许多因素都参与导致并允许癌细胞不受控制地增殖。
(参见 癌症概述 癌症总论 癌症是细胞增殖不受调控,其突出的特点是 缺乏细胞分化 邻近组织的局部浸润 转移,(通常)通过血液或淋巴系统扩散到远处 免疫系统 可能在消除早期癌症或癌前细胞方面发挥作用。 这个概念被称为免疫监视。 先天性或获得性免疫缺陷患者患癌症的风险增加,尤其是与病毒感染、肾癌和黑色素瘤相关的癌症。 Common.TooltipReadMore 。)
细胞动力学
增殖时间是一个细胞完成 细胞周期 细胞周期 分裂产生两个子细胞的时间(见图细胞周期)。那些源于骨髓或淋巴系统的癌细胞,增殖时间短,处于G0期(静息期)的细胞比例少。肿瘤开始呈指数方式生长,随着细胞死亡和子细胞产生的速度达到平衡时,肿瘤生长进入平台期。肿瘤生长速度减慢可能与肿瘤迅速生长所需要的营养和氧耗竭有关。与体积大的肿瘤相比,体积小的肿瘤中活跃的分裂细胞比例更高。
癌症中的细胞亚群具有干细胞的特性。因此,这些细胞能够进入增殖期,它们也不易受药物或放射损伤。 据信,它们会在化疗和/或放射治疗后重新增殖癌症。
对于某些特定的肿瘤,细胞动力学是制定抗肿瘤治疗方案的一个重要的参考因素,会影响给药的剂量、方式以及治疗的间隔时间。 许多抗肿瘤药物,例如抗代谢药,在细胞活跃分裂时最有效。有些药物只作用于细胞周期的特定阶段,需要持续给药,以利于杀伤处于最敏感阶段的分裂细胞。
细胞周期
G0 =静息期(细胞非增殖期);G1 =DNA合成期前(12小时到数天不等);S=DNA合成期(一般2~4小时);G2 =DNA合成期后(2~4小时)—细胞内可见DNA四倍体;M1 =有丝分裂期(1~2小时)。 |
癌生长和转移
随着癌症生长,营养通过直接扩散的方式从血液中获取。 一些酶(如蛋白酶)能够破坏邻近组织,有利于肿瘤的局部生长。 随着癌症体积的增加,癌症可能会释放血管生成因子,例如血管内皮生长因子 (VEGF),促进进一步生长所需的新血管的形成。
癌症可能会在发展的早期阶段将细胞释放到循环中。 根据动物模型据估计,1cm大小的肿瘤每24小时有超过100万个细胞进入静脉血中。 许多晚期癌症患者存在循环肿瘤细胞,甚至一些局限期的患者体内也有。 尽管大多数循环癌细胞死亡,但偶尔会有细胞渗入组织,在远处产生转移。 转移瘤和原发癌的生长方式大致相同,继而会引起其他转移。大多数癌症患者死于转移而不是原发癌症。
实验表明,侵袭、迁移、成功种植并促进新生血管生长是转移性细胞的重要特性,转移瘤可能是原发肿瘤的一个细胞亚群。
免疫系统与癌症
癌细胞通常在其细胞表面呈现新抗原,免疫系统可以将其检测为“非自身”,从而导致免疫系统的攻击。如果这种免疫攻击有效,癌症可能永远不会发展。癌细胞的破坏可能是完全的,在这种情况下,癌症永远不会出现。然而,一些癌症具有或获得避免被免疫系统监测和/或破坏的能力,从而得以增殖。
不清楚为什么人们有 先天性或获得性免疫缺陷 原发性免疫缺陷 免疫缺陷病患者相关或易患各种并发症,包括感染,自身免疫性疾病,和淋巴瘤及其他癌症。原发性免疫缺陷是由基因决定的,可以遗传;继发性免疫缺陷是获得性的,更为常见。 免疫缺陷评估 包括病史、体格检查和免疫功能检测。是否需要进一步检查取决于: 是否怀疑有原发性或继发性免疫缺陷... Common.TooltipReadMore 仅增加一些罕见癌症的风险,例如黑色素瘤、肾细胞癌和淋巴瘤,而不是更常见的肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。 大多数免疫系统无效的癌症是由病毒引起的。
