Dược động học ở trẻ em

Hấp thu

Quá trình hấp thu từ đường tiêu hóa bị ảnh hưởng bởi:

• Bài tiết axit dạ dày

• Sự hình thành muối mật

• Thời gian rỗng dạ dày

• Chuyển động ruột

• Chiều dài ruột và bề mặt hấp thụ hiệu quả

• Hệ vi khuẩn đường ruột

• Bệnh tật

Tất cả các yếu tố trên đều thay đổi theo độ tuổi (1).

Giảm tiết axit dạ dày làm tăng khả dụng sinh học của thuốc không bền với axit (ví dụ: penicillin) và làm giảm khả dụng sinh học của thuốc có tính axit yếu (ví dụ: phenobarbital) (2). Quá trình hình thành muối mật giảm làm giảm khả dụng sinh học của thuốc ưa chất béo (ví dụ: diazepam).

Giảm khả năng làm rỗng dạ dày và nhu động ruột làm tăng thời gian đạt nồng độ điều trị khi dùng thuốc qua đường tiêu hóa cho trẻ sơ sinh < 3 tháng tuổi. Các enzyme chuyển hóa thuốc có trong ruột của trẻ nhỏ là một nguyên nhân khác làm giảm sự hấp thu thuốc. Trẻ sơ sinh bị tắc ruột bẩm sinh hoặc phẫu thuật cắt đoạn ruột hoặc những trẻ nuôi ăn bằng sonde tá tràng có thể gặp vấn đề hấp thu cụ thể tùy thuộc vào độ dài và vị trí đoạn ruột bị mất. Cũng nên xem xét loại thức ăn được tiêu thụ có thể thay đổi quá trình làm rỗng dạ dày như thế nào (ví dụ: thức ăn đặc so với thức ăn lỏng).

Hệ vi khuẩn đường ruột có thể hỗ trợ quá trình chuyển hóa một số loại thuốc như digoxin. Những thay đổi về loại hoặc lượng vi khuẩn đường ruột có thể ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ và hiệu quả (2).

Thuốc tiêm thường được hấp thụ không đều vì:

• Sự thay đổi trong đặc tính hóa học của thuốc

• Sự khác biệt về sự hấp thụ theo vị trí tiêm thuốc (trong trường hợp tiêm bắp hoặc tiêm dưới da)

• Sự thay đổi khối lượng cơ ở trẻ em

• Bệnh lý nền (ví dụ tình trạng tuần hoàn suy giảm)

• Sự thay đổi độ sâu khi tiêm (quá sâu hoặc quá nông)

• Lưu lượng máu ở cơ xương và co cơ

Thường tránh tiêm bắp ở trẻ em vì gây đau và có khả năng gây tổn thương mô, nhưng khi cần thiết, thuốc tan trong nước là tốt nhất vì loại thuốc này không tạo thành kết tủa tại vị trí tiêm.

Khả năng hấp thụ qua da có thể tăng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do lớp sừng mỏng và bởi vì tỷ lệ diện tích bề mặt da/cân nặng lớn hơn nhiều so với trẻ lớn hơn và người lớn. Sự không toàn vẹn của da (ví dụ, trầy xước, chàm, bỏng) làm tăng sự hấp thu ở trẻ ở mọi lứa tuổi. Cần thận trọng khi sử dụng các loại thuốc bôi ngoài da như glucocorticoid vì có thể làm tăng nguy cơ phơi nhiễm và hấp thụ toàn thân, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh.

Điều trị bằng thuốc qua trực tràng thường chỉ thích hợp đối với các trường hợp cấp cứu khi không có sẵn đường truyền tĩnh mạch (ví dụ, dùng diazepam thụt trực tràng trong trạng thái động kinh). Vị trí đặt thuốc trong khoang trực tràng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ do sự khác biệt trong hệ thống dẫn lưu tĩnh mạch. Trẻ sơ sinh cũng có thể tống thuốc dạng rắn ra ngoài trước khi quá trình hấp thụ diễn ra đáng kể.

Sự hấp thụ thuốc hít từ phổi (ví dụ: thuốc chủ vận beta cho bệnh hen suyễn, chất hoạt động bề mặt phổi cho hội chứng suy hô hấp) có thể bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi độ tin cậy của thiết bị đưa thuốc và kỹ thuật mà bệnh nhân hoặc người chăm sóc sử dụng hơn là các thông số sinh lý.

