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急性卟啉症

作者:

Herbert L. Bonkovsky

, MD,

  • Wake Forest University School of Medicine
;


Sean R. Rudnick

, MD,

  • Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Section on Gastroenterology
  • Wake Forest University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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急性卟啉病系血红素生物合成途径中的某些酶缺陷,导致血红素前体聚集,引起间歇性腹痛和神经系统症状。发病可由某些药物和其他因素诱发。诊断依据为发作时尿中卟啉前体δ-氨基乙酰丙酸和尿胆色素原水平升高。发作时可用葡萄糖治疗,病情较重时可静脉输注血红素。有时需要使用止痛剂等以减轻症状。

(也见于 卟啉症概论。)

急性卟啉症( 卟啉症概述)包括(按患病率顺序):

  • 急性间歇性卟啉症(AIP)

  • 混合型卟啉症(VP)

  • 遗传性粪卟啉症(HCP)

  • δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(ALAD)缺乏相关卟啉症(极其罕见)

VP与HCP患者,可以无内脏受累或神经系统症状,主要表现为手、前臂、面部、颈部,或暴露于阳光的皮肤其他区域的大疱。

在杂合子中,急性卟啉症在青春期前极少出现临床表现,青春期后也只有约2~4%出现症状。而纯合子与复合杂合子,在儿童期即可有发作,且症状严重。

诱发因素

有许多诱发因素可加速血红素的合成,超越有缺陷的酶的催化能力,使卟啉前体物胆色素原(PBG使卟啉前体胆色素原(PBG)和δ-氨基乙酰丙酸(ALA)积聚;或在ALAD缺乏相关卟啉症中,仅表现为ALA堆积。

导致疾病发作的诱因可能有多个,有时无法识别。更直接的促发因素包括

  • 女性激素的变化

  • 药物

  • 低热量,低碳水化合物饮食

  • 酒精

  • 接触有机溶剂

  • 感染和其他疾病

  • 手术

  • 情绪应激

体内激素也有重要影响。女性较男性更易出现发作,特别是在激素水平发生变化的时期(如月经前、使用口服避孕药、妊娠最初数周、分娩后初期)。虽然如此,这些妇女仍可以怀孕。

其他因素包括药物(如,巴比妥酸盐、其他抗癫痫药物、磺胺类抗菌药— 药物和卟啉症*)和生殖激素(黄体酮及相关的类固醇),特别是那些能够诱导肝脏ALA合成酶和细胞色素P-450酶系的种类。发作通常在使用这些药物后24小时内出现。

在混合型卟啉症VP和遗传性粪卟啉症HCP中,日光暴露触发皮肤症状。

表格
icon

药物和卟啉症*

范畴

不安全

安全

可能安全

止痛剂

右旋丙氧吩

环氟拉嗪

眠尔通

丙氧吩

曲马多

阿司匹林

丁丙诺啡

咖啡因

可待因

吗啡

异丙酚

阿托品

右旋布洛芬

芬太尼

二氢吗啡酮

凯托米酮

酮丙酸

萘普生

麻醉药(局部)

利多卡因

丁哌卡因

阿替卡因

麻醉药(术前用药/诱导/维持)

巴比妥酸盐

阿托品

吗啡

异丙酚

阿芬太尼

地氟醚

达哌啶醇

芬太尼

异氟烷

瑞芬太尼

东莨菪碱

舒芬太

抗抑郁剂

氟西汀

止泻药

活性炭

洛哌丁胺

止吐药

氯丙嗪

格拉司琼

昂丹司琼

东莨菪碱

托烷司琼

抗惊厥

巴比妥酸盐

卡马西平

diones(对甲双酮,三甲双酮)

felbamate

拉莫三嗪

甲基妥英

苯妥英

扑米酮

琥珀酰亚胺(乙琥胺、甲琥胺)

丙戊酸

氯硝安定

安定(活动性癫痫)

