrofia del ventricolo sinistro. Spesso è presente un 4o tono cardiaco (S4), che è l'espressione di un'energica contrazione atriale in telediastole contro un ventricolo sinistro scarsamente elastico.

Nei pazienti con forma ostruttiva di cardiomiopatia ipertrofica, si può udire un soffio sistolico da eiezione che non si irradia al collo. Questo soffio si sente meglio al margine sternale sinistro nel 3o o 4o spazio intercostale. A livello apicale si può percepire un soffio da insufficienza mitralica dovuto a distorsione dell'apparato valvolare. Nella cardiomiopatia ipertrofica il soffio eiettivo del tratto di efflusso del ventricolo sinistro può essere aumentato dalla manovra di Valsalva (che riduce il ritorno venoso e il volume diastolico del ventricolo sinistro), misure atte a ridurre la pressione aortica (p. es., nitroglicerina), o una contrazione postextrasistolica (che aumenta il gradiente pressorio nel tratto d'efflusso). Chiudendo la mano a pugno si provoca un aumento della pressione in aorta, con conseguente riduzione dell'intensità del soffio.

• Sospetto clinico (sincope, altri sintomi, o soffio)

• Ecocardiografia e/o RM

Il sospetto diagnostico viene evocato dal soffio tipico e dai sintomi. Il sospetto è aumentato se il paziente ha una storia di sincope inspiegata o una storia familiare di morte improvvisa inspiegabile. La sincope inspiegabile nei giovani atleti deve sempre destare il sospetto. La cardiomiopatia ipertrofica deve essere distinta dalla stenosi aortica e dalla coronaropatia, che producono una sintomatologia simile. Disturbi cardiaci infiltrativi meno frequenti come la malattia di Anderson-Fabry e la cardiopatia amiloide possono simulare reperti di cardiomiopatia ipertrofica.

Si eseguono l'ECG e l'ecocardiografia bidimensionale e/o RM (i migliori test diagnostici non invasivi). La RX torace viene eseguita frequentemente, ma di solito è normale perché i ventricoli non sono dilatati (sebbene l'atrio sinistro possa essere ingrandito). Il test da sforzo e il monitoraggio ambulatoriale delle 24 h possono essere utili per i pazienti considerati ad alto rischio (sebbene identificarli accuratamente in tale categoria sia complesso). I pazienti con sincope o aritmie sostenute devono essere valutati in regime di ricovero.

Cardiomiopatia ipertrofica (variante apicale)

Immagine

© 2017 Elliot K. Fishman, MD.

L'ECG mostra generalmente criteri di voltaggio per l'ipertrofia del ventricolo sinistro (p. es., onda S in V1 più onda R in V5 o V6 > 35 mm). Spesso nell'ipertrofia settale asimmetrica sono presenti onde Q settali molto profonde nelle derivazioni I, aVL, V5 e V6; talvolta la cardiomiopatia ipertrofica dà luogo a un complesso QRS in V1 e V2 che simula un infarto settale pregresso. Di solito le onde T mostrano elementi di patologia; il reperto più frequente è l'inversione profonda e simmetrica dell'onda T nelle derivazioni I, aVL, V5 e V6. È frequente il sottoslivellamento del segmento ST nelle stesse derivazioni (in particolare nella forma obliterante apicale). L'onda P è spesso ampia e bifida nelle derivazioni II, III e aVF e bifasica nelle derivazioni V1 e V2, a indicare un'ipertrofia atriale sinistra. È aumentata l'incidenza del fenomeno di preeccitazione del tipo sindrome di Wolff Parkinson White, che può essere causa di cardiopalmo. È frequente il blocco di branca.

L'ecocardiodoppler bidimensionale può distinguere le forme di cardiomiopatia (vedi figura Tipi di cardiomiopatia) e quantificare la gravità dell'ipertrofia e il grado di ostruzione del tratto di efflusso. Queste misurazioni sono particolarmente utili per monitorare l'effetto del trattamento medico o chirurgico. Talvolta, quando l'ostruzione del tratto di efflusso è grave, può manifestarsi una chiusura anticipata (mesosistolica) della valvola aortica. Il monitoraggio ambulatoriale delle 24 h è raccomandato durante la valutazione iniziale e ogni 1-3 anni per valutare il rischio di morte cardiaca improvvisa e aiutare a guidare il trattamento delle aritmie (1).

Nella maggior parte dei casi il cateterismo cardiaco viene eseguito solo quando viene presa in considerazione una terapia invasiva chirurgica. Solitamente non sono presenti stenosi significative nelle arterie coronarie, sebbene nei pazienti anziani possa coesistere una coronaropatia.

Cardiomiopatia ipertrofica (ecocardiogramma)

Immagine

© Springer Science+Business Media

I marcatori genetici non identificano gli individui ad alto rischio né influenzano il trattamento. Tuttavia, i test genetici possono essere di beneficio nello screening dei membri della famiglia.

• Beta-bloccanti

• Calcio-antagonisti bradicardizzanti e inotropi negativi

• Mavacamten

• Evitare i nitrati, i diuretici e gli ACE-inibitori

• Possibilmente antiaritmici (p. es., disopiramide, amiodarone)

• Se indicato cardiovertitore-defibrillatore impiantabile, chirurgia o procedure di ablazione

Il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica dipende dal fenotipo. I pazienti senza ostruzione hanno generalmente un decorso clinico stabile senza sintomi significativi, sebbene alcuni abbiano sintomi di insufficienza cardiaca dovuti a disfunzione diastolica. Il cardine della terapia sono i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti bradicardizzanti con un minore effetto vasodilatatorio arterioso (solitamente il verapamil), da soli o in associazione. Prolungano inoltre il tempo di riempimento diastolico rallentando la frequenza cardiaca, che può aumentare il riempimento ventricolare sinistro in pazienti con disfunzione diastolica. Tuttavia, l'efficacia a lungo termine di tale terapia non è stata provata.

