Sinh lý học chu sinh

(Xem thêm Cấu trúc và chức năng gan và Tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh.)

Hồng cầu già hoặc bị tổn thương sẽ được loại khỏi hệ tuần hoàn bởi các tế bào liên võng nội mô, khi đó heme sẽ được chuyển hóa thành bilirubin tự do (1 g Hb sản sinh ra 35 mg bilirubin). Bilirubin này gắn kết với albumin và được vận chuyển đến gan, ở đây, nó được chuyển vào các tế bào gan. Glucuronyl transferase sẽ liên hợp bilirubin tự do với axit diphosphoglucuronic uridine (UDPGA) để hình thành bilirubin diglucuronide (bilirubin kết hợp), được bài tiết chủ động vào các ống mật.

Bilirubin diglucuronide đi vào phân su trong đường tiêu hóa nhưng không thể đào thải ra khỏi cơ thể vì thai nhi không đi ngoài theo cách bình thường. Enzym beta-glucuronidase, hiện diện ở viền bàn chải lòng ruột non của thai nhi, được giải phóng vào lòng ruột, ở đây, nó khử liên hợp glucuronide của bilirubin; bilirubin tự do (không liên hợp) sau đó được tái hấp thu từ đường ruột và trở lại hệ tuần hoàn của thai nhi.

Bilirubin của thai nhi được loại ra khỏi vòng tuần hoàn bằng cách chuyển vào huyết tương của người mẹ theo nồng độ thẩm thấu. Gan mẹ sau đó sẽ kết hợp và bài tiết bilirubin thai nhi.

Khi sinh, mối liên hệ nhau thai đã kết thúc, và mặc dù gan sơ sinh vẫn tiếp tục hấp thu, kết hợp và bài tiết bilirubin vào mật để có thể loại bỏ theo phân nhưng trẻ sơ sinh thiếu vi khuẩn đường ruột thích hợp để oxy hóa bilirubin thành urobilinogen trong ruột; do đó, bilirubin không thay đổi vẫn còn trong phân, mang lại một màu vàng sáng điển hình. Ngoài ra, đường tiêu hóa ở trẻ sơ sinh (giống như của thai nhi) có chứa beta-glucuronidase, nó sẽ chuyển một số bilirubin kết hợp thành dạng tự do.

Cho trẻ ăn gợi lại phản xạ dạ dày ruột, và bilirubin được bài tiết qua phân trước đó hầu hết có thể mất liên hợp và bị tái hấp thu. Tuy nhiên ở nhiều trẻ sơ sinh, bilirubin tự do được tái hấp thu và trở lại tuần hoàn từ đường ruột (tuần hoàn gan-ruột của bilirubin), góp phần tăng bilirubin máu sinh lý và vàng da. Hematocrit tăng và tuổi thọ của các hồng cầu ngắn hơn ở trẻ sơ sinh dẫn đến tăng sản xuất bilirubin và cũng góp phần gây tăng bilirubin máu sinh lý.

Tuần hoàn bào thai đặc biệt bởi luồng shunt phải trái (vì phổi thai nhi chưa hoạt động) qua ống động mạch (ống động mạch nối động mạch phổi và động mạch chủ) và lỗ bầu dục (nối tâm nhĩ phải và trái). Luồng shunt hình thành do kháng trở động mạch phổi cao và kháng trở mạch hệ thống lại tương đối thấp (bao gồm cả nhau thai). Khoảng 90-95% thể tích máu từ tim phải đi tắt không qua phổi mà đổ trực tiếp vào hệ tuần hoàn hệ thống.

Ống động mạch của thai nhi được giữ bởi phân áp oxy trong máu động mạch thấp (PaO2 khoảng 25 mm Hg) cùng với prostaglandins được sản xuất tại chỗ. Lỗ ovan được giữ bởi áp lực hai tâm nhĩ khác nhau: áp lực nhĩ trái tương đối thấp do ít máu trở về từ phổi, nhưng áp lực tâm nhĩ phải tương đối cao vì lượng máu trở về từ nhau thai rất lớn.

Tuần hoàn bình thường ở thai nhi

Trong bào thai, máu đi vào bên phải của tim đã được oxy hóa qua nhau thai. Vì phổi chưa được thông khí nên chỉ cần một lượng nhỏ máu đi qua động mạch phổi. Hầu hết máu từ tim phải đều vượt qua phổi qua  Lỗ bầu dục Còn ống động mạch Thông thường, hai cấu trúc này đóng ngay sau khi trẻ ra đời.