加巴喷丁

左乙拉西坦

托吡酯

氨己烯酸

抗高血糖药

磺脲类

阿卡波糖

胰岛素

二甲双胍

抗感染药

氯霉素

氯洁霉素

红霉素

茚地那韦

酮康唑

甲亚胺青霉素

呋喃妥因

氨苄青霉素戊酰氧

基甲酯

利福平

利托那韦

磺胺类

甲氧苄氨嘧啶

阿昔洛韦

氨基丁卡霉素

阿莫西林

阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂

氨苄西林

邻氯青霉素

双氯青霉素

褐霉酸

更昔洛韦

庆大霉素

免疫血清类

免疫球蛋白类

乌洛托品马尿酸盐

乙基西梭霉素

奥司他韦

青霉素G

青霉素V

氧哌嗪青霉素

替考拉宁

妥布霉素

疫苗类

万乃洛韦

万古霉素

扎那米韦

两性霉素B

阿奇霉素

氨下青霉素甲戊酯

头孢菌素类

环丙沙星

去羟肌苷

乙胺丁醇

ertapenem

泛昔洛韦

氟胞嘧啶

膦甲酸

Fosfomycin

Imipenem/cilastatin

左氟沙星

美罗培南

莫西沙星

诺氟沙星

氧氟沙星

氧哌嗪青霉素-哌拉西林

三氮唑核苷

抗炎/抗风湿药

透明质酸

青霉胺

水杨酸盐

阿巴卡韦

右旋布洛芬

布洛芬

酮洛芬

拉米夫定

氯诺昔康

萘普生

吡罗昔康

富马酸替诺福韦酯

tenoxicam

扎西他滨

抗焦虑,镇静-催眠,抗精神病药

乙氯维诺

格鲁米特

羟嗪

甲丙氨酯

氯丙嗪

氟哌利多

氟西汀

氟奋乃静

氟哌啶醇

左旋甲丙嗪

丙氯拉嗪

丙酰马嗪

阿普唑仑

氯氮平

地西拉嗪

艾斯左匹克隆

劳拉西泮

奥氮平

奥沙西泮

奋乃静

三唑仑

心血管药物

双肼苯哒嗪

甲磺酸双氢麦角碱

肼苯哒嗪

利多卡因

甲基多巴

硝苯地平

安体舒通

咪吡嗪

β-受体阻滞剂

胆苯烯胺

降胆宁

地高辛

地尔硫䓬

依那普利

肾上腺素

肝素类

赖诺普利

Losartan

Niacin

有机硝酸盐类

腺苷

氨联吡啶酮

苄氟噻嗪

苯扎贝特

丁苯氧酸

洋地黄糖苷类

多巴酚丁胺

多巴胺

多培沙明

多沙唑嗪

利尿酸

Etilefrine

非诺贝特

速尿

双氢克尿塞

米立农

苯肾上腺素

前列腺素类

奎尼丁

激素

炔羟雄烯异唑

黄体酮和合成黄体

酮类

非生殖性激素包括糖皮质激素类

天然 雌激素类

轻泻剂

双乙酰氧苯基甲基吡啶

波希鼠李皮

饮食纤维

乳糖醇

乳果糖

十二烷基硫酸盐

车前子

番泻叶糖苷类

多库酯钠

匹可硫酸钠

山梨醇

抗偏头痛药

麦角类

肌肉松弛剂

肌安宁

邻甲苯海拉明

阿曲库铵

顺式阿曲溴铵

美维库铵

帕乌龙

罗库溴铵

琥珀胆碱(Succinylcholine

维库溴铵

巴氯芬

抗骨质疏松药

双膦酸盐类

补钙

抗消化性溃疡药

海藻酸

含钙抗酸剂

西咪替丁

含镁抗酸剂

硫糖铝

法莫替丁

米索前列醇

尼扎替丁

雷尼替丁

呼吸系统药物

氯马斯汀

晕海宁

沙丁胺醇(舒喘灵)

阿利马嗪

可待因

皮质类固醇

二棕榈酰磷脂酰胆碱

链球菌脱氧核糖核酸酶

麻黄素

乙基吗啡

异丙托溴胺

苯丙醇胺

磷脂表面活化剂

班布特罗

色甘酸钠

地氯雷他定

非诺特罗

fexofenadine

福莫特罗

左卡巴斯汀

利多卡因(漱口液)

氯雷他定

咪唑斯汀

羟甲唑啉

沙美特罗

间羟叔丁肾上腺素

噻托溴铵

*上表中药物的分类综合考虑了临床观察,文献中的病例报告和药物的结构和代谢理论。但是,许多病例的临床观察不一定可靠。疾病被触发的生物化学和分子生物学模型也不完善。本表只能作为一般性的指导,它既不完全也并非适用于所有患者。对于急性卟啉病基因携带者,用药必需始终谨慎。对特定药物的问题,医生可以咨询www.drugs-porphyria.org