Nei pazienti con fenotipo ostruttivo, oltre ai tentativi di migliorare la funzione diastolica, il trattamento è diretto a ridurre il gradiente del tratto di efflusso. I bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici (p. es., verapamil, diltiazem), i beta-bloccanti e il disopiramide riducono il gradiente del tratto di efflusso attraverso i loro effetti inotropi negativi. La disopiramide sembra essere la più efficace per i pazienti con un gradiente a riposo mentre i beta-bloccanti sono i migliori per attenuare il gradiente che si verifica durante l'esercizio. I beta-bloccanti sono generalmente considerati un trattamento di prima linea per i pazienti con fenotipo ostruttivo; il disopiramide aiuta ad alleviare i sintomi nei pazienti nei quali la terapia di prima linea con beta-bloccanti, con verapamil o con diltiazem ha fallito.

I pazienti che continuano a manifestare sintomi correlati a gradienti significativi del tratto di efflusso (≥ 50 mmHg) nonostante la terapia medica sono candidati al trattamento invasivo. Quando eseguita presso un centro esperto, la miectomia chirurgica presenta una bassa mortalità operatoria con risultati eccellenti, rendendola la terapia preferita in tali pazienti. L'ablazione settale con alcol tramite catetere percutaneo è un'alternativa alla chirurgia nei pazienti anziani e in quelli ad alto rischio chirurgico.

I farmaci che riducono il precarico (p. es., nitrati, diuretici, ACE-inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina II) riducono le dimensioni del ventricolo e peggiorano la sintomatologia. I vasodilatatori aumentano il gradiente del tratto di efflusso e causano una tachicardia riflessa, che peggiora ulteriormente la funzione diastolica ventricolare. I farmaci inotropi (p. es., glicosidi digitalici, catecolamine) peggiorano l'ostruzione del tratto di efflusso, non riducono l'elevata pressione telediastolica e possono indurre aritmie. Il mavacamten, un inibitore orale della miosina cardiaca che riduce la formazione del cross-bridge (link) di actina-miosina, è stato dimostrato alleviare i sintomi, ridurre l'ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro e incrementare la tolleranza all'esercizio nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (1, 2).

In caso di sincope, arresto cardiaco o aritmia ventricolare sostenuta confermata con ECG o monitoraggio ambulatoriale delle 24 h di solito è necessario collocare l'impianto di un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile. Esiste controversia sulla necessità di impiantare un defibrillatore in pazienti senza sincope, arresto cardiaco improvviso o aritmie ventricolari. Si ritiene generalmente che l'inserimento di un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile deve essere preso in considerazione in pazienti con caratteristiche ad alto rischio (3). Caratteristiche di alto rischio

• Un'anamnesi familiare di arresto cardiaco improvviso precoce

• Spessore della parete ventricolare a sinistra > 3 cm

• Enhancement ritardato alla RM cardiaca

• Sincope inspiegabile

• Sopravvivenza dopo un arresto cardiaco dovuto ad aritmia ventricolare

• Multipli attacchi di tachicardia ventricolare non sostenuta

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% (malattia allo stadio terminale)

• Aneurisma ventricolare sinistro

La miomectomia e l'ablazione con alcol sono state utilizzate per ridurre l'ostruzione al deflusso e ridurre i sintomi. Non vi è alcuna differenza dimostrata tra questi interventi sulla mortalità, ma la miomectomia è più efficace per alleviare l'ostruzione e ridurre la necessità di interventi ripetuti (4).

È stato precedentemente raccomandato di evitare gli sport agonistici in quanto episodi di morte improvvisa possono verificarsi in coincidenza dell'incremento dell'attività fisica. Le attuali linee guida raccomandano che gli atleti con cardiomiopatia ipertrofica devono essere sottoposti a una valutazione completa e a una discussione condivisa del rischio potenziale con uno specialista di cardiomiopatia ipertrofica.

Il trattamento della fase congestizia dilatativa della cardiomiopatia ipertrofica è sovrapponibile a quello della cardiomiopatia dilatativa con disfunzione sistolica dominante.

La consulenza genetica è appropriata nei pazienti con ipertrofia settale asimmetrica.

La mortalità annuale globale è pari circa 1% negli adulti, ma è più elevata nei bambini. Solitamente il decesso è dovuto a una morte cardiaca improvvisa, che rappresenta la conseguenza più frequente; l'insufficienza cardiaca cronica compare meno frequentemente. Un rischio più elevato di morte cardiaca improvvisa è previsto con la presenza dei seguenti fattori di rischio:

• Anamnesi di morte cardiaca improvvisa dovuta a cardiomiopatia ipertrofica, arresto cardiaco, o aritmie ventricolari sostenute

• Anamnesi personale di sincope inspiegabile, arresto cardiaco o aritmie ventricolari sostenute

• Tachicardia ventricolare ripetitiva non sostenuta (su ECG ambulatoriale)

• Ipertrofia ventricolare sinistra massiva (spessore ≥ 30 mm), disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione < 50%), aneurisma apicale del ventricolo sinistro

• Esteso e diffuso enhancement tardivo del gadolinio alla RM

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

1. American Heart Association Guidelines on Hypertrophic Cardiomyopathy: Ommen SR, Mital S, Burke MA, et al: 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e633]. Circulation 20 November 2020. doi: 10.1161/CIR.0000000000000937