Tài liệu tham khảo về hấp thu

1. 1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284

2. 2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092

Phân bố

Thể tích phân bố thuốc ở trẻ em thay đổi theo độ tuổi. Những thay đổi liên quan đến tuổi tác này là do những thay đổi trong thành phần cơ thể (đặc biệt là không gian ngoại bào và tổng lượng nước trong cơ thể), khả năng gắn kết protein trong huyết tương và các đặc tính vốn có của thuốc (ví dụ: độ hòa tan trong nước hoặc lipid, ion hóa).

Trẻ nhỏ cần liều lượng thuốc tan trong nước cao hơn (/kg trọng lượng cơ thể) vì tỷ lệ nước trong trọng lượng cơ thể của trẻ cao hơn (xem hình Thay đổi thành phần cơ thể theo sự tăng trưởng và lão hóa). Ngược lại, ở trẻ lớn hơn cần dùng liều thấp hơn để tránh độc tính vì tỷ lệ phần trăm nước trong cơ thể giảm hơn theo trọng lượng cơ thể. Ngoài ra, trẻ em bị béo phì đã cho thấy có tỷ lệ phần trăm tổng lượng nước trong cơ thể, thể tích cơ thể, khối lượng cơ nạc và khối lượng mỡ cao hơn đáng kể so với trẻ em không bị béo phì (1).

Những thay đổi trong thành phần cơ thể theo sự tăng trưởng và lão hóa

Trích dẫn từ Puig M: Thành phần cơ thể và sự phát triển. Trong Nutrition in Pediatrics ed. 2, được hiệu đính bởi WA Walker và JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Nhiều loại thuốc gắn kết với protein, chủ yếu là albumin, glycoprotein axit alpha-1 và lipoprotein; gắn kết với protein hạn chế sự phân bố thuốc tự do khắp cơ thể. Nồng độ albumin và nồng độ protein toàn phần thấp hơn ở trẻ sơ sinh nhưng sẽ đạt mức của người lớn khi trẻ được 10 tháng tuổi đến 12 tháng tuổi. Giảm gắn kết protein ở trẻ sơ sinh cũng là do sự khác biệt về chất lượng của các protein gắn kết (tức là sự hiện diện của albumin thai nhi) và gắn kết cạnh tranh của các phân tử như bilirubin và axit béo tự do, lưu thông ở nồng độ cao hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Kết quả cuối cùng có thể là tăng nồng độ thuốc tự do, tăng khả năng tiếp cận thuốc tại các vị trí thụ thể và tăng cả tác dụng dược lý và tần suất tác dụng phụ cao hơn ở nồng độ thuốc thấp hơn.

Tham khảo về phân bố

1. 1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054

Chuyển hóa và thải trừ

Quá trình chuyển hóa và thải trừ thuốc thay đổi theo độ tuổi và phụ thuộc vào cơ chất hoặc thuốc, nhưng hầu hết các loại thuốc (đặc biệt là phenytoin, barbiturat, thuốc giảm đau và glycosid tim) có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn ở trẻ sơ sinh từ 2 đến 3 lần so với người lớn.

Hệ thống enzym cytochrome P-450 (CYP450) trong ruột non và gan là hệ thống quan trọng nhất được biết đến trong quá trình chuyển hóa thuốc. Enzym CYP450 vô hiệu hóa thuốc thông qua:

• Oxy hóa, giáng hóa và thủy phân thuốc (chuyển hóa giai đoạn I)

• Thủy phân và liên hợp (chuyển hóa giai đoạn II)

Giai đoạn I chuyển hóa giảm ở trẻ sơ sinh, tăng dần trong vòng 6 tháng đầu đời, hoạt động này có thể tăng hơn bình thường trong vài năm đầu đối với một số loại thuốc, chậm hơn trong giai đoạn thanh thiếu niên, và thường đạt được tỷ lệ như người trưởng thành vào cuối tuổi dậy thì. Tuy nhiên, trẻ có thể đạt được tỷ lệ chuyển hóa như ở người trưởng thành đối với một số loại thuốc (ví dụ, barbiturates, phenytoin) khi trẻ đạt 2 đến 4 tuần tuổi. Hoạt tính CYP450 cũng có thể tăng lên (làm giảm nồng độ và tác dụng thuốc) hoặc ức chế (làm tăng nồng độ và tác dụng thuốc) do tương tác thuốc dùng cùng thời điểm. Tương tác thuốc giữa các thuốc dùng đồng thời có thể dẫn đến độc tính của thuốc khi hoạt tính của CYP450 bị ức chế hoặc dẫn đến nồng độ thuốc không đủ khi hoạt tính của CYP450 được kích thích. Chế độ ăn uống cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển hoạt tính của CYP450 ở trẻ em, bằng chứng là sự khác biệt về hoạt tính của CYP1A2 và CYP3A4 ở trẻ sơ sinh được nuôi bằng sữa công thức so với trẻ sơ sinh được nuôi bằng sữa mẹ (1). Thận, phổi và da cũng đóng vai trò trong quá trình chuyển hóa một số loại thuốc, cũng như các enzym chuyển hóa thuốc ở đường ruột ở trẻ sơ sinh.