尚未在美国上市

症状和体征

急性卟啉症的症状与体征涉及神经系统,腹部,或二者兼有。急性卟啉症可于数小时或数天之内起病,并可持续数周。大多数基因携带者在一生中只会经历几次发作,或从不发作。有些基因携带者一生中发作次数很少,其余患者则可有反复发作。女性患者的发作常与月经周期的黄体期一致。

急性卟啉症发作

急性发作前的典型表现有便秘、疲劳、易激动及失眠。发作时最常见的症状为腹痛和呕吐。腹痛可剧烈难忍而与腹部压痛或其他体征不成比例,腹部的症状源自内脏神经受累或者局部的血管收缩缺血。由于不存在炎症,腹部柔软及没有腹膜刺激体征。体温和白细胞计数正常或稍高。患者可因无力性肠梗阻而产生肠胀气。发作期间尿液可为红色或红褐色,PBG阳性。

周围和中枢神经系统的各个部分都可被累及。严重与持续的发作常伴有运动神经病变。肌肉无力通常始于四肢,但可累及任何运动神经元或脑神经并发展至四肢麻痹。累及延髓时可导致呼吸衰竭。

如中枢神经系统受到累及,可产生癫痫发作或精神紊乱(如淡漠、抑郁、焦虑、明显精神异常、幻觉)。癫痫、精神失常和幻觉可能是由低钠血症或低镁血症引起或加重,心律失常也可能由此产生。由于 加压素 (抗利尿激素[ADH])过度释放,以及静脉输注低渗注射液(5%或10%葡萄糖溶液),急性发作期间可能发生低钠血症。

儿茶酚胺过多可导致烦躁不安和心动过速。儿茶酚胺诱发的心律失常偶可引起猝死。不稳定性高血压伴短暂血压增高可导致血管病变,如不经治疗可进展成不可逆性高血压。急性卟啉症患者的肾衰竭由多种因素引起;急性高血压(可能发展至慢性高血压)或许是主要的促成因素。

亚急性/亚慢性卟啉症的症状

有些患者的症状较轻,然而持久(如,顽固性便秘、疲乏、头痛、腰背或大腿痛、感觉异常、心动过速、呼吸困难、失眠、精神紊乱、癫痫)。

杂色卟啉病和遗传性粪卟啉病的皮肤症状

即使没有脑脊髓与交感神经系统症状,在日光照射的部位也可出现皮肤损害和大疱;而且患者通常并未意识到它和日光照射有关。这些皮肤表现和PCT中的症状相同。

急性卟啉症晚期表现

急性发作期间运动神经元受累的患者在发作间期可出现持续性软弱无力和肌萎缩。急性间歇性卟啉症AIP患者、或VP和HCP患者,尤其是有卟啉症发作史者,中年以后较易发生肝硬化、肝细胞癌、系统性高血压和肾功能损害。

诊断

  • 尿PBG筛查

  • 若尿PBG为阳性,则行ALA与PBG定量检测

  • 确诊急性间歇性卟啉症AIP需测定红细胞中PBG脱氨酶的活性。

  • 如需明确分型,可作基因诊断

急性发作

误诊相当常见,因卟啉症的急性发作容易与其他原因所致急腹症相混淆(有时可导致不必要的手术),或与原发性神经精神疾病混同。但是如患者曾被诊断为卟啉症基因携带者或有阳性家族史,应怀疑为该病。然而,即使已知患者为基因携带者,仍应考虑到其他病因。

红色或红褐色尿,发作前没有而在症状完全出现后发生,是十分重要的证据。有不明原因腹痛,特别是伴有严重便秘、呕吐、心动过速、肌肉无力、延髓受累、或精神症状者,应进行尿液检查。

如怀疑患者为卟啉症,用快速定性或半定量方法测定尿PBG。如结果为阳性或临床上高度怀疑,则需作ALA和PBG定量测定,最好使用同一标本。ALA和PBG水平较正常高5倍以上提示卟啉症急性发作;除非患者为基因携带者而在潜伏期中卟啉前体物的排量已经增高。