Những thay đổi với hệ thống tuần hoàn này xuất hiện sau vài nhịp thở đầu tiên, dẫn đến tăng lưu lượng máu phổi và đóng chức năng lỗ bầu dục. Sức cản động mạch phổi giảm mạnh do giãn mạch gây ra do sự giãn nở phổi làm tăng PaO2, và giảm PaCO2. Với lực đàn hồi của xương sườn và thành ngực làm giảm áp lực khoảng kẽ của phổi, làm tăng thêm lưu lượng máu qua các mao quản phổi. Tăng dòng máu trở về tĩnh mạch phổi làm tăng áp lực tâm nhĩ trái, do đó làm giảm sự chênh lệch áp giữa tâm nhĩ trái và phải; ảnh hưởng này góp phần giúp đóng chức năng của lỗ bầu dục.

Khi dòng máu qua phổi được thiết lập, máu trở về tĩnh mạch phổi tăng lên, làm tăng áp lực tâm nhĩ trái. Tăng thông khí làm tăng PaO2, làm co động mạch rốn. Lưu lượng máu rau thai giảm hoặc ngừng, làm giảm lượng máu trở về tâm nhĩ phải. Do đó, áp lực nhĩ phải giảm trong khi áp lực nhĩ trái tăng lên; kết quả là hai thành phần thời kỳ bào thai của vách ngăn giữa tâm nhĩ được đẩy lại với nhau, (vách tiên phát và vách thứ phát) làm dừng sự lưu thông máu qua lỗ bầu dục. Ở hầu hết các trường hợp, hai vách ngăn được nối với nhau và lỗ bầu dục không còn tồn tại.

Ngay sau khi chào đời, sức cản hệ thống trở nên cao hơn sức cản của phổi, trái ngược với thời kỳ bào thai. Do đó, hướng dòng máu chảy qua ống động mạch bị đảo ngược, tạo ra shunt trái sang phải (được gọi là sự tuần hoàn chuyển tiếp). Tình trạng này kéo dài từ vài phút sau khi sinh (khi dòng máu đến phổi tăng lên và đóng chức năng lỗ bầu dục) cho đến khoảng từ 24 đến 72 giờ, khi ống động mạch bị co lại. Máu qua ống động mạch từ động mạch chủ có phân áp oxy cao (PO2) kèm theo sự thay đổi chuyển hóa prostaglandin, dẫn đến co thắt và đóng ống động mạch. Một khi các ống động mạch đóng lại, tuần hoàn của trẻ giống như tuần hoàn ở người trưởng thành. Hai tâm thất lúc này bơm máu liên tục và không có shunt chệch áp giữa tuần hoàn phổi và tuần hoàn hệ thống.

Căng thẳng trước khi sinh, căng thẳng sau khi sinh và sự khác biệt về mặt giải phẫu dẫn đến tình trạng tăng sức cản mạch máu phổi kéo dài sau khi sinh có thể dẫn đến tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh, trước đây được gọi là tuần hoàn thai nhi dai dẳng. Tình trạng thiếu oxy máu và nhiễm toan làm cho các tiểu động mạch phổi co thắt lại và ống động mạch giãn ra, làm đảo ngược các quá trình đã mô tả trước đó và dẫn đến shunt từ phải sang trái qua ống động mạch, lỗ bầu dục hoặc cả hai.

Mục tiêu của điều trị là đảo ngược các tình trạng gây co thắt mạch phổi và điều trị các bệnh nền.

(Xem thêm Tổng quan về hệ thống nội tiết.)

Thai nhi phụ thuộc hoàn toàn vào việc cung cấp glucose từ mẹ qua nhau thai và không tự tạo ra glucose. Thai nhi bắt đầu xây dựng nguồn cung cấp glycogen ở gan sớm trong thời kỳ mang thai, tích lũy hầu hết các kho dự trữ glycogen trong nửa sau của ba tháng thứ ba của thai kỳ. Cung cấp glucose cho trẻ sơ sinh sẽ chấm dứt khi cắt dây rốn; đồng thời, mức độ lưu hành epinephrine, norepinephrine, và tăng glucagon, trong khi nồng độ insulin giảm. Những thay đổi này kích thích tổng hợp glycose và chuyển thành glycogen dự trữ ở gan.

Ở những trẻ sơ sinh khỏe mạnh, đủ tháng, nồng độ glucose có mức thấp nhất là 30 đến 90 phút sau khi sinh, sau đó trẻ sơ sinh thường có thể duy trì cân bằng đường huyết bình thường. Trẻ sơ sinh có nguy cơ hạ đường huyết sơ sinh cao nhất bao gồm những trẻ có dự trữ glycogen giảm (trẻ nhỏ so với tuổi thai và trẻ sinh non), trẻ sơ sinh bị bệnh nặng bị tăng dị hóa glucose và trẻ sơ sinh có mẹ mắc bệnh tiểu đường (thứ phát do tăng insulin máu tạm thời ở thai nhi).