在选择性(例如,进化)压力下,癌细胞可以表达检查点蛋白。检查点蛋白是一种细胞表面分子,向T细胞发出信号,告知携带它们的细胞是正常细胞,不应受到攻击。 一个例子是程序性死亡配体1(PD-L1)蛋白,它被T细胞上的PD-1分子识别;当 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合时,可以防止免疫攻击。 使用称为检查点抑制剂的单克隆抗体进行癌症治疗,可阻断 PD-L1 或 PD-1,允许免疫系统攻击受保护的癌细胞。 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 是另一种检查点蛋白,可防止免疫系统攻击,并且可以类似地被特定抗体阻断。 因为检查点蛋白可以存在于正常细胞上,所以检查点抑制剂疗法也可能诱导自身免疫反应。
基因工程T细胞(称为嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]疗法)也可用于免疫疗法。在该过程中,从患者体内取出T细胞并进行基因修饰,以表达含有特定抗原识别域的受体,该识别域与激活T细胞的细胞内信号传导域相结合。重新注入经过修饰的T细胞后,它们可以攻击携带目标抗原的细胞。通常,目标抗原是谱系特异性的,而不是癌症特异性的。CAR-T 细胞疗法对 B 细胞癌症最有效,例如 B细胞急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,它也可以出现在成人的各个年龄段。 异常分化的、长寿命的造血祖细胞发生恶性转化和异常增殖,导致血液循环中出现大量的原始细胞,而正常的骨髓被恶性细胞取代,并可浸润CNS和睾丸。 症状包括疲劳、面色苍白、感染、骨痛,中枢神经系统症状(如头痛)、容易瘀伤和出血。通常用外周血涂片和骨髓检查来诊断。治疗通常包括联合化疗以获得缓解;鞘内注射和全身化疗和/或皮质类固醇预防CNS浸润,有时脑照射治疗脑内... Common.TooltipReadMore , B细胞淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤是一组淋巴网状内皮细胞单克隆恶性增殖的异质性疾病,累及淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而,有些患者不出现淋巴结肿大,但循环中出现异常的淋巴细胞。疾病很可能在出现时传播,诊断通常基于淋巴结或骨髓活检或两者均有。 管理策略可能包括观察和等待、化疗、靶向药物(如激酶抑制剂)和免疫疗法(如单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞);偶尔也会加上放射治疗。... Common.TooltipReadMore , 和 浆细胞骨髓瘤 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,产生单克隆免疫球蛋白,侵犯并破坏邻近的骨组织。常见临床表现包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染。诊断通常需证实存在M蛋白(有时存在于尿液中,不存在于血清中,但很少完全缺失)和/或轻链蛋白尿,以及骨髓中过多的浆细胞。特异性治疗常包括传统化疗、糖皮质激素和一种或多种新药组合如蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米)... Common.TooltipReadMore (多发性骨髓瘤)。CAR-T 细胞疗法对常见实体癌的疗效尚未确定。
分子生物学异常
癌细胞的产生是由基因突变引起的,存在于所有癌症中。这些突变改变了调节细胞生长、分裂和DNA修复的蛋白的数量和功能。突变基因有两大类
癌基因
抑癌基因
癌基因