如尿PBG和ALA水平正常,应考虑其他可能。高效液相色谱法测定尿总卟啉对诊断有帮助。尿ALA和粪卟啉增高而PBG正常或稍高提示铅中毒、ALA缺乏性卟啉症或酪氨酸血症1型。24小时尿标本测定是不必要的。一般使用随机取样的尿标本,用肌酐浓度来校正PBG和ALA的水平。

应测定血液中包括镁在内的电解质浓度。由于严重呕吐或腹泻时补充低张液体或有不适当抗利尿激素分泌综合征(SIADH),患者可发生低钠血症。

急性卟啉症类型的确定

由于治疗方法与急性卟啉症的类型无关,因而主要在其亲属中发现基因携带者进行类型的鉴定。如果其亲属既往的检测已经明确了基因突变的类型,诊断基本成立,但是仍然需要进行基因分析来确诊。

红细胞中的ALAD与PBGD的活性是很容易测定,可分别用于ALAD缺陷性卟啉症与急性间歇性卟啉症的诊断。红细胞PBG脱氨酶水平为正常值的约50%提示AIP。

如果没有家族病史来指导诊断,不同形式的急性卟啉病可通过卟啉(及前体)在血浆、尿液和粪便中积聚和排泄的特征模式来区分。如尿液检查显示ALA和PBG水平增高,应测定粪便中卟啉情况。在AIP中,粪卟啉一般正常或略微升高,但在HCP和VP中则增高。疾病静止期中这些标志常不存在。Soret光波(〜410纳米)激发的等离子体荧光发射法可以用于HCP和VP的鉴别,因为二者的具有不同的发射峰值。

急性卟啉症家族史

有常染色体显性急性卟啉症 (AIP, HCP, VP) 携带基因的儿童,有50%的可能继承致病基因。相反,携带ALAD- 缺乏性卟啉症(常染色体隐性遗传)基因的儿童,不太可能发生疾病表型。因为早期诊断和咨询可减少发病风险,故患者子女应在进入青春期后接受检测。如在先证者中已找出突变基因,应进行遗传学检查。如未发现致病基因,可测定红细胞或白细胞中相关酶的水平。现已能通过遗传分析进行宫内诊断(羊水诊断或绒毛取样),但很少有此需要,因大多数基因携带者前景良好。

预后

医疗护理和自我照料的进展使有症状卟啉症患者的预后得到改善。但有些患者仍反复出现严重发作或病情逐步进展至发生永久性瘫痪或肾衰竭。也可能因为经常需要服用阿片类镇痛剂而导致药物成瘾。

治疗

  • 如有可能,去除诱因

  • 口服或静脉给予葡萄糖

  • 静脉给予血红素

各类急性卟啉症的治疗方法基本相同。找出可能的触发因素(如,酗酒、药物),加以撤除或纠正。除非症状甚轻,患者应住入光线暗淡、安静的单人病房治疗。监测患者的心率、血压、及水和电解质平衡。持续监测患者的神经状态、膀胱功能、肌肉和肌腱功能、呼吸功能和氧饱和度。如患者有疼痛、呕吐等症状,需要时可给予非卟啉原性药物( 药物和卟啉症*)。

葡萄糖(每日300~500 g)可抑制ALA合成酶 (ALAS 1),减轻症状。如患者无呕吐,可予口服;否则由静脉输入葡萄糖。通常的方案是3升的10%葡萄糖溶液,通过中心静脉导管在24小时内(125毫升/小时)输注完。为避免水分过多引起低钠血症,可输入50%葡萄糖液1L。

对有严重发作或肌肉无力的患者,应立即由静脉给予血红素,症状通症状通常在3~4天内缓解。如未及时使用血红素治疗,可使神经损害加重,恢复较慢且可能不完全。美国供应的血红素制剂为冻干的正铁血红素,可加无菌水使之还原。剂量为3~4 mg/kg,IV qd,4日另一种方法是使用精氨酸盐血红素,给药剂量相同,不同之处在于需要用5%的葡萄糖或低张(半张或四分之一张)生理盐水稀释。血红素和精氨酸盐血红素可引起静脉血栓和/或血栓性静脉炎。若血红素与人血清白蛋白一起使用,上述不良事件的风险可能会降低。此外,还能减少血红素的聚集。因此,大多数专家建议在应用血红素或精氨酸盐血红素的同事输注血清白蛋白。