Ở bào thai, nhau thai là nguồn khoáng chất chính cần thiết cho quá trình khoáng hóa xương bằng cách vận chuyển tích cực canxi, magiê và phốt pho được kích thích bởi hormone tuyến cận giáp của mẹ và nhau thai (PTH) và protein liên quan đến PTH (PTHrP). Ở trẻ sơ sinh, thận và ruột kiểm soát việc vận chuyển và bài tiết các khoáng chất này. Quá trình sản sinh PTH của thai nhi bị ức chế do nồng độ canxi lưu thông cao do nhau thai cung cấp. Khi dây rốn bị cắt khi sinh, việc truyền canxi qua nhau thai ngừng lại, làm giảm 20% đến 30% nồng độ canxi trong huyết thanh, đạt đến mức đáy sau 24 giờ đến 48 giờ. Đồng thời, phốt pho trong huyết thanh tăng lên. Có một độ trễ trước khi các tuyến cận giáp ở trẻ sơ sinh trở nên đáp ứng hoàn toàn (suy tuyến cận giáp sinh lý) và PTH huyết thanh tăng lên để đáp ứng với suy giảm canxi trong huyết thanh. Nồng độ canxi và nồng độ phốt pho sau đó ổn định ở mức giai đoạn sơ sinh và cân bằng nội môi khoáng chất trong xương được kiểm soát bởi ruột và thận.

(Xem thêm Thiếu máu chu sinh.)

Quá trình tạo hồng cầu của thai nhi xảy ra trong túi noãn hoàng trong khoảng thời gian từ 2 tuần đến 10 tuần tuổi thai; ở gan, là nơi tạo hồng cầu chính, cho đến khoảng 18 tuần tuổi thai; và trong tủy xương bắt đầu từ khoảng 18 tuần tuổi thai và trở thành vị trí tạo hồng cầu chính khi thai 30 tuần. Bệnh tạo máu ngoài tủy có thể thấy ở trẻ sơ sinh mắc các bệnh lý gây thiếu máu nặng (ví dụ: nhiễm trùng bẩm sinh, thiếu máu tán huyết) (1).

Ở trong tử cung, sản xuất hồng cầu được kiểm soát hoàn toàn bởi erythropoietin của thai nhi tại gan; erythropoietin mẹ không qua nhau thai. Thai nhi có khoảng 55 đến 90% Hemoglobin bào thai (hemoglobin F hoặc HbF), có ái lực oxy cao. Kết quả là, sự chênh lệch nồng độ oxy cao được duy trì trên khắp nhau thai, dẫn đến việc vận chuyển oxy từ mẹ đến tuần hoàn thai nhi được thuận lợi. Sự gia tăng ái lực với oxy không còn hữu ích sau sinh, bởi vì Hemoglobin bào thai cung cấp oxy cho mô chậm hơn và có thể gây nguy hại nếu có bệnh phổi hoặc tim nặng khi thiếu máu tồn tại.

Sự chuyển đổi từ huyết sắc tố bào thai sang huyết sắc tố người trưởng thành bắt đầu trước khi sinh; khi đẻ, vị trí sản xuất erythropoietin thay đổi từ gan sang các tế bào quanh ống thận với cơ chế chưa rõ ràng. Sự gia tăng đột ngột PaO2 từ khoảng 25-30 mmHg ở bào thai đến 90-95 mmHg ở trẻ sơ sinh ngay sau sinh làm erythropoietin huyết thanh giảm, và sản sinh hồng cầu giảm trong khoảng thời gian từ sau sinh đến 6-8 tuần tuổi, gây ra thiếu máu sinh lý và góp phần gây thiếu máu ở trẻ non tháng. Sự giảm sinh lý trong các tế bào hồng cầu trong máu này kích thích sự sản sinh hồng cầu và không cần điều trị.

(Xem thêm Các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch và Các thành phần phân tử của hệ thống miễn dịch.)