Giai đoạn chuyển hóa II thay đổi bởi chất nền. Giai đoạn chuyển hóa II thay đổi bởi chất nền Sự trưởng thành của enzym chịu trách nhiệm liên kết với bilirubin và acetaminophen bị chậm trễ; các enzyme chịu trách nhiệm về liên hợp morphine đã trưởng thành hoàn toàn ngay cả ở trẻ non tháng.

Các chất chuyển hóa của thuốc được thải trừ chủ yếu qua mật hoặc nước tiểu (tức là qua thận). Sự thải trừ qua thận phụ thuộc vào:

• Sự liên kết với protein huyết tương

• Lưu lượng máu thận

• Mức lọc cầu thận

• Bài tiết ở ống thận

Tất cả các yếu tố trên thường thay đổi trong 2 năm đầu của cuộc đời. Lưu lượng máu thận ở trẻ thấp sau sinh (12 mL/phút) và đạt mức người lớn 140 mL/phút khi trẻ được 1 tuổi. Tương tự như vậy, mức lọc cầu thận là 2 đến 4 mL/phút khi sinh ra (mức lọc này thấp hơn ở trẻ sơ sinh non tháng), tăng lên 8 đến 20 mL/phút sau 2 ngày tuổi đến 3 ngày tuổi và đạt mức của người lớn là 120 mL/phút vào khoảng 8 tháng tuổi đến 12 tháng tuổi (2). Bài tiết ở ống thận cũng trưởng thành trong vài năm đầu đời và khả năng bài tiết chất điện giải và thuốc của ống thận được cải thiện khi trẻ lớn lên, đạt mức độ như người lớn vào năm đầu đời.

Tài liệu tham khảo về chuyển hóa và thải trừ

1. 1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00

2. 2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092

Liều thuốc

Do các yếu tố trên, liều lượng thuốc ở trẻ em < 12 tuổi thường phụ thuộc vào tuổi tác, trọng lượng cơ thể hoặc cả hai. Cách dùng này thực tế nhưng không lý tưởng. Ngay cả trong cùng một quần thể có cùng độ tuổi và cân nặng, nhu cầu về thuốc vẫn có thể khác nhau do sự khác biệt về quá trình trưởng thành trong hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ. Do đó, khi thực tế, việc điều chỉnh liều nên dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (lưu ý rằng nồng độ thuốc trong huyết tương có thể không phản ánh nồng độ thuốc trong cơ quan đích). Thật không may, những điều chỉnh này không khả thi đối với hầu hết các loại thuốc. Tuy nhiên, tại Hoa Kỳ, do Đạo luật Dược phẩm Tốt nhất cho Trẻ em năm 2001 và Đạo luật Công bằng Nghiên cứu Nhi khoa năm 2003 (cả hai đều được ban hành vĩnh viễn vào năm 2012 [1]), thông tin đầy đủ hơn về liều dùng, dược động học và an toàn cho trẻ em hiện có sẵn cho hơn 900 loại thuốc dùng cho trẻ em 2).

Mô hình dược động học dựa trên sinh lý học là một kỹ thuật toán học sử dụng các nguyên tắc hóa sinh và sinh lý học đã biết để dự đoán cách một loại thuốc sẽ được hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết. Kết quả của mô hình này có thể giúp hỗ trợ các quyết định về việc liệu có tiến hành một thử nghiệm lâm sàng hay không, khi nào và như thế nào, đồng thời có thể giúp cải thiện độ an toàn và hiệu quả của các thử nghiệm lâm sàng dành cho trẻ em.

Tài liệu tham khảo về dùng thuốc

1. 1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019 doi: 10.1056/NEJMhle1901265

2. 2.U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020). Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2025