反复发作

反复严重发作者有肾脏损伤与不可逆神经损伤风险,如有条件可考虑 肝移植治疗。成功的肝移植可以永久治愈急性间歇性卟啉症。肝移植可纠正肝的PBG脱氨酶缺陷,使生化指标(PBG和ALA水平正常)和症状消退(1)。AIP肝移植的临床经验仅限于所描述的14例患者,生存率与其他适应证的肝移植相似; 3个月生存率为93%,5年生存率为77%。肝移植尚未在粪卟啉症中描述。一名ALAD患儿接受了肝移植,住院率下降但生化指标没有改善(2)。

虽然美国肝病研究协会(AASLD)的最新实践指南Practice Guideline 中没有将肝卟啉病作为肝移植的明确适应症,但肝卟啉病可以准确地纳入具有全身表现的肝脏代谢性疾病。由于缺乏终末期肝病(MELD)异常点的标准化模型,AIP的肝移植将依赖于向移植中心的器官共享联合网络(UNOS)区域内的区域审查委员会提交申请。

急性卟啉症患者不应作为肝移植供体,即使他们的肝脏结构看似正常(即无肝硬化),因为肝移植受体已发生急性卟啉病综合征,这样的结果提示急性卟啉症是肝功能的紊乱。对于病情活动伴终末期肾功能衰竭者,可行肾移植或肝肾联合移植,因为开始透析有加重神经损伤的风险。

治疗参考文献

  • 1.Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis.(急性间歇性卟啉症肝移植合并高发生率的肝动脉血栓形成)Liver Transpl 18: 195–200, 2012.doi:10.1002 /lt.22345.

  • 2.Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency.(肝移植治疗一名因氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏引起急性卟啉病的男孩)Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.

预防

卟啉症患者应当避免:

  • 可能有害的药物( 药物和卟啉症*

  • 酗酒

  • 身体或情绪紧张或疲惫

  • 接触有机溶剂(如油漆或干洗剂)

  • 过度节食

  • 反复饥饿

节食减肥应使体重逐渐下降并仅限于疾病缓解期。VP或HCP携带者应尽量避免日光照射;仅能阻挡紫外线的防晒霜没有作用,但不透明的氧化锌或二氧化钛制剂有一定效果。卟啉症患者联合会(如 American Porphyria FoundationEuropean Porphyria Network)提供有关书面资料,也可直接咨询。

在病历中应明确标明患者有卟啉症;并让患者随身携一卡片,写明病情和注意事项。

高碳水化合物饮食可降低急性发作的风险。轻度急性发作有时通过增加葡萄糖摄入即可缓解。这些方法不宜长期应用以免造成肥胖和龋齿。

对于症状反复发作且发作时间可以预料的患者(尤其是发作与月经周期相关的女性患者),可在预期的发作日期前给予复方避孕片(p-pills)或血红素类药物预防。没有规范化的预防措施,应向专科医师咨询。有些女性患者使用促性腺激素释放激素激动剂合并小剂量雌激素可消除经前期的频繁发作。低剂量口服避孕药有时效果很好,但其中的黄体酮成分可能会使卟啉症加重。

为预防肾脏损伤,应选用安全的药物,积极 治疗慢性高血压 。合并肾损害者应定期至肾脏病专科就诊。最近的经验表明, 血管加压素 受体拮抗剂托伐普坦对急性发作期的低钠血症有效。

急性卟啉症人群中肝细胞癌高发,尤其是病情活动期人群。年龄>50岁的患者应每年筛查肝脏超声1~2次。一旦发现,可以早期治疗,延长寿命。

关键点

  • 急性卟啉症表现为腹痛与神经系统症状间歇性发作,某些亚型还有皮肤受累,多发生于阳光暴晒之后。

  • 急性发作的诱因较多,包括激素水平,药物,低热量饮食,低碳水化合物饮食,饮酒等。

  • 急性发作多表现为剧烈腹痛,呕吐,外周和中枢神经系统受累(肌无力较常见)。

  • 发作期间尿液可为红色或红褐色

  • 首先行尿胆色素原(PBG)定性检测,如结果为阳性,进一步定量测定δ-氨基乙酰丙酸(ALA)和PBG水平可确诊。

  • 急性发作时可口服或静脉注射葡萄糖,病情严重时可静脉输注血红素。

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