癌基因是调节细胞生长和分化的正常基因(原癌基因)的异常形式。 这些基因改变可能会引起一些信号通路(如细胞表面生长因子受体、细胞内信号转导通路、转录因子和分泌性生长因子)直接和持续的激活,调控细胞生长、分裂、细胞代谢、DNA修复、血管生成及其他生理过程。
与人类肿瘤生成相关的已知癌基因超过100个。例如,RAS基因编码的ras蛋白能够将膜结合受体的信号经RAS-MAPK通路下传到细胞核,从而调节细胞分裂。基因突变会使ras蛋白异常活化,导致细胞生长失控。在25%的人类癌症中,ras蛋白有异常。
其他致癌基因也与特定癌症有关。包括
HER2 (在乳腺癌和胃癌中较常见,在肺癌中较少见)
BCR::ABL1 (慢性髓系白血病和部分急性B淋巴细胞性白血病存在的嵌合基因)
CMYCC-MYC(伯基特淋巴瘤)
NMYCN-MYC(小细胞肺癌和神经母细胞瘤)
EGFR(肺腺癌)
EML4ALK (存在于肺腺癌中的嵌合基因)
KRAS(胰腺癌、肺癌)
有些特别的癌基因对诊断、治疗和预后都具有的重要意义(详见特殊类型的恶性肿瘤各论)。
致癌基因通常源于
获得性体细胞点突变(例如,由于化学致癌物)
基因扩增(例如,正常基因拷贝数增加)
易位(不同基因片段合并形成一个独特的序列)
这些变化能增加基因产物(蛋白质)的活性或者改变其功能。有时候,生殖细胞的基因突变会导致癌症易感性的遗传。
抑癌基因
TP53、BRCA1、BRCA2等基因在正常细胞的分裂和DNA修复中发挥作用,对于发现细胞内异常的生长信号或DNA损伤至关重要。如果由于遗传性或获得性突变使这些基因失去功能,监测DNA整合的系统就会失去作用,基因自发性突变的细胞会持续存在并不断增殖,从而生成肿瘤。
与大多数基因一样,每个抑癌基因都是由2个等位基因组成的。一个有的缺陷基因拷贝可能是遗传的,仅留下一个功能性等位基因。如果一个功能性等位基因发生获得性突变,那么第二个正常抑癌基因就失去了正常保护机制。
重要的调节蛋白p53,可以阻止正常细胞的损伤DNA的修复,使那些携带异常DNA的细胞死亡(凋亡)。失活或突变的p53使那些携带异常DNA的细胞生长和分裂。TP53突变遗传给子细胞,增加DNA发生错误复制的可能性,因而发生肿瘤。TP53P53基因在许多人类癌症中是有缺陷的。
BRCA1 和 BRCA2 突变降低功能,增加乳腺癌和卵巢癌的风险。
另一个例子是视网膜母细胞瘤(RB)基因编码Rb蛋白,该蛋白质通过阻止DNA复制来调节细胞周期。RB基因家族突变存在于许多人类癌症中,使受影响的细胞不断分裂。
像癌基因一样,在生殖细胞系中TP53或RB等抑癌基因突变可垂直传递,增加后代的恶性肿瘤发病率。
染色体异常
染色体异常 染色体异常概述 染色体疾病可引起各种异常。其中常染色体异常(22对在男性和女性中相似的染色体)多于性染色体异常(X和Y染色体)。 染色体异常适合分为几类,但大致可以认为是数目或结构异常。 骨骼畸形包括: 三倍体(额外的染色体) 单倍体(缺失的染色体) Common.TooltipReadMore 可以通过缺失、易位、复制或其他机制发生。 如果这些改变使基因激活或失活,细胞可出现异常增殖,而发生癌症。染色体异常见于许多恶性肿瘤。在一些遗传性疾病(如布鲁姆综合征、范可尼贫血和唐氏综合征)中,DNA修复过程存在缺陷,染色体断裂频发,使这些患儿发生急性白血病和淋巴瘤的风险增高。
其他影响因素
大多数上皮癌可能是由肿瘤发生转化的一系列突变引起的。例如,在家族性息肉病中,结肠癌的发生是通过一系列基因改变引起的:上皮细胞过度增殖(5号染色体上的抑癌基因缺失)、早期腺瘤(DNA甲基化改变)、中期腺瘤(RAS癌基因过度活化)、后期腺瘤(18号染色体上的抑癌基因缺失),最后发生癌(17号染色体上的基因缺失)。肿瘤的转移可能还需要其他的基因改变。