Chức năng miễn dịch của thai nhi phát triển trong suốt thời kỳ mang thai, và do đó, tình trạng suy giảm miễn dịch nặng nhất ở trẻ sinh non được sinh ra khi tuổi thai sớm hơn. Hầu hết các cơ chế miễn dịch không hoạt động đầy đủ ngay cả ở trẻ đủ tháng. Vì vậy, tất cả trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đều bị suy giảm miễn dịch so với người lớn và có nguy cơ bị nhiễm trùng cao. Nguy cơ này tăng lên do mẹ bị bệnh, căng thẳng ở trẻ sơ sinh và thuốc (ví dụ: thuốc ức chế miễn dịch, thuốc chống co giật). Giảm đáp ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh có thể được giải thích việc trẻ không có sốt hoặc các dấu hiệu lâm sàng khu trú (viêm màng não) khi có nhiễm trùng.

Ở bào thai, các tế bào thực bào hiện diện ở giai đoạn phát triển của túi noãn hoàng rất quan trọng đối với phản ứng viêm chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn và nhiễm trùng do nấm. Bạch cầu hạt có thể được xác định trong tháng thứ hai của thai kỳ và bạch cầu đơn nhân có thể được xác định trong tháng thứ tư của thai kỳ. Mức độ chức năng của những tế bào này tăng theo tuổi thai nhưng vẫn còn thấp khi đủ tháng.

Khi sinh ra, đa cấu trúc của bạch cầu trung tính là bình thường, nhưng ở hầu hết trẻ sơ sinh, hóa chất trung gian của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân giảm do bất thường nội sinh của sự di chuyển tế bào và bám dính lên bề mặt. Các thiếu hụt chức năng này rõ rệt hơn ở trẻ sinh non.

Vào khoảng tuần thứ 14 của thai kỳ, tuyến ức vẫn hoạt động, và các tế bào gốc tạo máu sản xuất ra tế bào lympho tích tụ trong tuyến ức để phát triển. Cũng vào khoảng 14 tuần, tế bào T có mặt trong gan và lách của thai nhi, cho thấy các tế bào T trưởng thành được hình thành ở các cơ quan lympho ngoại biên thứ phát ở tuổi này. Tuyến ức hoạt động mạnh nhất trong quá trình phát triển của bào thai và trong giai đoạn sớm sau sinh. Tuyến phát triển nhanh chóng khi trẻ trong tử cung và được ghi nhận trên X-quang ngực ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh, đạt đến kích thước cao nhất lúc 10 tuổi và sau đó dần dần biến đổi theo các năm.

Số lượng tế bào T trong hệ tuần hoàn của thai nhi tăng dần trong ba tháng thứ hai của thai kỳ và đạt mức gần như bình thường khi thai được 30 tuần đến 32 tuần. Khi sinh ra, trẻ sơ sinh có bạch cầu lympho tương đương so với người lớn. Tuy nhiên, tế bào T sơ sinh không hoạt động hiệu quả như tế bào T người trưởng thành. Ví dụ, tế bào T sơ sinh có thể không đáp ứng đầy đủ các kháng nguyên và có thể không sản sinh cytokine.

Tế bào B có trong tủy xương, máu, gan và lách của bào thai vào tuần thứ 12 của thai kỳ. Lượng rất nhỏ IgM và IgG có thể được phát hiện thấy vào tuần thứ 20 và lượng rất nhỏ IgA có thể được phát hiện thấy vào tuần thứ 30. Vì thai nhi bình thường ở trong môi trường không có kháng nguyên nên chỉ một lượng nhỏ globulin miễn dịch (chủ yếu là IgM) được sản sinh trong tử cung. Nồng độ IgM huyết thanh ở dây rốn tăng cao thường do nhiễm trùng bẩm sinh. Hầu như tất cả IgG của mẹ đều qua nhau thai. Sau khi mang thai 22 tuần tuổi, sự vận chuyển IgG qua nhau thai tăng cao hơn để đạt ngưỡng giống mẹ hoặc lớn hơn lúc trẻ đủ tháng. Nồng độ IgG khi sinh ở trẻ non tháng giảm so với tuổi thai.

Sự vận chuyển IgG thụ động từ mẹ qua rau thai và sự bài tiết IgA và các yếu tố kháng khuẩn trong sữa mẹ (ví dụ như IgG, IgA tiết, bạch cầu, protein bổ thể, lysozyme, lactoferrin) bù đắp cho hệ miễn dịch non nớt của trẻ sơ sinh và tạo miễn dịch đối với nhiều loại vi khuẩn và virus. Các yếu tố miễn dịch bảo vệ trong sữa mẹ che phủ hệ thống dạ dày ruột và đường hô hấp trên thông qua lớp niêm mạc liên quan đến mô bạch huyết và giảm khả năng xâm lấn vào màng nhầy của các mầm bệnh tại đường hô hấp và đường ruột.

