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多发性内分泌腺瘤病,2A型(MEN 2A)

(MEN 2A; 多发性内分泌腺瘤病,2型; Sipple综合征)

作者:

Patricia A. Daly

, MD,

  • Visiting Assistant Professor of Clinical Medicine
  • University of Virginia
;


Lewis Landsberg

, MD,

  • Irving S. Cutter Professor of Medicine and Dean Emeritus
  • Northwestern University Feinberg School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN 2A)是一种以甲状腺髓样癌,嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生或腺瘤(导致甲状旁腺功能亢进)为特征的遗传性综合征。偶然也可见皮肤的苔状淀粉样变。临床表现随受累腺体的性质而有所不同。临床特征取决于累及的腺体。诊断包括基因测试。激素测定和影像学检查有助于确定肿瘤位置,应尽可能手术切除。

业已证实,MEN-2A、MEN-2B,以及家族性甲状腺髓样癌(FMTC)患者均源于位于10号染色体上的RET原癌基因突变。RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶。MEN 2A与FMTC时的RET基因突变均导致某一胞内信号通路的激活。

症状和体征

临床特征取决于肿瘤的类型( 与多发性内分泌腺瘤(MEN)综合征相关的病变)。

甲状腺

几乎所有的患者都有甲状腺髓样癌 (MTC)。肿瘤通常发生于幼年时期,以甲状腺增生开始。肿瘤常呈多中心性。

肾上腺

嗜铬细胞瘤 通常源于肾上腺。在MEN-2A的家族中,约40%~50%患者患有嗜铬细胞瘤,有些家族中30%的死因是嗜铬细胞瘤。相对于散发性嗜铬细胞瘤,MEN 2A中的家族性嗜铬细胞瘤的特点是病变始于肾上腺髓质增生, >50%病例的病变为多中心及双侧性;位于肾上腺外者极少,者极少,绝大多数为良性,但有些病例有局部复发的倾向。

与散发性病例相比,MEN-2A(及MEN2B )时的嗜铬细胞瘤产生的 肾上腺素 去甲肾上腺素通常不成比例。

继发于嗜铬细胞瘤的高血压危象 较常见。相对于散发的病例而言,伴有嗜络细胞瘤的MEV 2A患者中突发性高血压较持续性高血压更为参见。与一般的散发性病例相比,MEN-2A的高血压阵发性多于持续性;患者可有阵发性心悸,焦虑,头痛或出汗;但也有一些患者没有明显症状。

甲状旁腺

10%~20%的患者有甲状旁腺功能亢进 (可为长期性),伴有高钙血症肾结石 、肾钙化或肾衰竭。甲状旁腺功能亢进常累及多个腺体,以弥漫性增生或多发性腺瘤形式存在,MEN 2A综合征也可能出现甲状旁腺功能轻度异常。

其他表现

MEN2A综合征类患者出现肩胛间区或伸面的皮肤苔藓淀粉样变、瘙痒、鳞屑、皮损丘疹。MEN2A综合征患者2〜5%出现先天性巨结肠症

诊断

  • 临床表现

  • 基因检测

  • 血钙、PTH、血游离间羟胺和尿儿茶酚胺水平

  • MRI/CT定位嗜铬细胞瘤

许多病例系在对患者的家族成员进行筛查时发现。有双侧嗜铬细胞瘤 、MEN家族史,或至少2种特征性内分泌腺体受累表现的患者应怀疑为MEN-2A,确诊依靠遗传学检查。通过基因检测进行确诊。尽管MTC仅有约25%为家族性。对于散发性MTC,若患者年龄<35岁,肿瘤为双侧或多中心,或有MEN可疑家族史者,均应行基因检测,排除家族性MTC;一些专家推荐对所有新诊断的MTC患者进行 RET 基因种系突变检测(1)。

由于嗜铬细胞瘤可不伴明显症状,因此排除该诊断比较困难。最敏感的方法为测定血浆游离3-甲氧基肾上腺素和分馏的尿儿茶酚胺(特别是 肾上腺素)。

CT或MRI有助于嗜铬细胞瘤的定位或是证实双侧病变的存在。

甲状旁腺功能亢进的诊断依据是高钙、低磷及甲状旁腺激素水平增高。

筛查

MEN-2的基因诊断技术目前已经相当成熟。RET的特异性突变还可以预测表型特征,如发病年龄、MCT的侵袭性和其他内分泌疾病的存在,因此在临床管理中非常重要。先证者的一级亲属和有相关症状的亲属也应接受基因学检查。

对于高危人群,从幼年时期起就应每年进行甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤的筛查,并应一直持续下去。筛查甲状旁腺功能亢进需要测定血钙水平。嗜铬细胞瘤的筛查包括相关症状的询问,血压的测定以及有关的实验室检查。

诊断参考文献

  • 1.Kloos RT, Eng C, Evans D, et al.Medullary thyroid cancer: Management guidelines of the American Thyroid Association.(甲状腺髓样癌:美国甲状腺协会的管理指南)Thyroid 19:565–612, 2009.

治疗

  • 手术切除受累腺体

  • 预防性甲状腺切除

出现嗜铬细胞瘤合并MTC或甲状旁腺功能亢进的患者,应先切除嗜铬细胞瘤;因为即使无症状,它也会大大增加其他手术的风险。腹腔镜肾上腺切除术并发症发病率较低,优于开腹手术。由于双侧嗜铬细胞瘤很常见,某些患者可能适用肾上腺保留手术(1)。

MTC手术应包括甲状腺全切除术和中央组淋巴结清扫,根据术前影像学检查提示需进一步行额外淋巴结清扫。术后残留或复发性疾病的评估应包括血清降钙素的测量和颈部超声检查,如有需要,应进行颈部和胸部CT或MRI、骨扫描或PET扫描。

甲状腺髓样癌发生转移后,酪氨酸激酶抑制剂包括cabozantinib和凡德他尼仍然可以延长无进展生存期。其它有关酪氨酸激酶抑制剂用于转移期甲状腺髓样癌的临床试验正在进行中。细胞毒性化疗和放疗在延长生存期方面基本无效,但可能延缓疾病进展。术后辅助性外照射治疗应考虑局部复发风险高的患者和气道阻塞高危患者。一些研究表明,免疫治疗(例如,肿瘤来源的疫苗或肿瘤细胞转染)和放射免疫治疗(例如,放射性同位素偶联的单克隆抗体)可以延长生存期。

一旦基因筛查发现家系中的儿童有RET 基因突变,一般主张进行预防性的甲状腺切除根据特定突变情况,可能需要在生命的最初几个月进行预防性甲状腺切除术。早期甲状腺切除术可治愈或预防MTC。

治疗参考文献

  • 1.Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromoctyoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study.(保留肾上腺手术或全肾上腺切除术治疗伴多发性内分泌肿瘤2型的嗜铬细胞肉瘤:一项国际回顾性人群研究)Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

关键点

  • 多数患者通常从童年时期开始就有甲状腺髓样癌。

  • 其他的表现为激素分泌过多,尤其是由于嗜铬细胞瘤引起的高血压,由于甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症。

  • 患者应该进行RET原癌基因的基因突变检测和症状有关的其他肿瘤的临床评价。

  • 有任何嗜铬细胞瘤开始时,在可能的情况下切除肿瘤。

  • 建议预防性甲状腺切除术。

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