Kháng đông lưu hành thường là tự kháng thể trung hòa các yếu tố đông máu cụ thể trong cơ thể (ví dụ, một loại tự kháng thể chống lại yếu tố VIII hoặc yếu tố V) hoặc ức chế các protein gắn phospholipid trong thực nghiệm (kháng thể kháng phospholipid). Đôi khi, loại tự kháng thể sau cùng này gây ra chảy máu do gắn kết với các phức hợp prothrombin-phospholipid trong cơ thể.
(Xem thêm Tổng quan các rối loạn đông máu.)
Cần nghi ngờ có kháng đông lưu hành ở bệnh nhân bị chảy máu quá nhiều, xét nghiệm có PT hoặc PTT kéo dài. Các kết quả này không được điều chỉnh khi lặp lại với mẫu trộn huyết tương của bệnh nhân với huyết tương bình thường theo tỷ lệ 1:1.
Các tự kháng thể chống lại phức hợp protein/phospholipid thường gây ra huyết khối động mạch và/hoặc huyết khối tĩnh mạch (hội chứng kháng phospholipid [APS]). Sinh lý bệnh chính xác của huyết khối trong APS là không rõ. Mặc dù các kháng thể tự miễn protein-phospholipid thường gắn kết với beta-2-glycoprotein 1, nhưng vẫn chưa rõ tương tác này gây ra huyết khối như thế nào. Tuy nhiên, với một nhóm bệnh nhân, các kháng thể liên kết với phức hợp prothrombin-phospholipid làm giảm prothrombin trong máu và gây chảy máu.
Thuốc ức chế yếu tố VIII và yếu tố IX
Đồng kháng thể kháng yếu tố VIII phát sinh ở khoảng 30% số bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu A nặng là một biến chứng của việc tiếp xúc nhiều lần với các phân tử yếu tố VIII bình thường trong quá trình điều trị thay thế (1). Tự kháng thể kháng VIII có thể phát sinh ở bệnh nhân không bị bệnh hemophilia, ví dụ ở phụ nữ sau sinh, như là biểu hiện của rối loạn tự miễn hệ thống hoặc do rối loạn điều hòa miễn dịch thoáng qua; hoặc ở bệnh nhân cao tuổi mà không có bằng chứng rõ ràng về các rối loạn nền khác. Bệnh nhân có chất ức chế yếu tố VIII có thể bị xuất huyết đe dọa tính mạng.
Tương tự như vậy, những bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu B nặng có thể phát sinh đồng kháng thể với yếu tố IX, mặc dù tình trạng này ít phổ biến hơn, chỉ xảy ra ở khoảng 2% đến 3% (2).
Huyết tương có kháng thể yếu tố VIII sẽ có PTT kéo dài, kết quả này không điều chỉnh khi lấy huyết tương bình thường hoặc một nguồn VIII khác được thêm vào trong hỗn hợp 1:1 với huyết tương của bệnh nhân. Xét nghiệm được thực hiện ngay sau khi trộn hỗn hợp và một lần nữa sau khi ủ. Thử nghiệm tương tự được thực hiện đối với kháng thể yếu tố IX.
Tài liệu tham khảo chung
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol. 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE. Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia. 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Điều trị bệnh đông máu do thuốc chống đông máu trong hệ tuần hoàn
Ở những bệnh nhân không mắc bệnh ưa chảy máu, cyclophosphamide, glucocorticoid hoặc rituximab được sử dụng để loại bỏ chất ức chế
Ở những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông, tạo ra dung nạp miễn dịch bằng cách thay thế yếu tố liều cao trong thời gian dài được sử dụng để loại bỏ các chất ức chế.