端粒是一种核蛋白复合体,位于染色体末端,保持染色体的完整性。在正常组织中,端粒缩短(随着年龄增长而发生)是细胞分裂受到一定限制。如果肿瘤细胞中的端粒酶被激活,可合成新的端粒,使癌细胞不断增殖。负责端粒再生的基因的遗传异常会导致端粒缩短,并增加患皮肤癌、胃肠道癌和骨髓癌的风险。
环境因素
感染
病毒与某些人类恶性癌症的发生有关(见表 癌症相关病毒 肿瘤相关性病毒 )。可通过病毒基因整合到宿主DNA中而发病。宿主表达的这些新的基因,它们可影响细胞的生长、分裂或破坏调控细胞生长、分裂的正常宿主基因。此外,病毒感染可导致免疫缺陷,降低对早期肿瘤的免疫监视。HIV感染增加了一些癌症的风险(参考 HIV感染患者常见的癌症 HIV 感染者中常见的癌症 在HIV感染者中艾滋病相关肿瘤是: 卡波西肉瘤 伯基特淋巴瘤 淋巴母细胞性淋巴瘤(或等效术语) 中枢神经系统原发性淋巴瘤 Common.TooltipReadMore )
细菌也会诱发恶性肿瘤。Helicobacter pylori幽门螺旋杆菌感染会增加一些恶性肿瘤的风险(如胃腺癌、胃淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织[MALT]淋巴瘤)。
某些寄生虫也会致癌。埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)会引起膀胱慢性炎症和纤维化,可能致癌。华支睾吸虫(Opisthorchis sinensis)与胰腺癌和胆管癌有关。
辐射
紫外线照射可破坏DNA而诱发皮肤癌(如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)。DNA损伤包括胸腺嘧啶二聚体的形成,它们可以逃避正常DNA链的剪切和再合成。 DNA修复的固有缺陷(如着色性干皮病)或被药物或潜在疾病抑制免疫力的患者特别容易因紫外线照射而发生皮肤癌。
离子辐射会致癌。例如,广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中,白血病和实体癌的发生率高于预期。同样,放射治疗多年后会发生白血病、乳腺癌、肉瘤和其它实性器官癌症。有人认为,暴露于影像诊断的X线也会增加癌症的风险(见 医疗辐射的风险 医疗辐射风险 电离辐射(另请参见 辐射暴露和污染)包括 高能电磁波(x射线,gamma射线) 粒子(alpha粒子,beta粒子,中子) 电离辐射是由放射性元素和设备,如X射线和放射治疗机发出。 许多诊断方法运用了离子放射技术(如X射线、CT、核素扫描),接受检查的患者暴露在相对低剂量的射线下,通常认为是安全的。... Common.TooltipReadMore )。 职业暴露(例如,矿工接触铀)与肺癌的发生有关,尤其是吸烟者。 长期暴露于职业性辐射或接触室内沉积的二氧化钍,易患血管肉瘤和急性髓细胞性白血病。
氡,一种从土壤中释放出来的放射性气体,会增加肺癌的风险,尤其是对吸烟者来说。通常,氡气会迅速消散到大气中,不会造成任何伤害。然而,建筑物建于氡气含量高的地方时,氡气积聚,在空气中达到足够高浓度时,会造成伤害。
药物和化学品
联合使用雌激素和孕激素口服避孕药可能会稍微增加患乳腺癌的风险,但这种风险会随着时间的推移而降低。单独使用雌激素治疗而不使用孕酮会增加患子宫癌的风险。这些增加的风险是适度的。
己烯雌酚(DES)增加女性乳腺癌的风险,这些妇女在分娩前服药的话,她们的女儿发生阴道癌风险增加。
长期使用合成代谢类固醇可能会增加患肝癌的风险并加速前列腺癌的发生。