Theo thời gian, khả năng miễn dịch thụ động bắt đầu suy yếu, đạt đến một điểm thấp nhất khi đứa trẻ từ 3 đến 6 tháng tuổi. Đặc biệt là trẻ sinh non có thể bị hạ đường huyết nặng trong 6 tháng đầu đời. Cho đến 1 tuổi, nồng độ IgG tăng lên khoảng 60% mức trung bình của người lớn. IgA, IgM, IgD và IgE không qua nhau thai và vì thế chỉ có thể phát hiện với số lượng nhỏ khi sinh, tăng chậm trong thời thơ ấu. IgG, IgM và IgA đạt đến nồng độ như người trưởng thành khi trẻ khoảng 10 tuổi.

Mặc dù đáp ứng kháng thể với các liều vắc xin ban đầu có thể thấp hơn ở trẻ sinh non so với trẻ đủ tháng, nhưng trẻ sinh non vẫn có thể tạo ra đáp ứng bảo vệ đối với hầu hết các loại vắc xin và cần phải được tiêm chủng theo cùng lịch với trẻ đủ tháng. Tuy nhiên, trẻ sơ sinh có cân nặng < 2 kg khi tiêm liều vắc xin viêm gan B đầu tiên nên tiêm thêm 3 liều nếu liều đầu tiên được tiêm khi trẻ < 1 tháng tuổi vì trẻ có đáp ứng kháng thể giảm (1).

Sự phát triển của phổi trong thai được tiến triển thông qua các giai đoạn tạo cơ quan và sự biệt hóa. Các phế nang phát triển tốt và các phế bào II sản xuất chất surfactant quanh tuần thứ 25 thai kỳ và tiếp tục trưởng thành trong suốt thời kỳ mang thai. Phổi liên tục sản sinh dịch từ các mao mạch phổi cộng với chất surfactant được tiết ra bởi các phế bào loại II. Đối với trao đổi khí bình thường xảy ra khi sinh, dịch phế nang và dịch kẽ phải được rút đi nhanh chóng. Quá trình thanh thải này xảy ra chủ yếu bằng cách hấp thụ chất lỏng vào các tế bào trong phổi thông qua hoạt hóa kênh natri. Chèn ép ngực thai nhi trong quá trình sinh nở góp phần làm giảm dịch phổi (1). Nhịp thở nhanh thoáng qua của trẻ sơ sinh có thể là do sự chậm trễ trong quá trình rút nước này.

Khi được sinh ra, sự đàn hồi của xương sườn và những nỗ lực thở sâu giúp không khí vào phổi, mức khí dịch được hình thành trong phế nang. Trong nhịp thở đầu tiên, chất surfactant được giải phóng trên bề mặt lớp dịch khí này. Chất surfactant, một hỗn hợp các phospholipid (phosphatidylcholine, phosphatidyl glycerol, phosphatidylinositol), lipit trung tính và 4 protein hoạt động bề mặt tất cả được lưu giữ trong lớp dịch của các phế bào loại II, tlàm giảm sự tăng sức căng bề mặt phế nang, nếu không sẽ gây ra xẹp phổi và làm trẻ khó thở. Chất surfactant hiệu quả ở các phế nang nhỏ hơn là các phế nang lớn, do đó chống lại xu hướng bình thường gây xẹp của các phế nang nhỏ (theo luật của Laplace, nói về khoang đàn hồi, áp lực giảm khi thể tích tăng).

Ở một số trẻ sơ sinh, chất surfactant không được sản xuất với số lượng đủ để ngăn ngừa sự xẹp phổi, và hội chứng suy hô hấp xuất hiện. Việc sản sinh và chức năng của chất hoạt động bề mặt có thể bị giảm do sinh non, bệnh tiểu đường của mẹ, hít phân su ở trẻ sơ sinh và nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh. Sản xuất chất surfactant ở trẻ sơ sinh non tháng có thể tăng lên bằng cách dùng corticosteroid cho người mẹ trong 24 đến 48 giờ trước khi sinh. Chất hoạt động bề mặt trong khí quản cũng có thể được cung cấp cho trẻ sơ sinh sau khi sinh.

Khi sinh ra, chức năng thận thường giảm, đặc biệt là ở trẻ non tháng.

Tốc độ lọc cầu thận (GFR) tăng dần trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng thứ ba của thai kỳ. GFR tăng nhanh trong những tháng đầu đời; tuy nhiên, GFR, độ thanh thải urea, và khoảng trống ống tối đa không đạt đến mức người lớn cho đến 1 đến 2 tuổi.