Ở những bệnh nhân không mắc bệnh máu khó đông nhưng phát sinh chất ức chế yếu tố, điều trị bằng cyclophosphamide, glucocorticoid hoặc rituximab (kháng thể đơn dòng kháng CD20 trên tế bào lympho) được sử dụng để ức chế quá trình sản sinh tự kháng thể. Ở một vài bệnh nhân, các tự kháng thể có thể tự biến mất đột ngột.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A, các chất ức chế yếu tố VIII sẽ được loại bỏ khi tạo ra dung nạp miễn dịch bằng cách thay thế yếu tố VIII liều cao. Một số phác đồ bao gồm ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân mắc bệnh khó chữa.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu B và chất ức chế yếu tố IX, việc tiếp xúc với yếu tố IX có thể gây ra phản ứng phản vệ và hội chứng thận hư. Giải mẫn cảm với yếu tố IX kết hợp với ức chế miễn dịch là một chiến lược tiềm năng để tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo ra dung nạp miễn dịch ở những bệnh nhân này.
Yếu tố VIIa tái tổ hợp ở người được sử dụng để điều trị các đợt chảy máu cấp tính ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A hoặc B bằng thuốc ức chế hoặc bệnh nhân không mắc bệnh máu khó đông nhưng phát triển tự kháng thể yếu tố VIII hoặc IX. Phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc cũng có thể được sử dụng để điều trị chảy máu ở những bệnh nhân có chất ức chế yếu tố VIII có hoặc không có bệnh ưa chảy máu loại A. Vì phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc có chứa yếu tố IX nên các chất này không thể được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân có chất ức chế yếu tố IX (1).
Emicizumab là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép tái tổ hợp được nhân hóa, gắn kết với cả yếu tố IX và yếu tố X, liên kết chúng thành một phức hợp hoạt động giống yếu tố Xase giúp loại bỏ nhu cầu đối với yếu tố VIII. Emicizumab có thể được sử dụng để ngăn ngừa hoặc làm giảm tần suất bị các đợt chảy máu ở bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu A có hoặc không có chất ức chế yếu tố VIII. Concizumab, một kháng thể đơn dòng ức chế con đường yếu tố mô (TFPI), làm giảm nồng độ TFPI, cải thiện khả năng cầm máu mặc dù thiếu hụt yếu tố VIII hoặc yếu tố IX. Concizumab có thể được sử dụng cho bệnh ưa chảy máu A hoặc bệnh ưa chảy máu B có hoặc không có chất ức chế. Marstacimab, một kháng thể đơn dòng khác của người kháng TFPI, có tác dụng tương tự và được sử dụng để điều trị bệnh ưa chảy máu A hoặc bệnh ưa chảy máu B không có chất ức chế.
Fitusiran là một RNA ức chế nhỏ có tác dụng chống lại antithrombin, ức chế quá trình tổng hợp antithrombin ở gan. Việc giảm nồng độ antithrombin sẽ cân bằng lại quá trình cầm máu mặc dù nồng độ yếu tố VIII hoặc yếu tố IX giảm. Fitusiran có thể được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu A hoặc bệnh ưa chảy máu B có hoặc không có chất ức chế (2, 3).
Yếu tố VIII lợn tái tổ hợp cũng có sẵn để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh ưa chảy máu A có tự kháng thể kháng yếu tố VIII (4). Cấu trúc của yếu tố VIII ở lợn khác với yếu tố VIII ở người. Do đó, yếu tố VIII ở lợn có thể có hiệu quả trong việc cầm máu ở những bệnh nhân có chất ức chế yếu tố VIII mà kháng thể của họ không phản ứng chéo với yếu tố VIII ở lợn.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 21:492–497, 2015. doi:10.1038/nm.3847
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 13:743–754, 2015. doi:10.1111/jth.12864
4. Ellsworth P, Chen S-L, Kasthuri RS, et al. Recombinant porcine FVIII for bleed treatment in acquired hemophilia A: findings from a single-center, 18-patient cohort. Blood Adv 2020. 4 (24): 6240–6249. doi:10.1182/bloodadvances.2020002977