单纯化疗或化疗联合放疗增加第二种癌发生的风险,器官移植的免疫抑制药物也是如此。免疫抑制药物最常引起的癌症是皮肤癌(包括黑色素瘤)、肾癌和神经母细胞瘤。 羟基脲除了会增加长期使用羟基脲治疗的骨髓增殖性疾病(如真性红细胞增多症、血小板增多症)患者发生急性白血病的风险外,还会增加因阳光照射而患皮肤癌的风险。羟基脲不仅导致 17p 缺失,导致 TP53 等位基因,它还损害骨髓增生性疾病患者的 TP53 活化。
化学致癌物会诱发基因突变,使细胞生长不受调控而生成肿瘤(见表 常见的化学致癌物 常见的化学致癌物 )。其他一些物质,也称为共致癌物,本身没有或者仅有极小的致癌性,但这些物质和其他药物同时使用时,致癌作用会增强。
饮食
食物中含有的某些物质会增加恶性肿瘤的风险。例如,高脂饮食可增加结肠癌、乳腺癌,前列腺癌的风险。大量饮酒者患各种癌症的风险更高,包括头颈部癌,肝癌和食道癌。大量摄入烟熏和腌制食品或烤肉,发生胃癌的风险增加。 超重或肥胖的人患多种癌症的风险更高,尤其是乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌和食道癌。
物理因素
皮肤、肺、胃肠道或甲状腺的慢性炎症容易引发癌症。例如,慢性炎症性肠病(溃疡性结肠炎)患者发生结直肠癌的风险增加。日光和紫外线曝晒增加皮肤癌和黑色素瘤的风险。
免疫疾病
由于遗传基因突变、后天获得性疾病、衰老或免疫抑制剂引起的免疫系统功能紊乱,干扰对早期肿瘤的正常免疫监视,增加肿瘤发生率。已知的肿瘤相关免疫疾病包括
免疫抑制剂或HIV感染所致的免疫缺陷(淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、宫颈癌、头颈部癌和卡波西肉瘤)
自身免疫性疾病,例如 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(SLE) 系统性红斑狼疮 是一种慢性的累及多系统的炎症性疾病,病因为自身免疫性,主要发生于年轻女性。常见表现可包括多关节痛和关节炎、雷诺综合征、面颊及其他部位皮疹、胸膜炎或心包炎、肾脏或中枢神经系统受累以及自身免疫性细胞减少。诊断依靠临床和血清学检查。 治疗严重的、持续的活动性疾病需要糖皮质激素和免疫抑制剂。 SLE患者中70%~90%为女性(主要为育龄期女性)。系统性红斑狼疮(SLE)在黑人和亚裔患者中比白人患者更为常见和严重。可见于任何年龄的... Common.TooltipReadMore , 类风湿关节炎 类风湿关节炎(RA) 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。 对称性外周关节炎(如腕关节和掌指关节)是类风湿关节炎的主要特征,受累关节结构进行性破坏,并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括药物、功能锻炼,有时需外科手术。改善病情的抗风湿药物有助于减轻症状,减缓疾病进展。... Common.TooltipReadMore , 和 干燥综合征 干燥综合征 干燥综合征(Sjögren syndrome )是一种原因不明的,较为常见的,慢性系统性自身免疫性疾病。其特征是由于外分泌腺的淋巴细胞浸润和继发性腺体功能障碍而导致口腔、眼睛和其他粘膜干燥(干燥综合征)。干燥综合征可影响多个外分泌腺及器官。诊断依靠眼、口和唾液腺的特征性表现,自身抗体和(或)组织病理学。治疗通常是对症治疗,但内脏器官受累用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。 干燥综合征在中年女性中发病率高。当不伴有其他疾病时,可归类为原发性。约... Common.TooltipReadMore (B细胞淋巴瘤)