Thuốc điều trị rối loạn lưỡng cực

Việc lựa chọn thuốc để điều trị rối loạn lưỡng cực có thể khó khăn vì tất cả các loại thuốc đều có thể có tác dụng bất lợi đáng kể, tương tác thuốc là phổ biến và không có loại thuốc nào có hiệu quả chung. Sự lựa chọn nên dựa trên những gì đã có hiệu quả và được dung nạp tốt ở một bệnh nhân nhất định. Nếu không có kinh nghiệm trước đó (hoặc chưa biết), sự lựa chọn sẽ dựa trên bệnh sử của bệnh nhân (liên quan đến tác dụng bất lợi của thuốc ổn định tâm trạng cụ thể) và mức độ nặng của các triệu chứng.

(Xem thêm Rối loạn lưỡng cực.)

Đối với chứng rối loạn tâm thần hưng cảm nặng, trong đó sự an toàn và xử trí bệnh nhân ngay lập tức bị tổn hại, việc kiểm soát hành vi khẩn cấp thường cần đến thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có tác dụng an thần, đôi khi được bổ sung ban đầu bằng một loại thuốc benzodiazepine như là lorazepam hoặc clonazepam (xem bảng Các thuốc benzodiazepin).

Đối với giai đoạn cấp tính ít nghiêm trọng hơn, ở những bệnh nhân không có chống chỉ định (ví dụ, các rối loạn về thận), lithium là một lựa chọn tốt cho cả chứng hưng cảm và trầm cảm. Vì khởi phát chậm (4 ngày đến 10 ngày), bệnh nhân có triệu chứng đáng kể cũng có thể được dùng thuốc chống động kinh hoặc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai.

Đối với trầm cảm lưỡng cực, bằng chứng tốt nhất gợi ý sử dụng quetiapine, cariprazine, lumateperone hoặc lurasidone đơn thuần hoặc phối hợp fluoxetine và olanzapine (1, 2).

Sau khi thuyên giảm, điều trị dự phòng bằng thuốc ổn định tâm trạng được chỉ định cho tất cả bệnh nhân rối loạn lưỡng cực I (lưỡng cực I được xác định bằng sự hiện diện của ít nhất một giai đoạn hưng cảm chính thức). Nếu các đợt tái phát trong khi điều trị duy trì, bác sĩ lâm sàng nên xác định mức độ tuân thủ, và nếu có, việc không thủ đó đi trước hay sau sự tái phát giai đoạn bệnh. Các lý do của sự thiếu tuân thủ nên được tìm để xác định có cần thiết thay đổi thuốc chỉnh khí sắc hay thay đổi liều lượng sẽ làm cho việc điều trị được chấp nhận hơn.

Lithium làm giảm sự thay đổi tâm trạng lưỡng cực nhưng không ảnh hưởng đến tâm trạng bình thường. Bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc chứng rối loạn lưỡng cực điển hình có nhiều khả năng đáp ứng với lithium hơn.

Cho dù đang sử dụng lithium hay một thuốc ổn định tâm trạng khác, thì sự đột phá thường xảy ra ở những bệnh nhân có các trạng thái hỗn hợp, các dạng rối loạn lưỡng cực có chu kỳ nhanh (thường được xác định là ≥ 4 đợt/năm), lo âu kèm theo, rối loạn sử dụng chất kích thích hoặc bệnh ở thần kinh.

Lithium cacbonat thường được điều chỉnh tăng liều chậm dựa trên nồng độ trong máu, khả năng dung nạp và đáp ứng. Nồng độ duy trì cao hơn có tác dụng bảo vệ chống lại các giai đoạn hưng cảm (nhưng không trầm cảm) nhưng có nhiều tác dụng phụ hơn. Với thanh thiếu niên, nhóm tuổi có chức năng cầu thận tốt, cần liều cao hơn; những bệnh nhân lớn tuổi cần liều lượng thấp hơn.

Lithium có thể gây an thần và suy giảm nhận thức trực tiếp hoặc gián tiếp (do gây suy giáp) và thường làm trầm trọng thêm mụn trứng cá và bệnh vẩy nến. Các tác dụng phụ cấp tính, nhẹ thường gặp nhất là run rẩy, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy, đái nhiều, khát nhiều và tăng cân (một phần do uống đồ uống nhiều calo). Những tác dụng này thường thoáng qua và thường đáp ứng với việc giảm liều một chút, chia liều (ví dụ, 3 lần/ngày), hoặc sử dụng các dạng giải phóng chậm. Khi đã xác định được liều dùng, nên cho toàn bộ liều lượng sau bữa ăn tối. Liều dùng một lần mỗi ngày này có thể cải thiện sự tuân thủ và có thể làm giảm độc tính trên thận. Một thuốc chẹn beta (ví dụ, atenolol 25 đến 50 mg đường uống một lần/ngày) có thể kiểm soát được sự run rẩy trầm trọng; tuy nhiên, một số chất chẹn beta (ví dụ, propranolol) có thể làm trầm cảm nặng hơn.

Ngộ độc lithium cấp được biểu hiện ban đầu bởi việc run toàn thân, tăng phản xạ gân sâu, đau đầu kéo dài, nôn ói, và lú lẫn và có thể tiến triển trở nên lờ đờ, co giật và loạn nhịp. Ngộ độc có nhiều khả năng xảy ra trong các hoàn cảnh sau:

• Bệnh nhân lớn tuổi

• Bệnh nhân có giảm độ thanh thải creatinin

• Những người bị mất natri (ví dụ, do sốt, nôn ói, tiêu chảy, hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu)

Thuốc lợi tiểu thiazide, thuốc ức chế men chuyển (ACE), và thuốc chống viêm không steroid (NSAID) ngoài aspirin có thể góp phần làm tăng chứng rối loạn nhịp tim. Nên đo nồng độ lithium trong máu 6 tháng một lần và bất cứ khi nào thay đổi liều.

Tác dụng bất lợi lâu dài của lithium bao gồm

• Cường giáp, đặc biệt là khi có tiền sử gia đình có cường giáp

• Tăng canxi máu và cường cận giáp

• Tổn thương thận liên quan tới ống thận xa cái mà xuất hiện sau ≥ 15 năm điều trị bằng lithium

Do đó, nên kiểm tra mức độ TSH khi bắt đầu điều trị bằng lithium và thường niên những năm sau đó nếu có tiền sử gia đình có rối loạn chức năng tuyến giáp, hoặc kiểm tra lại mỗi năm cho tất cả các bệnh nhân khác. Nồng độ cũng nên được đo bất cứ khi nào các triệu chứng gợi ý rối loạn chức năng tuyến giáp (kể cả khi hưng cảm tái phát) vì suy giáp có thể làm mất tác dụng của thuốc ổn định tâm trạng. Urê máu và creatinine nên được đo lúc trước sử dụng, 2 hoặc 3 lần trong vòng 6 tháng đầu, và sau đó một hoặc hai lần một năm. Canxi huyết thanh và hormone tuyến cận giáp nên được đo hàng năm. Liều tích lũy là một yếu tố nguy cơ gây tổn thương thận nên nên sử dụng liều tối thiểu có hiệu quả để điều trị dự phòng hiệu quả (1, 2, 3).

Thuốc chống co giật có tác dụng ổn định tâm trạng, đặc biệt là valproate và carbamazepine, thường được sử dụng để điều trị hưng cảm cấp tính và các trạng thái hỗn hợp (hưng cảm và trầm cảm). Lamotrigin có hiệu quả đối với khí sắc chu kỳ nhanh và trầm cảm. Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc chống co giật trong rối loạn lưỡng cực vẫn chưa được biết rõ nhưng có thể liên quan đến cơ chế axit gamma-aminobutyric và cuối cùng là hệ thống tín hiệu G-protein. Ưu điểm chính của chúng so với lithium bao gồm phổ điều trị rộng hơn và không gây tình trạng ngộ độc thận.

Đối với valproate, liều ban đầu và đường dùng có thể khác nhau nhưng cần điều chỉnh dựa trên nồng độ mục tiêu trong huyết thanh. Phác đồ liều tấn công dựa trên cân nặng có thể giúp cải thiện triệu chứng sớm hơn. Tác dụng ngoại ý bao gồm buồn nôn, đau đầu, yên dịu, chóng mặt, và tăng cân; các tác dụng nghiêm trọng hiếm gặp bao gồm độc gan và viêm tụy.

Không nên dùng tấn công carbamazepine; thuốc này nên được tăng dần để đạt được mức huyết thanh mục tiêu. Tác dụng không mong muốn bao gồm buồn nôn, chóng mặt, yên dịu, và mất thăng bằng. Tác dụng rất nghiêm trọng bao gồm thiếu máu do giảm sinh tủy và mất bạch cầu hạt.

Đối với lamotrigine, liều ban đầu và điều chỉnh tăng liều dần dần thay đổi tùy thuộc vào khả năng tương tác với các thuốc dùng đồng thời. Liều dùng thấp hơn ở bệnh nhân dùng valproat và cao hơn ở những bệnh nhân dùng carbamazepin. Lamotrigin có thể gây nổi ban và cũng có khi gây đe dọa tính mạng như Hội chứng Stevens-Johnson, đặc biệt nếu liều lượng tăng lên nhanh hơn mức khuyến cáo. Trong khi dùng lamotrigin, bệnh nhân nên được khuyến khích phản hồi các phát ban, ban sẩn, sốt, sưng nề tuyến, loét miệng, mắt, sưng môi hoặc lưỡi.

Rối loạn tâm thần hưng cảm cấp tính đang ngày càng được kiểm soát bằng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai, chẳng hạn như

• Aripiprazole

• Cariprazine

• Lurasidone

• Olanzapine

• Quetiapine

• Risperidon

• Ziprasidone

Ngoài ra, bằng chứng cho thấy một số loại thuốc này có thể tăng cường tác dụng của thuốc ổn định tâm trạng sau giai đoạn cấp tính (1).

Mặc dù bất kỳ loại thuốc nào trong số này đều có thể có tác dụng bất lợi về ngoại tháp và gây tình trạng bất an, nguy cơ sẽ thấp hơn khi dùng nhiều thuốc an thần hơn như quetiapine và olanzapine. Tác dụng bất lợi ít hơn ngay lập tức bao gồm tăng cân đáng kể và có hội chứng chuyển hóa (bao gồm tăng cân, thừa mỡ bụng, kháng insulin và rối loạn lipid máu); nguy cơ có thể thấp hơn khi dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai ít gây buồn ngủ nhất, lurasidone, ziprasidone và aripiprazole.

Đối với những bệnh nhân loạn thần cực kỳ hiếu động với lượng thức ăn và đồ lỏng nạp vào kém, thuốc chống loạn thần được tiêm bắp cùng với chăm sóc hỗ trợ ngoài lithium hoặc thuốc chống co giật có thể phù hợp.

Thuốc chống trầm cảm cụ thể (ví dụ: thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc [SSRI]) đôi khi được thêm vào cho bệnh trầm cảm nặng, nhưng hiệu quả của các thuốc này còn gây tranh cãi; thuốc này thường không được khuyến nghị làm đơn trị liệu cho các giai đoạn trầm cảm, mặc dù có bằng chứng cho thấy SSRI (cụ thể là sertraline) có thể an toàn và hiệu quả dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị trầm cảm lưỡng cực II (1). Một loạt các nghiên cứu nhỏ đã chỉ ra rằng tranylcypromine có thể hiệu quả hơn các loại thuốc chống trầm cảm khác trong điều trị trầm cảm lưỡng cực (2).

Lithium sử dụng trong thời kỳ mang thai có liên quan đến tăng nguy cơ dị dạng tim mạch (đặc biệt là dị tật Ebstein). Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối của dị tật đặc biệt này là khá thấp (1). Dùng lithium trong thời kì mang thai dường như làm tăng nguy cơ tương đối bất thường bẩm sinh khoảng 2 lần, tương tự với tăng gấp 2 đến 3 lần nguy cơ dị tật bẩm sinh liên quan đến việc sử dụng carbamazepin hoặc lamotrigin và thấp hơn đáng kể so với nguy cơ liên quan đến việc sử dụng valproat.

Với valproate, nguy cơ dị tật ống thần kinh và các dị tật bẩm sinh khác dường như cao hơn từ 2 lần đến 7 lần so với các thuốc chống co giật thông thường khác và không nên sử dụng trong thời kỳ mang thai (2). Valproat làm tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh, khiếm khuyết tim bẩm sinh, bất thường bộ phận sinh dục, bất thường hệ cơ xương, và sứt môi hoặc hở hàm ếch. Ngoài ra, kết quả về nhận thức (ví dụ: điểm IQ) ở trẻ em của những phụ nữ dùng valproate khi mang thai kém hơn so với những trẻ dùng thuốc chống co giật khác; nguy cơ dường như liên quan đến liều. Valproate dường như cũng làm tăng nguy cơ bị rối loạn tăng động/giảm chú ý và rối loạn phổ tự kỷ (3).

Nghiên cứu sâu rộng về việc sử dụng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất và thuốc chống trầm cảm ba vòng trong thời kỳ đầu mang thai chưa cho thấy nguyên nhân đáng lo ngại. Có bằng chứng cho thấy thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai cũng an toàn, ngoại trừ risperidone (4). Nguy cơ gây quái thai dường như thấp đối với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) (5). Một số nghiên cứu cho thấy có thể có sự gia tăng nhỏ về nguy cơ dị tật tim bẩm sinh tuyệt đối khi sử dụng paroxetine (6), nhưng dữ liệu không nhất quán. Dữ liệu về nguy cơ của thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đối với thai nhi vẫn còn ít, mặc dù những loại thuốc này đang được sử dụng rộng rãi hơn cho tất cả các giai đoạn của rối loạn lưỡng cực.

Việc sử dụng thuốc (đặc biệt là lithium và SSRI) trước khi sinh có thể có tác dụng sau sinh đối với trẻ sơ sinh.

Các quyết định điều trị rất phức tạp bởi thực tế là với trường hợp mang thai ngoài ý muốn, tác dụng gây quái thai có thể đã xảy ra vào thời điểm các bác sĩ lâm sàng nhận thức được vấn đề. Cần cân nhắc tham vấn với bác sĩ tâm thần chuyên sâu về liên quan đến sinh đẻ. Trong mọi trường hợp, thảo luận về những rủi ro và lợi ích của việc điều trị với bệnh nhân là rất quan trọng. (Xem thêm Thuốc chống trầm cảm khi mang thai.)